hematologie ZAOSTŘENO NA Hemofilie
Farmakokinetika jako účinný nástroj pro personalizaci léčby hemofilie podle přednášky MUDr. Jana Blatného, Ph.D.... 1 Život s profylaxí šitou na míru podle farmakokinetiky podle přednášky Dr. med. Michaely Stemberger... 4 KOMERČNÍ SDĚLENÍ Online aplikace pro hodnocení farmakokinetiky u pacientů s hemofilií typu A podle přednášky Mgr. Lindy Bystrické... 6 Zpracované podle přednášek ze satelitního symposia společnosti BAXTER CZECH spol. s r.o., které se uskutečnilo dne 22. 5. 2015 v rámci XXII. česko slovenské konference o trombóze a hemostáze v Hradci Králové Vydavatel: MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o. www.tribune.cz Třebohostická 9, 100 00 Praha 10 E mail: remedia@remedia.cz Šéfredaktorka redakce: Bc. Jitka Štěrbová Odborná redakce: PharmDr. Kateřina Tuhá Jazyková redakce: Mgr. Dagmar Fousková Obálka: Ivan Hořejší Grafická úprava a zlom: David Weil, Zdeněk Staňka Reklama a marketing: Martin Tomsa, Hana Štěpanovská Registrováno u Ministerstva kultury ČR pod číslem MK ČR E 5372 ISSN 0862 8947 1. vydání, Praha 2015 2015 MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o. www.tribune.cz Žádná část z obsahu této publikace nesmí být kopírována a rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování v jakékoliv formě či jakýmkoliv způsobem, ať již mechanickým nebo elektronickým, včetně pořizování fotokopií, nahrávek, infor mačních databází na magnetických nosičích, bez písemného souhlasu vlastní ka autorských práv. Ke zhotovování a zasílání kopií stránek či jednotlivých člán ků je oprávněna pouze redakce časopisu. Vydavatel nenese zodpovědnost za údaje a názory autorů jednotlivých článků nebo inzercí. Současně si vyhrazuje právo na drobné stylistické úpravy článků. 2015088
zaostřeno na hemofilie Farmakokinetika jako účinný nástroj pro personalizaci léčby hemofilie podle přednášky MUDr. Jana Blatného, Ph.D. Oddělení dětské hematologie FN Brno zpracovala PharmDr. Kateřina Tuhá MEDICAL TRIBUNE CZ Standardní léčba hemofilie Podstatou hemofilie, onemocnění, které se projevuje poruchou srážlivosti krve, je žádná nebo nedostatečná tvorba koagulačních faktorů (VIII hemofilie typu A, IX hemofilie typu B). Základem léčby je injekční podání koncentrátu koagulačního faktoru, který u nemocných s daným typem hemofilie chybí. Léčba by měla být individualizována podle závažnosti onemocnění, podle potřeb pacienta a s tím související aktuální plazmatické koncentrace koagulačního faktoru. U dětí s těžkou formou hemofilie je indikována profylaktická léčba tedy pravidelná aplikace určité dávky koagulačního faktoru (obvykle 2 3krát týdně). Tato forma léčby by měla i v období, kdy nejsou patrné známky krvácení, zabránit trvalým následkům spontánnímu krvácení do kloubů, svalů a jejich trvalému poškození. V současné době se zvyšuje i počet dospělých pacientů, kteří využívají profylaktickou léčbu. Pro nemocné, kteří nedostávají koncentrát ko agulačního faktoru profylakticky, je určena tzv. léčba on demand podání koncentrátu srážecího faktoru při krvácivé epizodě. Mezi akutní příznaky patří například silná bolest postiženého kloubu. Podání koagulačního faktoru by mělo předejít trvalému poškození kloubu. Vývoj léčby V uplynulých dekádách se v klinické praxi používalo uniformní dávkování podle hmotnosti pacienta. Tento přístup one size fits all pomohl zásadně zlepšit péči o pacienty s