PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU NeoRecormon 500 IU prášek pro přípravu injekčního roztoku s rozpouštědlem 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 injekční lahvička obsahuje 500 mezinárodních jednotek (IU), což odpovídá 4,15 mikrogramům epoetinu beta* (rekombinantní lidský erytropoetin). 1 ampulka obsahuje 0,5 ml rozpouštědla (voda na injekce). * Je produkován metodami rekombinantní DNA za využití buněčné linie odvozené z ovárií samice čínského křečka (CHO). Pomocné látky viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Prášek pro přípravu injekčního roztoku s rozpouštědlem. Vzhled: bílý prášek (lyofilizát) a čirý bezbarvý roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace - Léčba anémie spojené s chronickým renálním selháním (renální anémie) u pacientů na dialýze. - Léčba symptomatické renální anémie u pacientů, kteří ještě nepodstupují dialýzu. - Prevence anémie u předčasně narozených dětí s porodní váhou v rozmezí 750-1500 g, které se narodily v době před 34. týdnem těhotenství. - Léčba symptomatické anémie u dospělých pacientů se solidními nádory, kteří jsou léčeni chemoterapií. - Léčba symptomatické anémie u dospělých pacientů s mnohočetným myelomem, s non- Hodgkinským lymfomem s nízkou malignitou a příznivou prognózou (tzv. low-grade ) nebo s chronickou lymfocytární leukémií, kteří mají relativní nedostatek erytropoetinu a užívají cytostatickou léčbu. Tento nedostatek je definován jako nepřiměřeně nízká hladina erytropoetinu v séru vzhledem ke stupni anémie. - Zvýšení počtu erytrocytů před odběrem krve k autologní transfuzi krve. Použití v této indikaci musí být zváženo vzhledem k udávanému zvýšení rizika vzniku tromboembolických příhod. Použití je indikováno pouze u pacientů s mírnou anémií (Hb 10-13 g/dl [6,21-8,07 mmol/l], bez nedostatku železa), pokud postupy pro konzervování krve nejsou dostupné nebo účinné nebo plánovaný zvolený velký chirurgický zákrok vyžaduje velký objem krve (4 a více jednotek krve pro ženy nebo 5 a více jednotek pro muže). 4.2 Dávkování a způsob podání Léčba přípravkem NeoRecormon může být zahájena pouze lékařem se zkušenostmi s výše uvedenými indikacemi přípravku. Protože byly vzácně zaznamenány anafylaktoidní reakce po podání přípravku, první dávka by měla být aplikována pod dohledem zdravotnického personálu. Léčba anemických pacientů s chronickým selháním ledvin Přípravek může být po rekonstituci podán subkutánně nebo intravenózně. V případě intravenózního podání by měl být přípravek podáván alespoň po dobu 2 minut, například přes arterio-venózní píštěl na konci dialýzy u pacientů na hemodialýze. U nedialyzovaných pacientů je vždy lepší dát přednost podání subkutánnímu, aby se předešlo traumatizaci periferních vén. 2

Cílem léčby je zvýšit hematokrit až na 30-35 %, přitom týdenní zvýšení by mělo činit alespoň 0,5 %. Hodnota hematokritu 35 % by neměla být překročena. V případě hypertenze nebo stávajících kardiovaskulárních, cerebrovaskulárních nebo periferních vaskulárních onemocnění by týdenní zvýšení hematokritu a cílová hodnota hematokritu měla být stanovena individuálně při zvážení klinického obrazu. U některých pacientů může být optimální hematokrit pod 30 %. Léčba přípravkem NeoRecormon je rozdělena do dvou fází. 1. Fáze korekční - Subkutánní podání: Počáteční dávka je 3 x 20 IU/kg tělesné hmotnosti týdně. Dávka může být zvýšena každé 4 týdny o 3 x 20 IU/kg za týden, jestliže není dosaženo adekvátního vzestupu hematokritu (< 0,5 % za týden). Týdenní dávka může být také rozdělena na denní dávky. - Intravenózní podání: Počáteční dávka je 3 x 40 IU/kg tělesné hmotnosti týdně. Dávka může být po 4 týdnech zvýšena na 80 IU/kg třikrát týdně a pokud je nutné další zvýšení dávky, mělo by být o 20 IU/kg třikrát týdně v měsíčních intervalech. Maximální dávka při obou způsobech podání by neměla překročit 720 IU/kg za týden. 2. Fáze udržovací Pro udržení hematokritu mezi 30 a 35 % je dávka ze začátku snížena na polovinu předešlé dávky. Následně je u pacienta dávka nastavena v intervalech jednoho nebo dvou týdnů individuálně (udržovací dávka). V případě podkožního podání může být týdenní dávka podána v jedné injekci týdně, nebo může být rozdělena do tří až sedmi dávek týdně. Pacienti, kteří jsou stabilní na režimu podávání jednou týdně, mohou být převedeni na dávkování jednou za dva týdny. V tomto případě může být nezbytné zvýšení dávky. Výsledky klinických studií u dětí prokázaly, že čím jsou pacienti mladší, tím v průměru vyšší dávky přípravku NeoRecormon vyžadují. Doporučený plán dávkování by však měl být dodržován, protože klinický účinek u jednotlivých pacientů nelze zcela předvídat. Léčba přípravkem NeoRecormon je obvykle dlouhodobá. Může však být, pokud je to nutné, kdykoliv přerušena. Údaje týkající se dávkovacího schématu podání jednou týdně vycházejí z klinických studií s délkou léčby 24 týdnů. Prevence anémie u předčasně narozených dětí Rekonstituovaný roztok je podáván subkutánně v dávce 3 x 250 IU/kg tělesné hmotnosti za týden. Léčba přípravkem NeoRecormon by měla být zahájena tak brzo, jak je jen možno, nejlépe třetí den života. Předčasně narozené děti u kterých již byla provedena transfuze v okamžiku zahájení léčby přípravkem nebudou pravděpodobně mít takový užitek z léčby jako předčasně narozené děti, u kterých transfuze provedena nebyla. Léčba by měla trvat 6 týdnů. Léčba symptomatické anémie u pacientů s nádorovým onemocněním (solidní tumory) Rekonstituovaný roztok je podáván subkutánně, týdenní dávka může být rozdělena na 3 až 7 jednotlivých dávek. Léčba přípravkem NeoRecormon je indikována, jestliže je hodnota hemoglobinu 11 g/dl (6,83 mmol/l). Doporučená počáteční dávka je 450 IU/kg tělesné hmotnosti týdně. Hladina hemoglobinu by neměla přesáhnout 13 g/dl (8,07 mmol/l) (viz bod 5.1). Pokud se po 4 týdnech neobjeví u pacienta uspokojivá odezva v hodnotách hemoglobinu, dávka by měla být zdvojnásobena. Léčba by měla pokračovat až 3 týdny po ukončení chemoterapie. 3

