Příloha č. 2 ke sdělení sp.zn. sukls103653/2011 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Colchicum-Dispert SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Colchici extractum siccum normatum 0,52 2,42 mg (odp. Alcaloida ut Colchicinum 0,5 mg) v 1 obalené tabletě). Pomocné látky: monohydrát laktosy, sacharosa a ponceau 4R (E124). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Obalené tablety Červené, lesklé obalené tablety. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Akutní záchvat dny. Přípravek je určen k léčbě dospělých a mladistvých od 16 let. 4.2. Dávkování a způsob podání V léčbě akutního záchvatu dny se podá nárazová dávka 1 mg (2 obalené tablety), potom každou 1 až 2 hodiny 0,5 až 1,5 mg (1až 3 obalené tablety) až do ústupu bolestí, ale pouze do celkové denní dávky 8 mg (16 obalených tablet). Celková dávka během léčby záchvatu nesmí překročit 12 mg (24 obalených tablet). U starších nemocných je třeba opatrného dávkování vzhledem k riziku dehydratace vlivem průjmů při vyšších dávkách. Opakování léčby akutního záchvatu dny lze doporučit až po 3 dnech. Uvedené dávkování platí pro dospělé a mladistvé od 16 let. Obalené tablety se mají polykat celé a zapít dostatečně tekutinou. 4.3. Kontraindikace Poruchy krvetvorby (např. anemie), poruchy funkce jater a ledvin, známé gastrointestinální onemocnění, zhoršení kardiovaskulárních funkcí, polymorbidita, přecitlivělost na jakoukoli složku přípravku, těhotenství a kojení, děti a mladiství. 1/5
4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití U starších nebo oslabených pacientů je třeba při podávání kolchicinu postupovat opatrně. Přípravek obsahuje barviva E 104 a E 124, která mohou u přecitlivělých pacientů vyvolat alergické reakce včetně astmatu. Alergické reakce se objevují častěji u pacientů přecitlivělých na kyselinu acetylsalicylovou. Léčba záchvatů dny kolchicinem vyžaduje speciální intenzivní dohled lékaře. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Kolchicin je substrátem pro modulátory resistence vůči více lékům (multi-drug-resistance modulators), jakým je cyklosporin A. Při kombinaci obou léčivých látek je zhoršeno uvolňování kolchicinu z buněk a může tak být vyvolána myopatie. Mechanismus tohoto účinku není zcela vysvětlitelný. Účinek mizí po snížení dávky nebo přerušení podávání jedné z léčivých látek. Kolchicin je možno podávat současně s alopurinolem a urikosuriky. 4.6. Těhotenství a kojení V těhotenství a během kojení je kolchicin kontraindikován. Během léčby kolchicinem by měly být používány bezpečné kontraceptivní metody, a to ještě 3 měsíce po skončení léčby kolchicinem. Při užívání kolchicinu může být porušena tvorba spermií. Muži by se proto měli zdržet plození dětí ještě 6 měsíců po skončení léčby kolchicinem. Pokud však přesto dojde k otěhotnění, je vhodná porada s genetiky. Údaje o přestupu kolchicinu do mateřského mléka nejsou známy. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Při užívání kolchicinu může být schopnost řízení motorových vozidel, aktivní účast v dopravě nebo obsluha strojů zhoršena. Současné požití alkoholu může tuto sníženou schopnost dále prohloubit. 4.8. Nežádoucí účinky Poruchy funkce gastrointestinálního traktu projevující se průjmem, nauzeou, zvracením, bolestmi a křečemi žaludku jsou poměrně časté (mohou být též první známkou předávkování!). Poměrně často byly také pozorovány nežádoucí účinky na CNS jako nauzea, malátnost a neuropatie se svalovou slabostí a morfologickými změnami. Tyto účinky byly pozorovány zvláště při dlouhodobé léčbě. Ojediněle se může objevit porucha krvetvorby, hemolytická nebo aplastická anemie, trombocytopenie a agranulocytóza (po iniciální leukocytóze). Dále se mohou objevit poruchy ledvin, kožní reakce jako pruritus, purpura, pálení kůže, alopecie a narušení tvorby nehtů. Po podání kolchicinu se mohou vyskytnout i alergické reakce. Při současném podání kolchicinu a cyklosporinu A nebo jiných modulátorů odolnosti vůči více léků (multidrug-resistance modulators) může vzniknout myopatie. Po snížení dávky nebo vysazení jedné z látek symptomy mizí. Průjmy, k nimž dochází nejčastěji, jsou pravděpodobně způsobeny inhibicí regenerace epitelu tenkého střeva a vedou ke ztrátě vody a elektrolytů. Alopecie, změny v krevním obrazu a neurologické příznaky jsou zapříčiněny mitotickou inhibicí. 