hemofilií, ale podle nejnovějších poznatků se ukazuje, že je třeba brát v potaz interindividuální rozdíly ve farmakokinetice a v souladu se současným trendem přizpůsobit léčbu jednotlivci. Účinnost profylaktické léčby přímo souvisí s udržením dostatečné plazmatické koncentrace (IU/dl, resp. aktivity uváděné v %) koagulačního faktoru v průběhu dávkovacího intervalu; doba, po kterou se plazmatická koncentrace koagulačního faktoru nachází nad určitou hranicí, nad níž chceme pacienta udržet ( trough plazmatické koncentrace), je závislá na biologickém poločasu eliminace (clearance) koagulačního faktoru [1]. Koncentrace FVIII (%) Koncentrace FVIII (%) C max Počátek působení Doba působení t max AUC MOŽNÁ VARIABILITA Adolescenti/Dospělí 10 65 let; např. 70 kg, 30 IU/kg stejného přípravku s FVIII 51 hodin do FVIII = 1 % Biologický poločas = 8,8 h Biologický poločas Rychlost eliminace je ve vztahu s plochou pod křivkou plazmatické koncentrace (AUC), graf 1. Křivka plazmatické koncentrace léčiva v čase se může významně lišit, mění se i s věkem u dětí je vyšší clearance koagulačního faktoru, tedy kratší biologický poločas eliminace, nižší in vivo recovery (IVR) [2]. Hodnota IVR odpovídá vrcholové plazmatické koncentraci faktoru po distribuci podané dávky; v rizikových situacích je důležitá napří Čas (h) 110 hodin do FVIII = 1 % Biologický poločas = 15,4 h Rozdíl 59 hodin ~2,5 dne Čas (h) Terapeutické rozmezí FVIII < 1 % Riziko krvácení! Graf 2 Možná variabilita biologického poločasu eliminace; podle [1] Collins, et al., 2011. FVIII koagulační faktor VIII MTC Trough koncentrace Graf 1 Farmakokinetické parametry a jejich vliv na účinnost léčby. AUC plocha pod křivkou; MEC minimální účinná koncentrace; MTC maximální tolerovaná koncentrace MEC Farmakokinetika jako účinný nástroj pro personalizaci léčby hemofilie 1
hemofilie Tab. 1 Optimalizace léčby u konkrétního dětského pacienta Charakteristika pacienta: chlapec, 5 let, 17 kg těžká hemofilie typu A (FVIII < 1 %), bez inhibitoru podávána profylaxe rekombinantním FVIII 500 (29 IU/kg) 2 týdně (středa, sobota) zájem o fotbal, aktivně hlavně v úterý odpoledne letos v zimě v plánu lyžování v Alpách Zhodnocení: Při daném dávkování lze předpokládat, že hladina koagulačního faktoru je v úterý (v době fyzické aktivity) evidentně pod 1 %. Je třeba změnit dávkování nevíme, jak nízká je hladina koagulačního faktoru. Opatření: Navrženo upravit dávkovací režim na úterý a pátek nebo úterý a sobotu (podle víkendových aktivit). Hodnota koagulačního faktoru při intenzivní fyzické aktivitě by měla být optimální v průběhu 36 hodin po dávce (> 12 %). Aplikovat lék před začátkem školního vyučování (v 8 hodin), takto bude zajištěna minimálně 30% aktivita koagulačního faktoru v době pravidelného tréninku (v 16 hodin). Lyžování přechodně zintenzivnit léčbu dávka podaná každých 48 hodin zajistí hladiny > 5 %, během dne (tedy v průběhu lyžování) nedojde k poklesu pod 12 %. Farmakokinetická analýza: FVIII (%) Čas (h) FVIII (%) 0 0,5 0,5 77 1 60 3 45 5 38 24 18 48 5 72 1,6 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Dávka 500 IU Tělesná hmotnost 17 kg Vypočtený nárůst hodnot 58,8 % Skutečný nárůst hodnot 0,5 77 % (o 76,5 %) IVR 130,1 % 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Čas (h) Tab. 2 Doporučené postupy pro farmakokinetické profilování Vyšetření farmakokinetiky by mělo být nabídnuto všem dětem s