sp.zn. sukls141422/2017, sukls141423/2017, sukls141424/2017 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1.NÁZEV PŘÍPRAVKU FLUXUM 3 200 I.U. axa FLUXUM 4 250 I.U. axa FLUXUM 6 400 I.U. axa Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 2.SLOŽENÍ KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ 1 předplněná injekční stříkačka obsahuje: Parnaparinum natricum 3 200 I.U. axa, 4 250 I.U. axa nebo 6 400 I.U. axa Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Popis přípravku: čirý, bezbarvý, nanejvýše lehce nažloutlý roztok. 4.KLINICKÉ ÚDAJE 4.l. Terapeutické indikace Přípravek je indikován k profylaxi tromboembolické nemoci v chirurgických oborech (zejména všeobecná chirurgie a ortopedie). Další indikací je terapie žilních trombotických onemocnění (hluboká žilní trombóza, chronická žilní insuficience, varikoflebitida, povrchová tromboflebitida). Přípravek je určen k léčbě dospělých a mladistvých. 4.2. Dávkování a způsob podání Dávkování Profylaxe tromboembolické choroby Všeobecná chirurgie (břišní) a jiné chirurgické výkony s nízkým rizikem hluboké venózní trombózy 0,3 ml (3 200 I.U. axa) se aplikuje subkutánně 2 hodiny před operací. Následně se tato dávka aplikuje každých 24 hodin po dobu nejméně 7 dní. Ortopedie a ostatní chirurgické výkony s vysokým rizikem hluboké žilní trombózy Podle tělesné hmotnosti se aplikuje 0,4 ml (4 250 I.U. axa) až 0,6 ml (6 400 I.U. axa) subkutánně 12 hodin před operací a 12 hodin po operaci (doporučuje se podávat 0,4 ml pacientům s hmotností do 70 kg a 0,6 ml pacientům s hmotností nad 70 kg). Následně se tato dávka aplikuje 1x denně během pooperačního období. Léčba by měla trvat 7-10 dní. 1/8
Léčba hluboké žilní trombózy 0,6 ml (6 400 I.U. axa) se aplikuje 2x denně subkutánně po dobu nejméně 7-10 dní. Po zvládnutí akutní fáze může léčba pokračovat subkutánní aplikací v dávce 0,6 ml (6 400 I.U. axa) 1x denně dobu dalších 20-30 dní. Léčba chronické venózní insuficience, povrchové tromboflebitidy a varikoflebitidy V těchto indikacích se doporučuje podávat jedna subkutánní injekce v dávce 0,3 ml, 0,4 ml nebo 0,6 ml každých 24 hodin, podle tělesné hmotnosti a závažnosti stavu pacienta (podle hmotnosti pacienta se doporučuje podávat 0,3 ml pacientům s hmotností do 50 kg, 0,4 ml pacientům s hmotností mezi 51-70 kg a 0,6 ml při hmotnosti nad 70 kg). Léčba by měla trvat nejméně 20-30 dní. Pediatrická populace Bezpečnost parnaparin u dětí ve věku do 14 nebyla dosud stanovena. Způsob podání Injekce se aplikuje do podkožní tkáně horního zevního kvadrantu gluteální oblasti, střídavě vpravo a vlevo, nebo do anterolaterální a posterolaterální části břišní stěny. Jehla se musí zanořit celou svou délkou kolmo (nikoliv tangenciálně) do kožní řasy, kterou aplikující vytvoří palcem a ukazovákem. Řasu je třeba držet až do konce. 4.3. Kontraindikace Přípravek Fluxum je kontraindikován při známé přecitlivělosti na parnaparin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na heparin a heparinové deriváty. U pacientů kterým je podáván heparin z jiných než preventivních důvodů je kontraindikována lokální anestézie. Dalšími kontraindikacemi jsou: -trombocytopenie po přípravku Fluxum v anamnéze, -výskyt nebo tendence ke vzniku hemoragií v souvislosti s poruchami hemostázy, s výjimkou konsumpční koagulopatie nevztahující se k heparinu, -orgánová poškození s rizikem krvácení (např. aktivní peptický vřed), -akutní bakteriální endokarditida, - hemoragické cerebrovaskulární příhody, - těžká kraniocefalická traumata (pooperační období) 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití Fluxum se nesmí podávat intramuskulárně. Pediatrická populace U dětí mladších 14-ti let nebyla bezpečnost léčby ověřena. Trombocytopenie indukovaná podáním heparinu Trombocytopenie je poměrně častou komplikací podávání heparinu. Nejčastěji se objevuje 4. 10. den po zahájení léčby. U 10 20% pacientů je trombocytopenie mírného stupně (počet trombocytů vyšší než 100 000 v krychlovém milimetru krve) a při pokračování léčby heparinem zůstává stabilní nebo ustupuje. 2/8