Pokud hemoglobin klesne o více než 1 g/dl (0,62 mmol/l) v prvním cyklu chemoterapie, navzdory současné léčbě přípravkem NeoRecormon, další terapie už nemusí být účinná. Jakmile je u jednotlivého pacienta dosaženo léčebného cíle, dávka by měla být snížena o 25 až 50 %, aby byla udržena hladina hemoglobinu. V případě nutnosti může být dávka dále snížena, aby bylo zajištěno, že hladina hemoglobinu nepřesáhne 13 g/dl. Pokud je nárůst hemoglobinu v průběhu 4 týdnů vyšší než 2 g/dl (1,3 mmol/l), dávka by měla být snížena o 25 až 50 %. Léčba symptomatické anémie u pacientů s mnohočetným myelomem, s non-hodgkinským lymfomem ( low-grade ) nebo chronickou lymfocytární leukémií Pacienti s mnohočetným myelomem, s non-hodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií by měli mít relativní nedostatek erytropoetinu. Nedostatek erytropoetinu je definován jako nepřiměřeně nízká hladina erytropoetinu v séru vzhledem ke stupni anémie: hladina erytropoetinu v séru 100 mu/ml a hemoglobin > 9 a < 10g/dl (> 5,58 až < 6,21 mmol/l) hladina erytropoetinu v séru 180 mu/ml a hemoglobin > 8 a 9g/dl (> 4,96 až 5,58 mmol/l) hladina erytropoetinu v séru 300 mu/ml a hemoglobin 8g/dl ( 4,96 mmol/l) Výše uvedené laboratorní hodnoty by měly být měřeny nejméně 7 dní po poslední krevní transfuzi a po posledním cyklu cytotoxické chemoterapie. Rekonstituovaný roztok se podává subkutánně; týdenní dávka může být podána v 1 injekci týdně nebo rozdělena do 3-7 jednotlivých dávek. Doporučená počáteční dávka je 450 IU/kg tělesné hmotnosti za týden. Hladina hemoglobinu by neměla přesáhnout 13 g/dl (8,07 mmol/l) (viz bod 5.1). Pokud dojde po 4 týdnech léčby ke zvýšení hodnot hemoglobinu o minimálně 1 g/dl (0,62 mmol/l), mělo by se v podávání této dávky dále pokračovat. Nedojde-li ke zvýšení hodnot hemoglobinu o minimálně 1 g/dl (0,62 mmol/l), mělo by být zváženo zvýšení dávky na 900 IU/kg tělesné hmotnosti za týden, podávané rozděleně ve 2 až 7 dávkách. Pokud po 8 týdnech léčby nedojde ke zvýšení hodnot hemoglobinu o nejméně 1 g/dl (0,62 mmol/l), odpověď na léčbu je nepravděpodobná a léčba by měla být přerušena. V klinických studiích bylo prokázáno, že odpověď na léčbu erytropoetinem beta je u pacientů s chronickou lymfocytární leukémií přibližně o 2 týdny prodloužena ve srovnání s pacienty s mnohočetným myelomem, non-hodgkinským lymfomem a solidními nádory. Léčba by měla pokračovat ještě 4 týdny po ukončení chemoterapie. Maximální dávka by neměla překročit 900 IU/kg tělesné hmotnosti za týden. Jakmile je u jednotlivého pacienta dosaženo léčebného cíle, dávka by měla být snížena o 25 až 50 %, aby byla udržena hladina hemoglobinu. V případě nutnosti může být dávka dále snížena, aby bylo zajištěno, že hladina hemoglobinu nepřesáhne 13 g/dl. Pokud je nárůst hemoglobinu v průběhu 4 týdnů vyšší než 2 g/dl (1,3 mmol/l), dávka by měla být snížena o 25 až 50 %. Léčba by měla být zahájena pouze v případě, že deficit erytropoetinu je nejpravděpodobnější příčinou anémie. Podávání pro zvýšení množství autologní krve Rekonstituovaný roztok je aplikován intravenózně po dobu asi 2 minut nebo subkutánně. 4

Přípravek NeoRecormon je podáván dvakrát týdně po dobu 4 týdnů. V případě, kdy hematokrit pacienta umožňuje odběr krve, tj. hodnota hematokritu je 33 %, je přípravek NeoRecormon podáván v okamžiku ukončení odběru. V průběhu celé léčby by neměla být překročena hodnota hematokritu 48 %. Dávkování musí být stanoveno chirurgickým týmem zvlášť pro každého pacienta podle požadovaného množství krve pro autologní transfuzi a endogenní rezervy červených krvinek: 1. Požadované množství krve pro autologní transfuzi závisí na předpokládané ztrátě krve, popřípadě na použití postupů konzervování krve a na fyzické kondici pacienta. Množství potřebné autologní krve by mělo stačit k tomu, aby bylo možné se vyhnout transfuzi homologní krve. Požadované množství předem odebrané krve je vyjádřeno v jednotkách, přičemž jedna jednotka v nomogramu je ekvivalentní 180 ml červených krvinek. 2. Možnost autologní transfuze krve závisí především na objemu pacientovy krve a na výchozí hodnotě hematokritu. Obě proměnné určují endogenní rezervu červených krvinek, kterou je možné vypočítat podle následujících vzorců: Endogenní rezerva červených krvinek = objem krve [ml] x (hematokrit - 33)/100 Ženy: objem krve [ml] = 41 [ml/kg] x tělesná hmotnost [kg] + 1200 [ml] Muži: objem krve [ml] = 44 [ml/kg] x tělesná hmotnost [kg] + 1600 [ml] (tělesná hmotnost 45 kg) Indikace pro léčbu přípravkem NeoRecormon a jednotlivá dávka by měly být stanoveny z požadovaného množství předem odebrané krve a endogenní rezervy červených krvinek podle následujících grafů. Ženy Požadované množství krve pro autologní transfuzi [jednotky] Muži Požadované množství krve pro autologní transfuzi [jednotky] i.v.: 800 IU/kg s.c.: 600 IU/kg i.v.: 400 IU/kg s.c.: 300 IU/kg Bez NeoRecormonu i.v.: 200 IU/kg s.c.: 150 IU/kg i.v.: 800 IU/kg s.c.: 600 IU/kg i.v.: 400 IU/kg s.c.: 300 IU/kg i.v.: 200 IU/kg s.c.: 150 IU/kg Bez NeoRecormonu Endogenní rezerva červených krvinek [ml] Endogenní rezerva červených krvinek [ml] Takto stanovená jednotlivá dávka je podávána dvakrát týdně po dobu 4 týdnů. Maximální dávka by neměla překročit 1600 IU/kg tělesné hmotnosti a týden při intravenózním podání nebo 1200 IU/kg tělesné hmotnosti a týden při subkutánním podávání. 4.3 Kontraindikace 5