hemofilií typu A/B, které jsou profylakticky léčeny první vyšetření probíhá až po 100 dnech expozice (ED), konečné rozhodnutí učiní rodina. Analýza se obvykle opakuje po 2 3 letech (s věkem se mění clearance koagulačního faktoru) nebo při výměně léčivého přípravku (mezi přípravky mohou být rozdíly např. pdfviii vs. rfviii, nebo FL rfviii vs. BDD rfviii, cílem je prokázat non inferioritu nového přípravku, případně upravit dávky). Obecně je doporučeno neměnit přípravky. Když k tomu dojde, většinou je to z následujících důvodů: nedostatečná léčebná odpověď při současné medikaci snaha o lepší bezpečnostní profil (přechod od pdf na léčbu rekombinantním přípravkem) konec registrace/konec klinické studie Pokud je to možné, je snaha vyhovět i žádosti o PK vyšetření u ostatních pacientů. BDD-rFVIII B-domain deleted recombinant factor VIII, rekombinantní faktor VIII s odstraněnou B-doménou; FL-r- FVIII full-length recombinant factor VIII, plná délka molekuly rekombinatního faktoru VIII; pdfviii plasma derived factor VIII, koagulační faktor VIII derivovaný z lidské plazmy; rfviii recombinant factor VIII, rekombinantní faktor VIII Zpracováno podle doporučení Oddělení dětské hematologie, FN Brno zaostřeno na klad pro zástavu možného mikrokrvácení, které se i při profylaktické léčbě může vyskytnout. Předpoklad vzrůstu plazmatické koncentrace podle charakteristik pacienta vypoví spíše, zda indikovaná dávka zastaví krvácení, ale pro zjištění účinnosti profylaktické léčby je nutné zjištění biologického poločasu eliminace. Biologický poločas eliminace Biologický poločas eliminace představuje dobu, po kterou jsou u pacienta přítomny dostatečné hladiny koagulačního faktoru. Biologický poločas eliminace se může u jednotlivců poměrně zásadně lišit (7 20 h, 6 28,8 h [3,4]), graf 2. Rozdíl může představovat i dva dny, tedy jedno dávkovací období. V důsledku toho mohou být někteří pacienti při standardní profylaktické léčbě (dávce určované na základě hmotnosti) tzv. poddávkovaní, s vyšším výskytem krvácení, a jiní naopak předávkovaní, kdy je dávka léku zbytečně vysoká a léčba nákladná (nedostatečná nákladová efektivita). Pro udržení plazmatické koncentrace koagulačního faktoru v optimálním terapeutickém rozmezí tedy nad kritickou hodnotou, ale ne zbytečně vysokou je nezbytná individualizace léčby. Aplikace koagulačního faktoru by měla sledovat vývoj plazmatických koncentrací koagulačního faktoru v čase. Jako minimální hodnota, pod kterou by se pacient neměl dostat, se doposud nejčastěji udávalo 1 %, v poslední době stále častěji 3 %. Pokud by se podařilo udržet hladinu faktoru nad hranicí 12 %, pak pacient nebude krvácet téměř vůbec. Farmakokinetické profilování Účinným nástrojem personalizace léčby je tzv. farmakokinetické profilování, které umožní odhadnout křivku plazmatické koncentrace koagulačního faktoru (%) a na základě toho určit intervaly dávkování, případně dobu podání podle způsobu života pacienta. Profilování pacienta na základě odběru několika vzorků krve v určitých časech je možné pomocí populačního farmakokinetického modelu. Populační farmakokinetický model Účelem populačního farmakokinetického modelu pro pacienty všech věkových skupin je poskytnout data, která by zjednodušila farmakokinetická měření v klinické praxi a umožnila z několika vzorků krve, tedy ze zjištěných hodnot koagulačního faktoru, odhadnout vývoj hladin koagulačního faktoru a tak i potřebnou individuální dávku. Snahou je i minimalizovat odchylky v odběrech vzorků krve čím více lidí je v populačním modelu zahrnuto, tím přesnější je odhad výsledku. Při dostatečném souboru a analýze farmakokinetiky pak stačí doplnit jednu až dvě naměřené hodnoty (informace) ke zjištění individuálních parametrů (bayesiánská analýza). 2 Farmakokinetika jako účinný nástroj pro personalizaci léčby hemofilie