Vzácně se při léčbě heparinem objevuje těžší forma trombocytopenie, charakterizovaná tvorbou protilátek proti komplexu heparin/destičkový faktor IV. Při ní se mohou vytvářet tromby způsobené ireverzibilní agregací trombocytů indukovanou heparinem (tzv. syndrom bílého trombu). Tento proces může způsobit vážné tromboembolické komplikace, např. kožní nekrózy, embolie v periferních tepnách, infarkt myokardu, plicní embolii, iktus. Z tohoto důvodu by měla být léčba nízkomolekulárním heparinem přerušena u všech pacientů, u nichž se objeví snížení počtu trombocytů, vznik trombózy nebo zhoršení již existující trombózy. Po vysazení heparinu by měla terapie pokračovat podáváním jiného antikoagulancia. Výskyt jakýchkoli příznaků trombocytopenie musí být pečlivě monitorován. Jestliže se sníží počet trombocytů pod 100 000 v krychlovém milimetru krve nebo se opakovaně objevují nové trombózy, léčba nízkomolekulárním heparinem musí být přerušena. Biochemická monitorace Počet trombocytů by měl být kontrolován před zahájením léčby a následně 2krát týdně. Předpokládá-li se prolongovaná léčba, měla by být vyšetření prováděna s touto frekvencí nejméně po dobu prvního měsíce, poté lze monitoraci omezit. Jsou-li přítomny známky trombocytopenie jako následek léčby jiným druhem heparinu, je třeba věnovat pozornost klinickému stavu a počet trombocytů sledovat denně. Vzniká-li trombocytopenie po klasickém heparinu (nefrakcionovaném), je možným řešením jeho náhrada nízkomolekulárním heparinem. V tomto případě je třeba denně sledovat počet trombocytů a léčbu ukončit co nejdříve. Byly popsány i případy, kdy trombocytopenie přetrvávala i po nízkomolekulárním heparinu. In vitro testy na agregaci trombocytů mají pouze orientační hodnotu, doporučuje se spolupráce se specializovanými pracovišti. U pacientů, kterým je prováděna spinální nebo peridurální anestézie, epidurální analgézie nebo lumbální punkce se při podávání nízkomolekulárního heparinu může vzácně objevit spinální nebo epidurální hematom spojený s dlouhodobou nebo trvalou parézou. Toto riziko se zvyšuje při použití permanentních peridurálních infuzních katetrů, při současném podávání látek ovlivňujících hemokoagulaci (nesteroidní antirevmatika, inhibitory agregace trombocytů, antikoagulancia), při traumatech, opakovaných spinálních punkcích, při latentních poruchách hemostázy a při vyšším věku pacientů. Přítomnost jednoho nebo více rizikových faktorů musí být vzata v úvahu před použitím tohoto typu anestézie či analgézie u pacientů, kterým je preventivně podáván nízkomolekulární heparin. Spinální katetry by neměly být zaváděny dříve než za 8 12 hodin po podání poslední dávky nízkomolekulárního heparinu. Během 2 4 hodin po zavedení nebo odstranění katetru nesmí být aplikována další dávka nízkomolekulárního heparinu. Jestliže se objeví podezření na vznik epidurálního nebo spinálního hematomu, je třeba neprodleně diagnostikovat a zahájit intenzivní léčbu včetně dekomprese míchy. Velké opatrnosti je třeba při podávání přípravku pacientům se selháváním jater, ledvin. arteriální hypertenzí, gastrointestinálními ulceracemi v anamnéze nebo jinými organickými lézemi s možným krvácením a s chorioretinálním vaskulárním onemocněním. V pooperačním období po chirurgických výkonech na mozku či míše je třeba přípravek aplikovat rovněž s velkou opatrností. Nízkomolekulární hepariny se vzájemně liší způsobem výroby, molekulovou hmotností a specifickou aktivitou, proto se v průběhu léčby nedoporučuje zaměňovat jednotlivé přípravky. Při podávání heparinů pacientům, u kterých je prováděna spinální/epidurální anestézie, může dojít ke vzniku spinálních/epidurálních hematomů. Riziko se zvyšuje zejména při současné 3/8