Přípravek NeoRecormon nesmí být používán u pacientů se špatně kontrolovatelnou hypertenzí a známou přecitlivělostí na léčivou látku nebo na jakoukoliv složku přípravku. V indikaci podání pro zvýšení množství autologní krve před transfuzí krve nesmí být přípravek NeoRecormon použit u pacientů, kteří v průběhu 1 měsíce před zákrokem prodělali infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu, u pacientů s nestabilní anginou pectoris nebo u pacientů se zvýšeným rizikem hluboké venózní trombózy,jako například u pacientů po prodělaném tromboembolickém onemocnění. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Přípravek NeoRecormon by měl být užíván s opatrností u pacientů s refrakterní anémií s nadbytkem transformovaných blastů, při epilepsii, trombocytóze a chronickém selhání jater. Je nutné vyloučit nedostatek kyseliny listové a vitamínu B 12, protože tyto stavy snižují účinek přípravku NeoRecormon. Závažné zatížení hliníkem, ke kterému během léčby renálního selhání může dojít, může rovněž účinek přípravku NeoRecormon snížit. Indikace k léčbě přípravkem NeoRecormon u pacientů s nefrosklerózou, kteří ještě nejsou dialyzovaní, by měla být zvážena individuálně, protože u těchto pacientů nelze vyloučit urychlení postupu renálního selhání. Pacienti, u kterých došlo v průběhu léčby jinými přípravky obsahujícími erytropoetin k rozvoji antierytropoetinových protilátek a čisté aplazie červené krevní řady, by neměli být převedeni na léčbu přípravkem NeoRecormon vzhledem k možné zkřížené reaktivitě protilátek vůči všem erytropoetinům. U pacientů s chronickým selháním ledvin, léčených přípravkem NeoRecormon, může dojít v průběhu léčby k mírnému, na dávce závislému nárůstu počtu krevních destiček v rozmezí normálních hodnot, zvláště pak v případě intravenózního podávání. K poklesu tohoto nárůstu dochází v dalším průběhu léčby. Je doporučeno pravidelně sledovat počet krevních destiček v průběhu prvních 8 týdnů léčby. U předčasně narozených dětí může dojít k mírnému nárůstu počtu krevních destiček především v období mezi 12. - 14. dnem života, proto by měl být počet krevních destiček sledován v pravidelných intervalech. Účinek na růst nádorů Epoetiny jsou růstové faktory, které primárně podporují tvorbu červených krvinek. Erytropoetinové receptory mohou být přítomny na povrchu různých nádorových buněk. Stejně jako u všech růstových faktorů je třeba mít na zřeteli, že i epoetiny mohou stimulovat rozvoj jakéhokoli typu zhoubného nádoru. Ve dvou kontrolovaných klinických studiích, kdy byly podávány epoetiny pacientům s různými nádorovými onemocněními včetně nádorů hlavy, krku a nádorů prsu, došlo k neobjasněnému zvýšení mortality. U onkologických pacientů by měly být také pravidelně sledovány počty krevních destiček a hladina hemoglobinu. U pacientů v programu před autologní transfuzí krve může být zvýšení počtu krevních destiček, většinou v rozmezí normálních hodnot. Proto je doporučeno určovat počet krevních destiček u těchto pacientů alespoň jednou týdně. Pokud dojde ke zvýšení krevních destiček o více než 150 x 10 9 /l nebo když nárůst přesáhne normální hodnoty měla by být léčba přípravkem NeoRecormon přerušena. U pacientů s chronickým selháním ledvin je v průběhu léčby přípravkem NeoRecormon při hemodialýze často nutné zvýšení dávky heparinu z důvodu zvýšeného hematokritu. Pokud není heparinizace optimální, může dojít k okluzi systému dialýzy. U pacientů s chronickým selháním ledvin s rizikem trombózy cévního přístupu by měla být zvážena časná kontrola cévního přístupu a trombotická profylaxe kyselinou acetylsalicylovou. 6

V průběhu léčby přípravkem NeoRecormon by měla být pravidelně monitorována hladina sérového draslíku. Zvýšení kalémie bylo zaznamenáno u několika uremických pacientů léčených přípravkem NeoRecormon, i když příčinná souvislost nebyla ověřena. Pokud je pozorována zvýšená nebo stoupající hladina draslíku, pak by mělo být zváženo přerušení podávání přípravku NeoRecormon, dokud se kalémie neupraví. Pro použití přípravku NeoRecormon v programu před autologní transfuzí krve musí být zváženy obecné zásady dárcovství krve, zvláště: - dárci by měli být pouze pacienti s hematokritem 33 % (hemoglobin 11g/dl [6,83 mmol/l]; - měla by být věnována zvláštní pozornost pacientům s hmotností nižší než 50 kg; - jednotlivý čerpaný objem by neměl překročit cca 12 % odhadnutého objemu krve pacienta. Léčba by měla být vyhrazena pro pacienty, u kterých je zvlášť důležité vyhnout se transfuzi homologní krve a měla by být zvážena rizika a prospěch homologní transfuze. Zneužití přípravku zdravými osobami může vést k nadměrnému zvýšení hematokritu. Toto zvýšení může být spojeno s život ohrožujícími kardiovaskulárními komplikacemi. NeoRecormon obsahuje až 1,0 mg fenylalaninu v jedné injekční lahvičce jako pomocnou látku. Tato skutečnost by měla být brána v úvahu při léčbě pacientů trpících vážnými formami fenylketonurie. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Z dostupných klinických výsledků nejsou známy žádné interakce přípravku NeoRecormon s ostatními látkami. Pokusy na zvířatech prokázaly, že epoetin beta nezvyšuje myelotoxicitu cytostatik jako jsou etoposid, cisplatina, cyklofosfamid a fluorouracil. 4.6 Těhotenství a kojení Preklinické studie u zvířat prokázaly, že za režimů dávkování, které nevedou k nefyziologicky vysokým hodnotám hematokritu se neobjevují žádné teratogenní účinky epoetinu beta. Odpovídající klinické zkušenosti z podávání přípravku u žen v průběhu těhotenství a kojení dosud nebyly získány, ale lze předpokládat minimální možnost rizika, pokud je přípravek podáván za terapeutických podmínek. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje NeoRecormon nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Na základě výsledků klinických studií s 1 725 pacienty lze očekávat, že přibližně u 8 % pacientů se mohou vyskytnout nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky při léčbě přípravkem NeoRecormon jsou pozorovány především u pacientů s chronickým selháním ledvin nebo u pacientů s maligním onemocněním a nejčastěji se projevují zvýšením krevního tlaku nebo zhoršením již existující hypertenze a bolestí hlavy. Kardiovaskulární systém - Anemičtí pacienti s chronickým selháním ledvin Nejčastějším nežádoucím účinkem v průběhu léčby přípravkem NeoRecormon je zvýšení krevního tlaku nebo zhoršení stávající hypertenze, zvláště pak v případech rychlého zvýšení hodnot hematokritu. Toto zvýšení krevního tlaku je možno upravit pomocí léků. Pokud zvýšení krevního tlaku nemůže být upraveno medikamentózně, je doporučeno krátkodobé přerušení léčby. Zvláště na začátku terapie se doporučuje pravidelné monitorování krevního tlaku, a to rovněž mezi dialýzami. Hypertenzní krize s příznaky encefalopatie (např. bolesti hlavy a stavy zmatenosti, senzorickomotorické poruchy jako například porucha řeči nebo zhoršení chůze až tonicko-klonické křeče) se 7