zaostřeno na Bayesiánská analýza Bayesiánská analýza je založena na datech populace pacientů (zmíněném populačním farmakokinetickém modelu); farmakokinetické parametry jednotlivce jsou odhadnuty na základě znalosti farmakokinetických parametrů populace. Dávky a časy podání koagulačního faktoru musejí být známé, ale pro odhad farmakokinetiky založený na bayesiánské analýze není nutná tzv. wash-out perioda. Jak může farmakokinetické profilování pomoci Na základě analýzy hodnot je možné zjistit, jak lze léčbu nastavit maximální interval, který si můžeme dovolit, aby léčba byla účinná; aby hodnota koagulačního faktoru byla u aktivního sportovce vyšší než 12 % a nebylo třeba omezovat jeho aktivity. Farmakokinetická analýza umožní lékařům zjistit vhodnost indikované léčby (přijatelnost léčby pro pacienta při dostatečném účinku léčby), pacientům umožní přizpůsobit životní styl dávce nebo přizpůsobit dávku životnímu stylu. Toto vše je možné ovlivnit pomocí léčby založené na farmakokinetice, jak lze demonstrovat na virtuálním případu (tab. 1). Farmakokinetické profilování je součástí aktuálních doporučení hemofilických center (tab. 2), poskytuje informaci lékaři a také pacientovi umožňuje lépe pochopit zákonitosti; výstupem užití této metody jsou farmakokinetická data ( trough hladiny, maximální koncentrace, výpočet IVR, čas, kdy jsou hodnoty koagulačního faktoru < 12 %, resp. 3 %, 1 %) a jejich korelace s klinickým obrazem (rizikem krvácením); cílem je objasnit pacientovi postup, jakým případně upravit denní aktivity. Zautomatizovaná metoda poskytuje vyšší bezpečnost například v akutních situacích při úrazu lze na základě času a předpokládané hladiny koagulačního faktoru stanovit, jak je třeba postupovat (ve které fázi dávkovacího intervalu, jaká je tedy předpokládaná hladina koagulačního faktoru). hemofilie Závěr Profylaktická léčba u pacientů s hemofilií typu A je účinná, i když nákladná. Možným způsobem její optimalizace a personalizace je přístup založený na farmakokinetické analýze. Cílem je umožnit pacientovi, aby ze své léčby vytěžil maximum, přizpůsobil aktivity své léčbě/léčbu svým aktivitám. Znalost farmakokinetického chování pacienta jako odpovědi na podání koagulačního faktoru je účinným nástrojem efektivního využití léčby. Farmakokinetické charakteristiky pacienta není možné vyvodit na základě tělesné hmotnosti nebo věku, ale mohou být určeny empiricky na základě zjištěných aktuálních hodnot koagulačního faktoru a bayesiánské analýzy [2]. Odběry vzorků krve, jejich analýza a zjištění farmakokinetických parametrů umožňují určit dávkovací schéma koagulačního faktoru tzv. šité na míru pacientovi. Používání této metody rovněž umožňuje efektivně využít prostředky na léčbu (nákladová efektivita). Literatura [1] Collins PW, Fischer K, Morfini M, et al. Implications of coagulation factor VIII and IX pharmacokinetics in the prophylactic treatment of haemophilia. Haemophilia 2011; 17: 2 10. [2] Björkman S, Collins P. Measurement of factor VIII pharmacokinetics in routine clinical practice. J Thromb Haemost 2013; 11: 180 182. [3] van den Berg HM, De Groot PH, Fischer K. Phenotypic heterogeneity in severe hemophilia. J Thromb Haemost 2007; 5 (Suppl. 