terapii dalšími léky ovlivňujícími hemostázu, jako jsou například nesteroidní antiflogistika, inhibitory agregace destiček nebo jiná antikoagulancia. U pacientů se spinální/epidurální anestézií je nutno dodržet dostatečný interval mezi podáním antikoagulancia a zavedením nebo odstraněním spinálního nebo epidurálního katétru. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Fluxum se nedoporučuje podávat současně s následujícími systémově podávanými látkami : Heparin Nedoporučuje se současné podávání s vysokými dávkami heparinu. Kyselina acetylsalicylová a jiné salicyláty Současné podání zvyšuje rizika krvácení (inhibice funkce trombocytů a poškození gastrointestinální mukózy způsobené salicyláty). V případě potřeby se doporučuje podávání jiných látek s analgetickým a antipyretickým účinkem. NSAID Současné podání zvyšuje riziko krvácení (inhibice funkce trombocytů a poškození gastrointestinální mukózy způsobené NSAID). Nelze-li se vyhnout současnému podání, je třeba pečlivě sledovat klinické a biochemické parametry. Ticlopidin, clopidogrel Současné podávání zvyšuje riziko hemoragie (inhibice funkce trombocytů). Nedoporučuje se současné podávání s vysokými dávkami heparinu. Při současném podávání s nízkými dávkami heparinu musí být pečlivě sledovány klinické a biochemické parametry. Protidestičkové látky (dipyridamol, sulphinpyrazon) Současné podávání zvyšuje riziko hemoragie ( inhibice funkce trombocytů). Velké opatrnosti je třeba při současném podávání přípravku FLUXUM s následujícími látkami: Perorální antikoagulancia Současné podávání zesiluje antikoagulační účinek. Heparin ovlivňuje hodnoty protrombinového času. Při převedení pacienta z heparinu na perorální antikoagulancia je třeba zintenzivnit klinické a biochemické sledování. Glukokortikoidy (systémově podávané) Při současném podávání se zvyšuje riziko vzniku hemoragií charakteristických pro terapii vysokými dávkami glukokortikoidů nebo při dlouhodobé léčbě přesahující 10 dnů (žaludeční sliznice, vaskulární fragilita). Pokud je současné podávání nezbytně nutné, je třeba zintenzívnit klinické sledování pacienta. Dextran (parenterálně podávaný) Současné podávání přípravku Fluxum s dextranem může zvýšit riziko vzniku hemoragií (inhibice funkce destiček). Dávkování je třeba upravit tak, aby nebyla překročena 4/8
hypokoagulabilita odpovídající 1,5 násobku referenční hodnoty jak při současném podávání, tak i po vysazení dextranu. Účinek přípravku snižují antihistaminika, srdeční glykosidy, tetracyklinová antibiotika a nikotin. 4.6. Těhotenství a kojení Jelikož riziko toxického účinku parnaparinu na plod či kojence nelze vyloučit, měl by být přípravek v době těhotenství a kojení podáván pouze v nezbytných případech. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Ani po dlouhodobém podávání přípravku nebyly popsány případy ovlivnění schopnosti řízení vozidel a obsluhy strojů. 4.8. Nežádoucí účinky Tabulka 1 zahrnuje nežádoucí účinky pozorované v placebem kontrolovaných studiích, seřazené podle tříd orgánových systémů a kategorií frekvencí podle MedDRA: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), méně časté ( 1/1 000 až < 1/100), vzácné ( 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000) a neznámé (nelze odhadnout z dostupných údajů). Tabulka 1 Nežádoucí účinky dle třídy orgánových systémů dle MedDRA a frekvenční kategorie. Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA Poruchy imunitního systému Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy kůže a podkožní tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Hematom, krvácení, podráždění, bolest, diskomfort v místě vpichu Systémové alergické reakce Trombocytopenie, Krvácení Dermatitis, erytém, svědění, purpura, vyrážka, kopřivka. Erytém(s plaky), purpura, nekróza lokalizované v místě vpichu Anafylaktické nebo anafylaktoidní reakce 5/8
Vyšetření Poranění, otravy a procedurální komplikace Zvýšení hladiny transamináz Spinálního nebo epidurálního hematomu Krvácivé projevy se mohou vyskytnout zejména v souvislosti s preexistujícími faktory jako jsou organické léze s tendencí ke krvácení nebo iatrogenní účinky (viz též Kontraindikace a Interakce). Případy spinálního nebo epidurálního hematomu byly hlášeny spojeny s profylaktickým podáváním nízkomolekulárního heparinu během spinální, epidurální nebo lumbální injekce či punkce. Hematom může způsobit různý stupeň neurologického postižení včetně dlouhodobé nebo trvalé parézy (viz Zvláštní upozornění). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10 webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9. Předávkování Vzhledem k tomu, že Fluxum je dodáváno přímo v injekčních stříkačkách, je předávkování nepravděpodobné. Dojde-li však nešťastnou náhodou k předávkování, mohou se objevit účinky spojené s jeho antikoagulační aktivitou (krvácení), které se po běžných dávkách nevyskytují. Tyto účinky lze neutralizovat intravenózním podáním protaminsulfátu. K zablokování 0,1 ml přípravku Fluxum je třeba 0,6 ml protaminsulfátu. 5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Indikační skupina: Antikoagulancia, ATC skupina: B01AB07 Léčivou látkou přípravku Fluxum je parnaparin, nízkomolekulární glykosaminoglykan s průměrnou molekulovou hmotnosti 4 500 Daltonů, získaný z heparinu za použití originální patentované fragmentace a purifikačního procesu. Parnaparin, na rozdíl od heparinu, je schopen udržet si svou antitrombotickou aktivitu nezávisle na aktivitě antikoagutační. Na rozdíl od heparinu je mezi jeho antitrombotickou aktivitou, měřenou aktivovaným faktorem X, a jeho antikoagulační aktivitou, představovanou hodnotami aptt a TT, poměr vyšší než 4. Tento poměr lze považovat za terapeuticky bezpečný. Parnaparin je antitrombotické agens s rychlým nástupem účinku a dlouhotrvající aktivitou a je účinný při profylaxi a terapii tromboembolické nemoci. Na rozdíl od nefrakcionovaného heparinu nevykazuje parnaparin proagregační aktivitu na trombocyty. 6/8
5.2. Farmakokinetické vlastnosti Maximální plazmatický vrchol axa aktivity vykazuje parnaparin za 3 hodiny po subkutánním podání. Plazmatický poločas je asi 6 hodin. Anti Xa aktivita přetrvává v plazmě asi 20 hodin, což umožňuje podávání přípravku v jedné denní dávce. Parnaparin je distribuován zejména v krvi, kde je místo jeho působení a pravděpodobně, stejně jako u heparinu, je jeho množství snižováno z důvodu endoteliálního a/nebo transendoteliálního příjmu. Metabolizován je játry a ledvinami. a vylučován močí. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Z pokusů na laboratorních zvířatech vyplývá, že parnaparin vykazuje nízkou akutní a chronickou toxicitu. Nebyl prokázán jeho mutagenní účinek ani vliv na reprodukční funkce a vývoj plodu. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Voda na injekci, roztok kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l nebo hydroxidu sodného 0,1 mol/l k úpravě ph 5,0-7,5. 6.2. Inkompatibility Přípravek FLUXUM je balen v jednorázových injekčních stříkačkách, proto je vznik inkompatibilit málo pravděpodobný a může přicházet v úvahu pouze při aplikaci formou infúze. Jelikož parnaparin je kyselý polysacharid, může při náhodném současném podání s bazickými látkami reagovat a tvořit komplexy. Nejběžnější látky inkompatibilní s parnaparinem jsou například: vitamin K, B-komplex, hydrokortizon, hyaluronidáza, kalcium glukonát, kvartérní amonné soli, chloramphenicol, tetracyklin. 6.3. Doba použitelnosti 3 roky. Po otevření ochranného pouzdra musí být přípravek použitý okamžitě. 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30 C. 6.5. Druh obalu a obsah balení Jednorázové injekční stříkačky s příslušným označením v ochranném pouzdru z plastické hmoty, papírová krabička. Velikost balení: Fluxum 3 200 I.U. axa: 6 jednorázových injekčních stříkaček obsahujících 0,3 ml injekčního roztoku Fluxum 4 250 I.U. axa: 2 nebo 6 jednorázových injekčních stříkaček obsahujících 0,4 ml injekčního roztoku Fluxum 6 400 I.U. axa: 6 jednorázových injekčních stříkaček obsahujících 0,6 ml injekčního roztoku Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení. 7/8
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Alfasigma S.p.A., Viale Sarca 223, 20126 Milán (MI), Itálie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO FLUXUM 3 200 I.U. axa : 16/1228/94-A/C FLUXUM 4 250 I.U. axa : 16/1228/94-B/C FLUXUM 6 400 I.U. axa : 16/1228/94-C/C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 14.12.1994 Datum posledního prodloužení registrace: 23.10.2013 10. DATUM REVIZE TEXTU 26. 7. 2017 8/8