mohou objevit také u jednotlivých pacientů s jinak normálním nebo nízkým krevním tlakem. Tento stav vyžaduje okamžitý zásah lékaře a intenzivní lékařskou péči. Náhle vzniklé bodavé migrenózní bolesti hlavy jsou možným varovným signálem. - Pacienti s nádorovým onemocněním (solidní tumory), mnohočetným myelomem, non- Hodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií Občas se může objevit zvýšení krevního tlaku, které může být upraveno medikamentózně. Proto se doporučuje monitorovat krevní tlak, zvláště v počáteční fázi léčby. Zřídka se také může objevit bolest hlavy. Krev - Anemičtí pacienti s chronickým selháním ledvin V průběhu léčby se může objevit trombóza cévního přístupu, a to zvláště u pacientů se sklonem k hypotenzi nebo u pacientů s komplikacemi s arteriovenózní píštělí (např. stenóza, aneurysma), viz bod 4.4. Ve většině případů je pozorován pokles hodnot sérového feritinu současně se vzestupem hematokritu. Z tohoto důvodu je u všech pacientů, kteří mají hodnoty sérového feritinu pod 100 mikrogramů/l nebo saturaci transferinu pod 20 %, doporučováno perorální substituční podávání železa v množství 200-300 mg Fe 2+ /den. Navíc bylo v ojedinělých případech pozorováno přechodné zvýšení hladin sérového draslíku a fosfátu. Tyto parametry by měly být pravidelně sledovány. Ve velmi vzácných případech se v průběhu léčby rekombinantním lidským erytropoetinem objevily neutralizující protilátky proti erytropoetinu s nebo bez čisté aplázie červené krevní řady (PRCA). V případě prokázané diagnózy PRCA musí být léčba erytropoetinem ukončena a pacient by neměl být převeden na léčbu jiným přípravkem obsahujícím jiný erytropoetin. - Předčasně narozené děti Ve většině případů je pozorováno snížení hodnot sérového feritinu. Z tohoto důvodu by mělo co nejdříve být zahájeno perorální substituční podávání železa (nejpozději 14. den života) s 2 mg Fe 2+ /den. Dávkování železa může být modifikováno podle sérových koncentrací feritinu. Pokud jsou koncentrace sérového feritinu nižší než 100 mikrogramů/l nebo pokud jsou přítomny jakékoliv jiné příznaky nedostatku železa, dávkování Fe 2+ by mělo být zvýšeno na 5-10 mg Fe 2+ denně. Léčba železem by měla pokračovat až do vymizení příznaků nedostatku železa. - Pacienti s nádorovým onemocněním (solidní tumory), mnohočetným myelomem, non- Hodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií U některých pacientů je pozorován pokles sérové hladiny železa. Proto je u všech pacientů, s hodnotami sérového feritinu nižšími než 100 mikrogramů/l nebo saturací transferinu nižší než 20 %, doporučována léčba perorálně podávaným železem v množství 200-300 mg Fe 2+ /den. Pacientům s mnohočetným myelomem, non-hodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií, kteří měli saturaci transferinu nižší než 25 %, bylo též podáváno intravenózně 100 mg Fe 3+ za týden. V klinických studiích byl zaznamenán zvýšený výskyt tromboembolických příhod u onkologických pacientů léčených NeoRecormonem, ve srovnání s pacienty neléčenými nebo pacienty, kterým bylo podáváno placebo. U pacientů léčených NeoRecormonem je incidence tromboembolických příhod 5,9 % ve srovnání s 4,2 % u zdravých kontrol; přičemž v porovnání s kontrolami nejsou tyto hodnoty spojeny s žádným zvýšením mortality z důvodu tromboembolie. - Pacienti před autologní transfuzí U pacientů zařazených do programu odběrů pro autologní transplantaci byl zaznamenán mírný vzrůst četnosti tromboembolických příhod. Kauzální vztah mezi těmito příhodami a léčbou přípravkem NeoRecormon však nebyl prokázán. Protože může dojít k dočasnému nedostatku železa, mělo by být všem pacientům podáváno perorálně železo v množství 300 mg Fe 2+ /den, a to od začátku podávání přípravku NeoRecormon až do doby, kdy se hodnoty feritinu znormalizují. Pokud se i přes perorální léčbu železem objeví jeho nedostatek (feritin nižší nebo roven 20 mikrogramům/l nebo saturace transferinu nižší než 20 %), mělo by být zváženo další podávání železa intravenózně. Ostatní Vzácně byly pozorovány kožní reakce jako jsou kožní erupce, svědění, kopřivka nebo reakce v místě vpichu. Zcela výjimečně byly popsány anafylaktoidní reakce. V kontrolovaných klinických studiích však zvýšení incidence hypersenzitivních reakcí nebylo popsáno. 8

V ojedinělých případech, především na počátku léčby, byl zaznamenán výskyt příznaků podobných chřipce ("flu-like" symptomy) jako je horečka, zimnice, bolesti hlavy, bolest v končetinách, malátnost a/nebo bolest kostí. Tyto příznaky byly mírné až střední intenzity a odezněly v průběhu několika hodin nebo dnů. V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích jako nežádoucí účinky v možné souvislosti s léčbou přípravkem NeoRecormon rozdělené podle indikací: Indikace Tělesný systém Nežádoucí účinek Incidence případů Renální anémie Anémie v onkologii Cévní poruchy Hypertenze Častý (>1 %, <10 %) Cévní poruchy Hypertenzní krize Méně častý (>0,1 %, <1 %) Poruchy nervového Bolest hlavy systému Častý (>1 %, <10 %) Poruchy krve a Trombocytóza lymfatického systému Velmi vzácný (<0,01 %) Poruchy krve a Trombóza cévního lymfatického systému přístupu Vzácný (>0,01 %, <0,1 %) Cévní poruchy Hypertenze Častý (>1 %, <10 %) Poruchy nervového Bolest hlavy systému Méně častý (>0,1 %, <1 %) Poruchy krve a Tromboembolická lymfatického systému příhoda Častý (>1 %, <10 %) Zvýšení počtu erytrocytů před odběrem krve k autologní transfuzi krve 4.9 Předávkování Poruchy nervového systému Bolest hlavy Častý (>1 %, <10 %) Terapeutický rozsah přípravku NeoRecormon je velmi široký. Dokonce i při velmi vysokých hladinách v séru nebyly pozorovány žádné příznaky otravy. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antianemikum, ATC kód: B03XA Epoetin beta je svým složením aminokyselin a cukrů identický s erytropoetinem, který byl izolován z moči anemických pacientů. Erytropoetin je glykoprotein, který stimuluje tvorbu erytrocytů z prekurzorů kmenových buněk. Působí jako faktor stimulující mitózu kmenových buněk červené krevní řady a hormon působící na jejich diferenciaci. Biologický účinek epoetinu beta byl demonstrován po intravenózní a podkožní aplikaci u různých pokusných zvířat in vivo (normální a uremičtí potkani, polycytemické myši, psi). Po podání epoetinu beta se zvýší počet erytrocytů, hodnota Hb a retikulocytů stejně tak jako rychlost inkorporace 59 Fe. In vitro byla zjištěna zvýšená inkorporace 3 H-thymidinu v erytroidních jaderných buňkách sleziny (kultura buněk sleziny myší) po inkubaci s epoetinem beta. 9

Pokusy na tkáňových kulturách buněk lidské kostní dřeně prokázaly, že epoetin beta stimuluje jen tvorbu červených krvinek a neovlivňuje tvorbu bílých krvinek. Nebyly zjištěny cytotoxické účinky epoetinu beta na kostní dřeň ani na lidské kožní buňky. Po podání jednotlivé dávky epoetinu beta nebyly pozorovány žádné vlivy na chování nebo na pohybovou činnost u myší a oběhové nebo respirační funkce u psů. Erytropoetin je růstový faktor primárně podporující tvorbu červených krvinek. Receptory pro erytropoetin mohou být exprimovány na povrchu mnoha nádorových buněk. Není k dispozici dostatek informací, na jejichž základě by bylo možno prokázat, zda má použití epoetinových přípravků nežádoucí účinek na dobu vývoje nádoru nebo na dobu přežití bez známek progrese onemocnění. Dvě studie zkoumaly účinek epoetinů na dobu přežití a/nebo progresi nádoru při podávání z důvodu dosažení vyšších hodnot hemoglobinu[jn1]. V randomizované, placebem kontrolované studii, která zahrnovala 939 pacientek s metastazujícím nádorovým onemocněním prsu byla studijní medikace podávána s cílem pokusit se udržet hladinu hemoglobinu v rozsahu 12 až 14 g/dl. V průběhu čtyř měsíců byl u žen užívajících epoetin alfa vyšší počet úmrtí z důvodu progrese choroby (6 % vs 3 %). Celková mortalita byla v léčebné skupině užívající epoetin alfa signifikantně vyšší. V jiné placebem kontrolované studii, kdy byl 351 pacientům s nádory hlavy a krku aplikován epoetin beta, byla studovaná látka podávána tak, aby byla zachována hladina hemoglobinu 14 g/dl u žen a 15 g/dl u mužů. Doba přežití bez lokoregionální progrese onemocnění byla u pacientů užívajících epoetin beta signifikantně kratší. Výsledky této studie však byly negativně ovlivněny nerovnováhou mezi léčebnými skupinami, a to zejména vzhledem k lokalizaci nádoru, poměru kuřáků a nekuřáků a z důvodu heterogenity studované populace. V několika dalších studiích byl prokázán trend prodloužení doby přežití, což naznačuje, že epoetin nemá žádný negativní účinek na progresi nádoru. Ve velmi vzácných případech se v průběhu léčby rekombinantním lidským erytropoetinem objevily neutralizující protilátky proti erytropoetinu s nebo bez čisté aplázie červené krevní řady (PRCA). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetické sledování u zdravých dobrovolníků a uremických pacientů ukázalo, že po intravenózním podání je poločas epoetinu beta mezi 4 12 hodinami a že distribuční objem odpovídá jedno- až dvojnásobku plazmatického objemu. Analogické výsledky byly nalezeny v pokusech na zvířatech u normálních i uremických potkanů. Protrahovaná absorpce epoetinu beta po subkutánním podání uremickým pacientům vede ke vzniku koncentračního plató, přičemž maximální koncentrace je dosaženo v průměru za 12 28 hodin. Terminální poločas je delší než po intravenózním podání s průměrem 13 28 hodin. Ve srovnání s intravenózní aplikací je biologická dostupnost epoetinu beta po podkožní aplikaci mezi 23-42 %. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita Jednotlivá intravenózní aplikace epoetinu beta v koncentraci 6 000 IU/kg tělesné hmotnosti u psa a v dávkách 3; 30; 300; 3000 nebo 30 000 IU/kg tělesné hmotnosti u potkana, nevedly k žádnému zjistitelnému toxickému poškození. Chronická toxicita 10