1): 151 156. [4] Fijnvandraat K, Peters M, Ten Cate JW. Inter indivi dual variation in half life of infused recombinant factor VIII is related to pre infusion von Willebrand factor antigen levels. Br J Haematol 1995; 91: 474 476. Farmakokinetika jako účinný nástroj pro personalizaci léčby hemofilie 3
hemofilie zaostřeno na Život s profylaxí šitou na míru podle farmakokinetiky podle přednášky Dr. med. Michaely Stemberger Haemophilia Treatment Centre, University of Munich zpracovala PharmDr. Kateřina Tuhá MEDICAL TRIBUNE CZ Život pacientů s hemofilií je zatížen řadou omezení, s vývojem moderní léčby však jeho kvalita významně stoupá. Jedním z přístupů, který přináší nové možnosti pro nemocné s hemofilií, je profylaktická léčba rekombinantními koagulačními faktory nastavená pomocí farmakokinetiky individuálně pro daného nemocného (pharmacokinetic tailored, PK tailored). Díky ní dosahují pacienti takové kontroly nad parametry koagulace, že jsou schopni i takřka normálně sportovat. Hemofilie a sport Sportovní aktivity, obzvláště pravidelné, posilují svalstvo, zlepšují koordinaci pohybů a zvyšují pružnost a celkovou fyzickou zdatnost. Přínos pohybu je platný obecně pro všechny jedince. Existují četné doklady o tom, že zapojení se do sportovních aktivit prospívá fyzickému i psychickému zdraví lidí s hemofilií [1]. Rovněž u hemofiliků platí, že fyzicky aktivní jedinci jsou zdravější než ti, jejichž životní styl je spíše sedavý; i hemofilikům cvičení zvyšuje kvalitu života, sebevědomí a míru sociálních interakcí. Dokazuje to německý projekt, v jehož rámci bylo hemofilikům umožněno lézt jak na umělé horolezecké stěně, tak na skalách ve volné přírodě [2]. Lezectví (obzvláště indoor ) je považováno za málo rizikový druh sportu [3,4], při dodržení bezpečnostních postupů zde hrozí pouze mírné riziko zranění. Lezectví je dokonce již etablováno jako druh léčby; spojuje prvky fyzioterapie, psychoterapie [2], roky funguje například pro pacienty s roztroušenou sklerózou nebo s poruchami hybnosti. Zároveň se tato aktivita stává atraktivní < 5 % aktivity koagulačního faktoru bez fyzické aktivity, případně nutno podat přídatnou infuzi > 5 % aktivity koagulačního faktoru málo náročné aktivity > 15 % aktivity koagulačního faktoru (ihned po infuzi) možné náročné fyzické aktivity Obr. 1 Vizualizace možnosti fyzické aktivity jednotlivce podle předpokládané/naměřené aktivity koagulačního faktoru. ( trendy ) mezi mladými lidmi. Překonání osobních limitů a sociální zapojení (nutná důvěra mezi lezeckými partnery) jsou pro jedince s tímto zdravotním handicapem významné. Pro výběr sportovní aktivity je zásadní míra rizika zranění a krvácení a možnost zajištění ochrany. Důležitým předpokladem pro možnost aktivního životního stylu u nemocných s hemofilií je pravidelná profylaxe. Pacienti zapojení do projektu 01 HA 02 HA 03 HB 04 HA 05 HA 06 HA 07 HB 08 HA 09 HA 0 5 10 12 2012: krvácení do kloubu 2012: mimokloubní krvácení 2013: krvácení do kloubu 2013: mimokloubní krvácení Graf 1 Výstupy z první fáze projektu roční míra krvácení. HA hemofilie typu A; HB hemofilie typu B Profylaktická léčba a její individualizace Personalizovaný přístup využívá konceptu vzájemného uzpůsobení fyzických činností (dle jejich náročnosti) a režimu podávání léku léčba je tak ušita na míru aktivitám a časovému rozvrhu konkrétního pacienta. Pro vizualizaci je používána ilustrace semaforu červená odpovídá nízké hladině koagulačního faktoru, žlutá střední a zelená době nedlouho po infuzi, kdy je hladina koagulačního faktoru dostatečně bezpečná i pro fyzicky náročné činnosti; vývoji hladin koagulačního faktoru (dle dávkovacího intervalu a hodnot biologického poločasu eliminace) by měly být přizpůsobeny denní/týdenní fyzické aktivity jednotlivce (obr. 1). Nemocný má možnost výběru z více režimů může si zvolit podávání infuze vždy ve stejné dny v týdnu nebo v pravidelných intervalech a obecně přistupuje ke své léčbě zodpověd 4 Život s profylaxí šitou na míru podle farmakokinetiky
zaostřeno na Pacienti zapojení do projektu 01 HA 02 HA 03 HB 04 HA 05 HA 06 HA 07 HB 08 HA 09 HA Při vstupu 0 5 10 15 20 25 ně, aktivně a s možností konzultací, je-li to třeba [5]. Horolezecký projekt Horolezecký projekt byl na klinice v Mnichově zahájen v roce 2013. První etapy se zúčastnilo sedm osob s těžkou hemofilií typu A a dva pacienti s těžkou hemofilií typu B, všichni ve věkové kategorii 16 35 let. V období od ledna do srpna chodili pravidelně, jednou týdně, lézt na umělou horolezeckou stěnu. Pak následoval třídenní venkovní lezecký tábor. Fyzická náročnost a zdatnost byla měřena podle spotřeby kyslíku účastníků, následovala korelace s farmakokinetickými daty. Na základě získaných údajů byl navržen profylaktický režim. Výsledek implementace konceptu individualizované profylaxe byl sledován na základě porovnání vstupních a výstupních dat týkajících se farmakokinetiky a účinnosti. Protokol vyšetření nutný k nastavení tzv. PK tailored profylaxe byl založen na doporučeních International Society on Thrombosis and Haemostasis Na konci sledování Graf 2 Výstupy z první fáze projektu celkové skóre kloubního zdraví (HJHS). HA hemofilie typu A; HB hemofilie typu B; HJHS Hemophilia Joint Health Score (ISTH). Jeho výhodou je, že nepožaduje hospitalizaci ani úvodní wash out fázi; nemocní tak naváží na svou dosavadní léčbu. Farmakokinetika konkrétního pacienta byla analyzována na základě aktivity koagulačních faktorů před podáním infuze a dále po 6, 24 a 32 hodinách po aplikaci. Protokol přitom toleroval relativně benevolentní adherenci k postupu, na druhé straně umožnil v případě potřeby u rizikových pacientů (při problematickém nastavení léčby) odběr více vzorků. Personalizovaný přístup a pravidelné sportování zlepšily klinické ukazatele účinnosti léčby a zvýšily také adherenci k léčbě. Projekt poskytl vedle přímého pozitivního vlivu na pacienty, kteří se jej účastnili, také cenná medicínská data [2] (graf 1, 2). hemofilie Pokračování projektu Vzhledem k obecně příznivé odezvě jak u nemocných, tak u ošetřujícího personálu byl v roce 2014 projekt rozšířen na 19 osob ve věku 16 50 let. Lezecké aktivity byly doplněny o workshop zaměřený na adherenci k léčbě, kde se probíraly vhodné sportovní disciplíny, domácí podávání infuzí nebo jejich ideální dávkování. Pacienti měli navíc možnost sami si v laboratoři stanovit aktivitu koagulačních faktorů před jejich podáním a po něm. Také v této druhé fázi byla sledována celá řada ukazatelů včetně dotazníků kloubního zdraví (Hemophilia Joint Health Score, HJHS), kvality