V průběhu tříměsíčních studií toxicity nebyly u potkanů pozorovány příznaky toxicity při dávkách až do 10 000 IU/kg tělesné hmotnosti nebo u psů při dávkách až do 3 000 IU/kg tělesné hmotnosti, aplikovaných denně buď subkutánně nebo intravenózně, s výjimkou fibrotických změn kostní dřeně, které se objevily, jestliže hodnoty hematokritu překročily 80 %. Další studie u psů odhalila, že myelofibróza se neobjevuje, jestliže hematokrit je udržován pod 60 %. Pozorování myelofibrózy proto nemá význam ve vztahu ke klinickým hodnotám u člověka. Kancerogenita Studie kancerogenity s homologním erytropoetinem u myší neodhalily žádné známky proliferativního nebo karcinogenního potenciálu. Mutagenita Epoetin beta nemá žádný genotoxický potenciál v Amesově testu, v mikronukleovém testu, v testu HGPRT in vitro nebo chromozomálním aberačním testu v kultuře lidských lymfocytů. Reprodukční toxicita Studie na potkanech a králících neprokázaly embryotoxické, fetotoxické nebo teratogenní vlastnosti. Nebyly zjištěny žádné změny plodnosti laboratorních zvířat. Studie perinatální a postnatální toxicity neprokázala žádné nepříznivé účinky přípravku u březích nebo kojících samic a na vývoj zárodku a plodu. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Prášek: močovina, chlorid sodný, polysorbát 20, dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného, dihydrát chloridu vápenatého, glycin, leucin, isoleucin, threonin, kyselina glutamová, fenylalanin. Rozpouštědlo: voda na injekci. 6.2 Inkompatibility Tento léčivý přípravek by měl být použit pouze s přiloženým rozpouštědlem a nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky. Připravený roztok by měl být použit okamžitě, tj. v průběhu 2 hodin. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě 2 C - 8 C (v chladničce). Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Pro usnadnění ambulantního použití může pacient vyjmout přípravek z chladničky a uchovávat jej jednorázově po dobu maximálně 5 dnů při pokojové teplotě (maximálně do 25 C). Připravený roztok může být uchováván při pokojové teplotě maximálně po dobu 2 hodin. 6.5 Druh obalu a velikost balení Tato forma NeoRecormonu je dostupná v balení obsahujícím: 1 injekční lahvičku s práškem pro přípravu injekčního roztoku a 1 ampulku s rozpouštědlem 5 injekčních lahviček s práškem pro přípravu injekčního roztoku a 5 ampulek s rozpouštědlem 11

10 injekčních lahviček s práškem pro přípravu injekčního roztoku a 10 ampulek s rozpouštědlem Injekční lahvičky a ampulky jsou vyrobeny ze skla typu I. Zátka je vyrobena z pryže potažené teflonem. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním a k jeho likvidaci Tato forma NeoRecormonu je dodávána jako prášek pro přípravu injekčního roztoku v injekčních lahvičkách. Prášek se smísí s obsahem přiložené ampulky s rozpouštědlem. Mohou být podávány pouze roztoky čiré až lehce opalescentní, bezbarvé a bez viditelných částic. Pro podání nepoužívejte skleněné injekční stříkačky, použijte pouze stříkačky pro jednorázové použití. Stejně jako u ostatních přípravků pro jednorázové použití, by měly být jakékoliv zbytky přípravku v injekční lahvičce po použití znehodnoceny. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Roche Registration Ltd., 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY, Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/1/97/031/001-003 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 16. července 1997 10. DATUM REVIZE TEXTU 12

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU NeoRecormon Multidose 50 000 IU prášek pro přípravu injekčního roztoku s rozpouštědlem 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITIATIVNÍ SLOŽENÍ 1 injekční lahvička obsahuje 50 000 mezinárodních jednotek (IU), což odpovídá 415 mikrogramům epoetinu beta* (rekombinantní lidský erytropoetin) 1 ampulka obsahuje 10 ml rozpouštědla (voda na injekce s benzylalkoholem a benzalkoniumchloridem jako konzervačními látkami) 1 ml připraveného roztoku obsahuje 5 000 IU epoetinu beta * Je produkován metodami rekombinantní DNA za využití buněčné linie odvozené z ovárií samice čínského křečka (CHO). Pomocné látky viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Prášek pro přípravu injekčního roztoku s rozpouštědlem. Vzhled: bílý prášek (lyofilizát) a čiré, bezbarvé až lehce opalescentní rozpouštědlo. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace - Léčba anémie spojené s chronickým renálním selháním (renální anémie) u pacientů na dialýze. - Léčba symptomatické renální anémie u pacientů, kteří ještě nepodstupují dialýzu. - Léčba symptomatické anémie u dospělých pacientů se solidními nádory, kteří jsou léčeni chemoterapií. - Léčba symptomatické anémie u dospělých pacientů s mnohočetným myelomem, s non- Hodgkinským lymfomem s nízkou malignitou a příznivou prognózou (tzv. low-grade ) nebo s chronickou lymfocytární leukémií, kteří mají relativní nedostatek erytropoetinu a užívají cytostatickou léčbu. Tento nedostatek je definován jako nepřiměřeně nízká hladina erytropoetinu v séru vzhledem ke stupni anémie. - Zvýšení počtu erytrocytů před odběrem krve k autologní transfuzi krve. Použití v této indikaci musí být zváženo vzhledem k udávanému zvýšení rizika vzniku tromboembolických příhod. Použití je indikováno pouze u pacientů s mírnou anémií (Hb 10-13 g/dl [6,21-8,07 mmol/l], bez nedostatku železa), pokud postupy pro konzervování krve nejsou dostupné nebo účinné nebo plánovaný zvolený velký chirurgický zákrok vyžaduje velký objem krve (4 a více jednotek krve pro ženy nebo 5 a více jednotek pro muže). 4.2 Dávkování a způsob podání Léčba přípravkem NeoRecormon může být zahájena pouze lékařem se zkušenostmi s výše uvedenými indikacemi přípravku. Protože byly vzácně zaznamenány anafylaktoidní reakce po podání přípravku, první dávka by měla být aplikována pod dohledem zdravotnického personálu. Přípravek ve formě multidose může být použit pro více pacientů. Aby bylo zabráněno riziku přenosu infekce, dodržujte vždy zásady aseptické aplikace a používejte vždy sterilní stříkačky a jehly. Zkontrolujte, prosím, zda je pro použití připravena jen jedna lahvička (tzn. je rozpuštěna). Léčba anemických pacientů s chronickým selháním ledvin 13