života (Haemo QoL A) nebo osobních deníků sportovních aktivit a krvácivých komplikací. Dle získaných dat bylo zjištěno, že interindividuální variabilita biologického poločasu eliminace léku (koagulačního faktoru) byla 9,99 17,36 hodiny. Jakkoli se tento rozptyl může jevit jako výrazný, ve skutečnosti je dokonce nižší, než jaký popisuje literatura [5,6]. Nemocní mají z individualizace léčby prokazatelný prospěch, snížila se frekvence a tíže jak celkových krvácivých komplikací, tak hemoragií do kloubů. Ty byly po ukončení programu pohyblivější, redukoval se edém. Zaznamenané epizody krvácení byly navíc v naprosté většině případů zaviněny vynecháním infuze, nikoliv zvýšenou fyzickou aktivitou. Spotřeba koagulačních faktorů se významně nezvýšila. Lezení nemocné skutečně bavilo, jejich adherence k programu byla vysoká a jejich výkon se zvýšil o 0,5 1 stupeň HJHS. Kvalita života účastníků stoupla a rovněž se potvrdilo, že jde při dodržení režimu profylaxe o bezpečnou aktivitu. Závěr Lezecké programy se ukázaly jako účinné, a to při poměrně nízkých nákladech. Jejich zavedení posílilo celkovou adherenci nemocných k léčbě a tím nejen zlepšilo jejich zdraví, ale také dále zvýšilo nákladovou efektivitu léčby. Představa, že bychom se měli sportu u hemofiliků bát, je tak zcela mylná. Samozřejmě je třeba dodržet jistý racionální přístup, obecně však lze říct, že pohybová aktivita je pro tyto nemocné minimálně stejně prospěšná jako pro kohokoli jiného. Literatura [1] Uijl IE, Mauser Bunschoten EP, Roosendaal G, et al. Clinical severity of haemophilia A: does the classification of the 1950s still stand? Haemophilia 2011; 17: 849 853. [2] Stemberger M, Schmit E, Czepa D, et al. Climbing therapy under PK tailored prophylaxis. Haemostaseo logie 2014; 34 (Suppl 1): S13 16. [3] Negrier C, Seuser A, Forsyth A, et al. The benefits of exercise for patients with haemophilia and recommendations for safe and effective physical activity. Haemophilia 2013; 19: 487 498. [4] Kurme A, Seuser A. Fit durch Bewegung [Fit for Life]. 2nd ed. Hamburg: OmniMed Verlagsgesellschaft mbh; 2007. [5] Björkman S, Collins P. Measurement of factor VIII pharmacokinetics in routine clinical practice. J Thromb Haemost 2013; 11: 180 182. [6] Collins PW, Fischer K, Morfini M, et al. Implications of coagulation factor VIII and IX pharmacokinetics in the prophylactic treatment of haemophilia. Haemophilia 2011; 17: 2 10. Život s profylaxí šitou na míru podle farmakokinetiky 5
hemofilie zaostřeno na KOMERČNÍ SDĚLENÍ Online aplikace pro hodnocení farmakokinetiky u pacientů s hemofilií typu A podle přednášky Mgr. Lindy Bystrické společnost Baxter zpracovala PharmDr. Kateřina Tuhá MEDICAL TRIBUNE CZ Vizí společnosti Baxter je svět bez krvácení. Společnost se zabývá mimo jiné vývojem prostředku, který umožní individualizovat léčbu hemofilie a zvýšit dostupnost profylaktické léčby pro všechny pacienty. Možnosti úpravy dávkování Dosavadní úpravy dávkování koagulačního faktoru byly prováděny na základě empirie pokud pacient krvácí, je třeba dávku zvýšit, pokud nekrvácí, dávka je správná. Mezi možné překážky aplikace dávkování podle individuálních farmakokinetických parametrů doposud patřil požadovaný počet odběrů krevních vzorků, doporučený International Society on Thrombosis and Haemostasis (5 vzorků u dětí, 10 vzorků u dospělých) [1], a dále absence softwaru, který by jednoduše spočítal farmakokinetické parametry a vyvodil závěry pro následnou úpravu dávkování. Personalized prophylaxis tailored for each patient: Individual PK Profile Activity Level Adherence Bleeding Phenotype Target Joints and Joint status Personalized prophylaxis tailored for each patient: Measure PK with two blood draws Target Trough Level Peaks and Time spent at Higher factor levels Frequency of Infusion Timing of Infusion Obr. 2 Personalizace léčby pacienta s hemofilií typu A prostřednictvím aplikace mypkfit. Charakteristika pacienta věk rok narození tělesná hmotnost závažnost onemocnění datum a čas podání FVIII 2 naměřené plazmatické koncentrace FVIII daného pacienta Populační farmakokinetický model + bayesiánská analýza Farmakokinetické parametry daného pacienta Úprava dávkovacího režimu Obr. 1 Optimalizace léčby pomocí farmakokinetického vyšetření. FVIII koagulační faktor VIII Obr. 3 a 4 Ukázky práce s aplikací mypkfit. 6 Online aplikace pro hodnocení farmakokinetiky u pacientů s hemofilií typu A
zaostřeno na hemofilie Webový nástroj k optimalizaci léčby Nyní byl představen nástroj vyvinutý společností Baxter, který umožní hodnocení farmakokinetiky pacienta s hemofilií typu A pouze na základě dvou odběrů krevních vzorků. Jedná se o online aplikaci (zdravotnický prostředek) mypkfit, která na základě vložených charakteristik pacienta a hodnot naměřených ze dvou odebraných vzorků vypočte pomocí populačního farmakokinetického modelu a bayesiánské analýzy základní farmakokinetické parametry pacienta a navrhne optimální dávkovací schéma koagulačního faktoru (obr. 1). Použitý populační model vznikl na základě tří klinických studií s přípravkem Advate u pacientů se závažnou hemofilií typu A [2]. Je založen na více než 2 000 odběrech od pacientů ve věku 1 65 let (184 kompletních odběrů od 100 dospělých/dospívajících pacientů ve věkovém rozmezí 10 65 let a 52 redukovaných odběrů od 52 dětí ve věku 1 6 let). Umožňuje na základě statistických dat poměrně přesně určit farmakokinetický profil pacienta. Aplikace při minimalizaci počtu odběrů navíc umožní pracovat s farmakokinetickými parametry s cílem ušít profylaktickou léčbu pacientovi na míru (obr. 2). Optimalizace léčby prostřednictvím farmakokinetického vyšetření přispívá ke zvýšení účinnosti léčby, k omezení počtu krvácení, a tím ke zlepšení kvality života pacientů s hemofilií. Tento nástroj, který umožňuje pracovat s farmakokinetickými parametry, je přínosem pro pacienty i zdravotníky a představuje další zlepšení v léčbě hemofilie. Práci s aplikací mypkfit ukazují obrázky 3 7. Literatura [1] Lee M, Morfini M, Schulman S, Ingerslev J and the Factor VIII/Factor IX Scientific and Standardization Committee of the International Society for Thrombosis and Haemostasis. Scientific and Standardization Committee Communication. The Design and Analysis of Pharmacokinetic Studies of Coagulation Factors. dostupné na: http://c.ymcdn.com/sites/www.isth.org/resource/group/d4a6f49a f4ec 450f 9e0f 7be9f0c2ab2e/official_communications/fviiipharmaco.pdf [2] Björkman S, MyungShin O, Spotts G, et al. Population pharmacokinetics of recombinant factor VIII: the relationships of pharmacokinetics to age and body weight. Blood 2012; 119: 612 618. Obr. 5 7 Ukázky práce s aplikací mypkfit. Online aplikace pro hodnocení farmakokinetiky u pacientů s hemofilií typu A 7
poznámky
Převzato z Registru ČNHP a upraveno
inzerce