Přípravek může být po rekonstituci podán subkutánně nebo intravenózně. V případě intravenózního podání by měl být přípravek podáván alespoň po dobu 2 minut, například přes arterio-venózní píštěl na konci dialýzy u pacientů na hemodialýze. U nedialyzovaných pacientů je vždy lepší dát přednost podání subkutánnímu, aby se předešlo traumatizaci periferních vén. Cílem léčby je zvýšit hematokrit až na 30-35 %, přitom týdenní zvýšení by mělo činit alespoň 0,5 %. Hodnota hematokritu 35 % by neměla být překročena. V případě hypertenze nebo stávajících kardiovaskulárních, cerebrovaskulárních nebo periferních vaskulárních onemocnění by týdenní zvýšení hematokritu a cílová hodnota hematokritu měla být stanovena individuálně při zvážení klinického obrazu. U některých pacientů může být optimální hematokrit pod 30 %. Léčba přípravkem NeoRecormon je rozdělena do dvou fází. 1. Fáze korekční - Subkutánní podání: Počáteční dávka je 3 x 20 IU/kg tělesné hmotnosti týdně. Dávka může být zvýšena každé 4 týdny o 3 x 20 IU/kg za týden, jestliže není dosaženo adekvátního vzestupu hematokritu (< 0,5 % za týden). Týdenní dávka může být také rozdělena na denní dávky. - Intravenózní podání : Počáteční dávka je 3 x 40 IU/kg tělesné hmotnosti týdně. Dávka může být po 4 týdnech zvýšena na 80 IU/kg třikrát týdně a pokud je nutné další zvýšení dávky, mělo by být o 20 IU/kg třikrát týdně v měsíčních intervalech. Maximální dávka při obou způsobech podání by neměla překročit 720 IU/kg za týden. 2. Fáze udržovací Pro udržení hematokritu mezi 30 a 35 % je dávka ze začátku snížena na polovinu předešlé dávky. Následně je u pacienta dávka nastavena v intervalech jednoho nebo dvou týdnů individuálně (udržovací dávka). V případě podkožního podání může být týdenní dávka podána v jedné injekci týdně, nebo může být rozdělena do tří až sedmi dávek týdně. Pacienti, kteří jsou stabilní na režimu podávání jednou týdně, mohou být převedeni na dávkování jednou za dva týdny. V tomto případě může být nezbytné zvýšení dávky. Výsledky klinických studií u dětí prokázaly, že čím jsou pacienti mladší, tím v průměru vyšší dávky přípravku NeoRecormon vyžadují. Doporučený plán dávkování by však měl být dodržován, protože klinický účinek u jednotlivých pacientů nelze zcela předvídat. Léčba přípravkem NeoRecormon je obvykle dlouhodobá. Může však být, pokud je to nutné, kdykoliv přerušena. Údaje týkající se dávkovacího schématu podání jednou týdně vycházejí z klinických studií s délkou léčby 24 týdnů. Léčba symptomatické anémie u pacientů s nádorovým onemocněním (solidní tumory) Rekonstituovaný roztok je podáván subkutánně, týdenní dávka může být rozdělena na 3 až 7 jednotlivých dávek. Léčba přípravkem NeoRecormon je indikována, jestliže je hodnota hemoglobinu 11 g/dl (6,83 mmol/l). Doporučená počáteční dávka je 450 IU/kg tělesné hmotnosti týdně. Hladina hemoglobinu by neměla přesáhnout 13 g/dl (8,07 mmol/l) (viz bod 5.1). Pokud se po 4 týdnech neobjeví u pacienta uspokojivá odezva v hodnotách hemoglobinu, dávka by měla být zdvojnásobena. Léčba by měla pokračovat až 3 týdny po ukončení chemoterapie. Pokud hemoglobin klesne o více než 1 g/dl (0,62 mmol/l) v prvním cyklu chemoterapie, navzdory současné léčbě přípravkem NeoRecormon, další terapie už nemusí být účinná. 14

Jakmile je u jednotlivého pacienta dosaženo léčebného cíle, dávka by měla být snížena o 25 až 50 %, aby byla udržena hladina hemoglobinu. V případě nutnosti může být dávka dále snížena, aby bylo zajištěno, že hladina hemoglobinu nepřesáhne 13 g/dl. Pokud je nárůst hemoglobinu v průběhu 4 týdnů vyšší než 2 g/dl (1,3 mmol/l), dávka by měla být snížena o 25 až 50 %. Léčba symptomatické anémie u pacientů s mnohočetným myelomem, s non-hodgkinským lymfomem ( low-grade ) nebo chronickou lymfocytární leukémií Pacienti s mnohočetným myelomem, s non-hodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií by měli mít relativní nedostatek erytropoetinu. Nedostatek erytropoetinu je definován jako nepřiměřeně nízká hladina erytropoetinu v séru vzhledem ke stupni anémie: hladina erytropoetinu v séru 100 mu/ml a hemoglobin > 9 a < 10g/dl (> 5,58 až < 6,21 mmol/l) hladina erytropoetinu v séru 180 mu/ml a hemoglobin > 8 a 9g/dl (> 4,96 až 5,58 mmol/l) hladina erytropoetinu v séru 300 mu/ml a hemoglobin 8g/dl ( 4,96 mmol/l) Výše uvedené laboratorní hodnoty by měly být měřeny nejméně 7 dní po poslední krevní transfuzi a po posledním cyklu cytotoxické terapie. Rekonstituovaný roztok se podává subkutánně; týdenní dávka může být podána v 1 injekci týdně nebo rozdělena do 3-7 jednotlivých dávek. Doporučená počáteční dávka je 450 IU/kg tělesné hmotnosti za týden. Hladina hemoglobinu by neměla přesáhnout 13 g/dl (8,07 mmol/l) (viz bod 5.1). Pokud dojde po 4 týdnech léčby ke zvýšení hodnot hemoglobinu o minimálně 1 g/dl (0,62 mmol/l), mělo by se v podávání této dávky dále pokračovat. Nedojde-li ke zvýšení hodnot hemoglobinu o minimálně 1 g/dl (0,62 mmol/l), mělo by být zváženo zvýšení dávky na 900 IU/kg tělesné hmotnosti za týden, podávané rozděleně ve 2 až 7 dávkách. Pokud po 8 týdnech léčby nedojde ke zvýšení hodnot hemoglobinu o nejméně 1 g/dl (0,62 mmol/l), odpověď na léčbu je nepravděpodobná a léčba by měla být přerušena. V klinických studiích bylo prokázáno, že odpověď na léčbu erytropoetinem beta je u pacientů s chronickou lymfocytární leukémií přibližně o 2 týdny prodloužena ve srovnání s pacienty s mnohočetným myelomem, non-hodgkinským lymfomem a solidními nádory. Léčba by měla pokračovat ještě 4 týdny po ukončení chemoterapie. Maximální dávka by neměla překročit 900 IU/kg tělesné hmotnosti za týden. Jakmile je u jednotlivého pacienta dosaženo léčebného cíle, dávka by měla být snížena o 25 až 50 %, aby byla udržena hladina hemoglobinu. V případě nutnosti může být dávka dále snížena, aby bylo zajištěno, že hladina hemoglobinu nepřesáhne 13 g/dl. Pokud je nárůst hemoglobinu v průběhu 4 týdnů vyšší než 2 g/dl (1,3 mmol/l), dávka by měla být snížena o 25 až 50 %. Léčba by měla být zahájena pouze v případě, že deficit erytropoetinu je nejpravděpodobnější příčinou anémie. Podávání pro zvýšení množství autologní krve Rekonstituovaný roztok je aplikován intravenózně po dobu asi 2 minut nebo subkutánně. Přípravek NeoRecormon je podáván dvakrát týdně po dobu 4 týdnů. V případě, kdy hematokrit pacienta umožňuje odběr krve, tj. hodnota hematokritu je 33 %, je přípravek NeoRecormon podáván v okamžiku ukončení odběru. V průběhu celé léčby by neměla být překročena hodnota hematokritu 48 %. 15

Dávkování musí být stanoveno chirurgickým týmem zvlášť pro každého pacienta podle požadovaného množství krve pro autologní transfuzi a endogenní rezervy červených krvinek: 1. Požadované množství krve pro autologní transfuzi závisí na předpokládané ztrátě krve, popřípadě na použití postupů konzervování krve a na fyzické kondici pacienta. Množství potřebné autologní krve by mělo stačit k tomu, aby bylo možné se vyhnout transfuzi homologní krve. Požadované množství předem odebrané krve je vyjádřeno v jednotkách, přičemž jedna jednotka v nomogramu je ekvivalentní 180 ml červených krvinek. 2. Možnost autologní transfuze krve závisí především na objemu pacientovy krve a na výchozí hodnotě hematokritu. Obě proměnné určují endogenní rezervu červených krvinek, kterou je možné vypočítat podle následujících vzorců: Endogenní rezerva červených krvinek = objem krve [ml] x (hematokrit - 33)/100 Ženy: objem krve [ml] = 41 [ml/kg] x tělesná hmotnost [kg] + 1200 [ml] Muži: objem krve [ml] = 44 [ml/kg] x tělesná hmotnost [kg] + 1600 [ml] (tělesná hmotnost 45 kg) Indikace pro léčbu přípravkem NeoRecormon a jednotlivá dávka by měly být stanoveny z požadovaného množství předem odebrané krve a endogenní rezervy červených krvinek podle následujících grafů. Ženy Požadované množství krve pro autologní transfuzi [jednotky] Muži Požadované množství krve pro autologní transfuzi [jednotky] i.v.: 800 IU/kg s.c.: 600 IU/kg i.v.: 400 IU/kg s.c.: 300 IU/kg Bez NeoRecormonu i.v.: 200 IU/kg s.c.: 150 IU/kg i.v.: 800 IU/kg s.c.: 600 IU/kg i.v.: 400 IU/kg s.c.: 300 IU/kg i.v.: 200 IU/kg s.c.: 150 IU/kg Bez NeoRecormonu Endogenní rezerva červených krvinek [ml] Endogenní rezerva červených krvinek [ml] Takto stanovená jednotlivá dávka je podávána dvakrát týdně po dobu 4 týdnů. Maximální dávka by neměla překročit 1600 IU/kg tělesné hmotnosti a týden při intravenózním podání nebo 1200 IU/kg tělesné hmotnosti a týden při subkutánním podávání. 4.3 Kontraindikace NeoRecormon nesmí být používán u pacientů se špatně kontrolovatelnou hypertenzí, známou přecitlivělostí na léčivou látku nebo jakékoliv složky přípravku NeoRecormon Multidose nebo kyselinu benzoovou, metabolit benzylalkoholu. 16

V indikaci podání pro zvýšení množství autologní krve před transfuzí krve nesmí být přípravek NeoRecormon použit u pacientů, kteří v průběhu 1 měsíce před zákrokem prodělali infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu, u pacientů s nestabilní anginou pectoris nebo u pacientů se zvýšeným rizikem hluboké venózní trombózy, jako například u pacientů po prodělaném tromboembolickém onemocnění. Přípravek NeoRecormon Multidose obsahuje jako konzervační prostředek benzylalkohol a nesmí být proto užíván u kojenců a dětí do 3 let věku. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Přípravek NeoRecormon by měl být užíván s opatrností u pacientů s refrakterní anémií s nadbytkem transformovaných blastů, při epilepsii, trombocytóze a chronickém selhání jater. Je nutné vyloučit nedostatek kyseliny listové a vitamínu B 12, protože tyto stavy snižují účinek přípravku NeoRecormon. Závažné zatížení hliníkem, ke kterému během léčby renálního selhání může dojít, může rovněž účinek přípravku NeoRecormon snížit. Indikace k léčbě přípravkem NeoRecormon u pacientů s nefrosklerózou, kteří ještě nejsou dialyzovaní, by měla být zvážena individuálně, protože u těchto pacientů nelze vyloučit urychlení postupu renálního selhání. Pacienti, u kterých došlo v průběhu léčby jinými přípravky obsahujícími erytropoetin k rozvoji antierytropoetinových protilátek a čisté aplazie červené krevní řady, by neměli být převedeni na léčbu přípravkem NeoRecormon vzhledem k možné zkřížené reaktivitě protilátek vůči všem erytropoetinům. U pacientů s chronickým selháním ledvin, léčených přípravkem NeoRecormon, může dojít v průběhu léčby k mírnému, na dávce závislému nárůstu počtu krevních destiček v rozmezí normálních hodnot, zvláště pak v případě intravenózního podávání. K poklesu tohoto nárůstu dochází v dalším průběhu léčby. Je doporučeno pravidelně sledovat počet krevních destiček v průběhu prvních 8 týdnů léčby. Účinek na růst nádorů Epoetiny jsou růstové faktory, které primárně podporují tvorbu červených krvinek. Erytropoetinové receptory mohou být přítomny na povrchu různých nádorových buněk. Stejně jako u všech růstových faktorů je třeba mít na zřeteli, že i epoetiny mohou stimulovat rozvoj jakéhokoli typu zhoubného nádoru. Ve dvou kontrolovaných klinických studiích, kdy byly podávány epoetiny pacientům s různými nádorovými onemocněními včetně nádorů hlavy, krku a nádorů prsu, došlo k neobjasněnému zvýšení mortality. U onkologických pacientů by měly být také pravidelně sledovány počty krevních destiček a hladina hemoglobinu. U pacientů v programu před autologní transfuzí krve může být zvýšení počtu krevních destiček, většinou v rozmezí normálních hodnot. Proto je doporučeno určovat počet krevních destiček u těchto pacientů alespoň jednou týdně. Pokud dojde ke zvýšení krevních destiček o více než 150 x 10 9 /l nebo když nárůst přesáhne normální hodnoty, měla by být léčba přípravkem NeoRecormon přerušena. U pacientů s chronickým selháním ledvin je v průběhu léčby přípravkem NeoRecormon při hemodialýze často nutné zvýšení dávky heparinu z důvodu zvýšeného hematokritu. Pokud není heparinizace optimální, může dojít k okluzi systému dialýzy. U pacientů s chronickým selháním ledvin s rizikem trombózy cévního přístupu by měla být zvážena časná kontrola cévního přístupu a trombotická profylaxe kyselinou acetylsalicylovou. V průběhu léčby přípravkem NeoRecormon by měla být pravidelně monitorována hladina sérového draslíku. Zvýšení kalémie bylo zaznamenáno u několika uremických pacientů léčených přípravkem NeoRecormon, i když příčinná souvislost nebyla ověřena. Pokud je pozorována zvýšená nebo 17

stoupající hladina draslíku, pak by mělo být zváženo přerušení podávání přípravku NeoRecormon dokud se kalémie neupraví. Pro použití přípravku NeoRecormon v programu před autologní transfuzí krve musí být zváženy obecné zásady dárcovství krve, zvláště: - dárci by měli být pouze pacienti s hematokritem 33 % (hemoglobin 11g/dl [6,83 mmol/l]; - měla by být věnována zvláštní pozornost pacientům s hmotností nižší než 50 kg; - jednotlivý čerpaný objem by neměl překročit cca 12 % odhadnutého objemu krve pacienta. Léčba by měla být vyhrazena pro pacienty, u kterých je zvlášť důležité vyhnout se transfuzi homologní krve a měla by být zvážena rizika a prospěch homologní transfuze. Zneužití přípravku zdravými osobami může vést k nadměrnému zvýšení hematokritu. Toto zvýšení může být spojeno s život ohrožujícími kardiovaskulárními komplikacemi. NeoRecormon Multidose obsahuje až 5,0 mg fenylalaninu v jedné injekční lahvičce jako pomocnou látku. Tato skutečnost by měla být brána v úvahu při léčbě pacientů trpících vážnými formami fenylketonurie. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Z dostupných klinických výsledků nejsou známy žádné interakce přípravku NeoRecormon s ostatními látkami. Pokusy na zvířatech prokázaly, že epoetin beta nezvyšuje myelotoxicitu cytostatik jako jsou etoposid, cisplatina, cyklofosfamid a fluorouracil. 4.6 Těhotenství a kojení Preklinické studie u zvířat prokázaly, že za režimů dávkování, které nevedou k nefyziologicky vysokým hodnotám hematokritu se neobjevují žádné teratogenní účinky epoetinu beta. Odpovídající klinické zkušenosti z podávání přípravku u žen v průběhu těhotenství a kojení dosud nebyly získány, ale lze předpokládat minimální možnost rizika, pokud je přípravek podáván za terapeutických podmínek. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje NeoRecormon nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Na základě výsledků klinických studií s 1725 pacienty lze očekávat, že přibližně u 8 % pacientů se mohou vyskytnout nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky při léčbě přípravkem NeoRecormon jsou pozorovány především u pacientů s chronickým selháním ledvin nebo u pacientů s maligním onemocněním a nejčastěji se projevují zvýšením krevního tlaku nebo zhoršením již existující hypertenze a bolestí hlavy. Kardiovaskulární systém - Anemičtí pacienti s chronickým selháním ledvin Nejčastějším nežádoucím účinkem v průběhu léčby přípravkem NeoRecormon je zvýšení krevního tlaku nebo zhoršení stávající hypertenze, zvláště pak v případech rychlého zvýšení hodnot hematokritu. Toto zvýšení krevního tlaku je možno upravit pomocí léků. Pokud zvýšení krevního tlaku nemůže být upraveno medikamentózně, je doporučeno krátkodobé přerušení léčby. Zvláště na začátku terapie se doporučuje pravidelné monitorování krevního tlaku, a to rovněž mezi dialýzami. Hypertenzní krize s příznaky encefalopatie (např. bolesti hlavy a stavy zmatenosti, senzorickomotorické poruchy jako například porucha řeči nebo zhoršení chůze až tonicko-klonické křeče) se mohou objevit také u jednotlivých pacientů s jinak normálním nebo nízkým krevním tlakem. Tento 18

stav vyžaduje okamžitý zásah lékaře a intenzivní lékařskou péči. Náhle vzniklé bodavé migrenózní bolesti hlavy jsou možným varovným signálem. - Pacienti s nádorovým onemocněním (solidní tumory), mnohočetným myelomem, non- Hodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií Občas se může objevit zvýšení krevního tlaku, které může být upraveno medikamentózně. Proto se doporučuje monitorovat krevní tlak, zvláště v počáteční fázi léčby. Zřídka se také může objevit bolest hlavy. Krev - Anemičtí pacienti s chronickým selháním ledvin V průběhu léčby se může objevit trombóza cévního přístupu, a to zvláště u pacientů se sklonem k hypotenzi nebo u pacientů s komplikacemi s arteriovenózní píštělí (např. stenóza, aneurysma), viz bod 4.4. Ve většině případů je pozorován pokles hodnot sérového feritinu současně se vzestupem hematokritu. Z tohoto důvodu je u všech pacientů, kteří mají hodnoty sérového feritinu pod 100 mikrogramů/l nebo saturaci transferinu pod 20 %, doporučováno perorální substituční podávání železa v množství 200-300 mg Fe 2+ /den. Navíc bylo v ojedinělých případech pozorováno přechodné zvýšení hladin sérového draslíku a fosfátu. Tyto parametry by měly být pravidelně sledovány. Ve velmi vzácných případech se v průběhu léčby rekombinantním lidským erytropoetinem objevily neutralizující protilátky proti erytropoetinu s nebo bez čisté aplázie červené krevní řady (PRCA). V případě prokázané diagnózy PRCA musí být léčba erytropoetinem ukončena a pacient by neměl být převeden na léčbu jiným přípravkem obsahujícím jiný erytropoetin. - Pacienti s nádorovým onemocněním (solidní tumory), mnohočetným myelomem, non- Hodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií U některých pacientů je pozorován pokles sérové hladiny železa. Proto je u všech pacientů, s hodnotami sérového feritinu nižšími než 100 mikrogramů/l nebo saturací transferinu nižší než 20 %, doporučována léčba perorálně podávaným železem v množství 200-300 mg Fe 2+ /den. Pacientům s mnohočetným myelomem, non-hodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií, kteří měli saturaci transferinu nižší než 25 %, bylo též podáváno intravenózně 100 mg Fe 3+ za týden. V klinických studiích byl zaznamenán zvýšený výskyt tromboembolických příhod u onkologických pacientů léčených NeoRecormonem, ve srovnání s pacienty neléčenými nebo pacienty, kterým bylo podáváno placebo. U pacientů léčených NeoRecormonem je incidence tromboembolických příhod 5,9 % ve srovnání s 4,2 % u zdravých kontrol, přičemž v porovnání s kontrolami nejsou tyto hodnoty ve vztahu se zvýšením mortality z důvodu tromboembolie. - Pacienti před autologní transfuzí U pacientů zařazených do programu odběrů pro autologní transplantaci byl zaznamenán mírný vzrůst četnosti tromboembolických příhod. Kauzální vztah mezi těmito příhodami a léčbou přípravkem NeoRecormon však nebyl prokázán. Protože může dojít k dočasnému nedostatku železa, mělo by být všem pacientům podáváno perorálně železo v množství 300 mg Fe 2+ /den, a to od začátku podávání přípravku NeoRecormon až do doby, kdy se hodnoty feritinu znormalizují. Pokud se i přes perorální léčbu železem objeví jeho nedostatek (feritin nižší nebo roven 20 mikrogramům/l nebo saturace transferinu nižší než 20 %), mělo by být zváženo další podávání železa intravenózně. Ostatní Vzácně byly pozorovány kožní reakce jako jsou kožní erupce, svědění, kopřivka nebo reakce v místě vpichu. Zcela výjimečně byly popsány anafylaktoidní reakce. V kontrolovaných klinických studiích však zvýšení incidence hypersenzitivních reakcí nebylo popsáno. V ojedinělých případech, především na počátku léčby, byl zaznamenán výskyt příznaků podobných chřipce ("flu-like" symptomy) jako je horečka, zimnice, bolesti hlavy, bolest v končetinách, malátnost a/nebo bolest kostí. Tyto příznaky byly mírné až střední intenzity a odezněly v průběhu několika hodin nebo dnů. V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích jako nežádoucí účinky v možné souvislosti s léčbou přípravkem NeoRecormon rozdělené podle indikací: 19