4.9. Předávkování Akutní intoxikaci lze pozorovat po požití asi 20 mg (40 tablet) kolchicinu u dospělých a 5 mg (10 tablet) u dětí. Chronická intoxikace se může projevit po opakovaných dávkách léku u pacientů s dnou po požití celkové dávky 10 mg a více během několika dní. Protože kolchicin tlumí mitózu, jsou více postihovány orgány s větší rychlostí proliferace. 2/5
Příznaky intoxikace: Při mírnějším průběhu předávkování se mohou objevit příznaky, které se začínají projevovat po 2-5 hodinách (do 6,5 hod.) po požití. Hlavním charakteristickým příznakem je těžká, dlouhotrvající hemoragická enteritida s nauzeou, zvracením, tenezmy, břišní kolikou a průjmem, který se může nebo nemusí projevit. Průjem s hlenem nebo s krví může vést ke ztrátě tekutin a elektrolytů s následnou hypokalémií, hyponatremií a metabolickou acidózou. Současně může být pozorována tíseň na hrudníku, která může být spojena s bolestí. V dalším průběhu otravy se objevuje bledost, pokles tělesné teploty, cyanóza a dušnost. Může nastat také tachykardie, hypotenze až celkový kolaps. Neurologické poruchy se manifestují jako poruchy citlivosti, křeče a obrna. V prvních 2-3 dnech může nastat exitus pod obrazem kardiálního selhání a paralýzy dýchání. Jeden až dva týdny po uzdravení se z otravy se může vyskytnout totální alopecie, která je někdy trvalá. Lze očekávat i zvýšený mozkomíšní tlak. Ojediněle byly též pozorovány poruchy funkce jater, ledvin, plic a hematopoézy. Vzácně byla hlášena slepota. Terapie intoxikace: Léčba je jen symptomatická, specifické antidotum není známo. Při akutní intoxikaci se doporučuje vyvolat zvracení, které zabrání vstřebání kolchicinu nebo ho sníží. Zvracení lze vyvolat u dospělých např. vlažným hypertonickým roztokem chloridu sodného (2-3 čajové lžičky na skleničku) nebo apomorfinem (0,1-0,15 mg/kg tělesné hmotnosti i.v.). U dětí (do 6 let věku) se k navození zvracení používá 1 lžíce ipekakuanového sirupu ve 100-200 ml šťávy s následným výplachem žaludku a opakovaným nebo kontinuálním podáváním carbo medicinalis. Pokud je to možné, snižuje se absorpce kolchicinu včasným podáním carbo medicinalis na místě nehody. Symptomatická léčba sestává ze stabilizace oběhových funkcí pomocí infúze plazma expanderu nebo fyziologického roztoku s glukózou a elektrolyty (zvláště s kaliem) a současné EKG monitorace. Je možno podat digoxin k podpoře srdeční funkce. Doporučuje se antibiotická clona (např. karbenicilin). Při zvýšení mozkomíšního tlaku lze podat dexamethason; případně může být nezbytná i lumbální punkce. Vyskytnou-li se břišní křeče, lze podat atropin, papaverin nebo albumin-tanát. Nepoužívat opiáty! Může být potřeba použít respirátor s kyslíkem či umělou plicní ventilaci. Jako adstringens a stimulans lze podat horký černý čaj, který zároveň ohřeje. Lze zkusit i kontrolované zahřívání. Je nutné sledovat funkci ohrožených orgánů - jater, ledvin, kostní dřeně. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina Antiuratikum ATC skupina: M04AC01 Kolchicin je přirozený alkaloid z ocúnu podzimního. Nemá analgetické ani antiflogistické vlastnosti a neovlivňuje koncentraci urey v krvi a v tkáních. Kolchicin je mitotický jed, inhibitor metafáze. Inhibicí tvorby tubulinových řetězců tlumí vznik a rekonstrukci skeletonu buněk. Tak tlumí dělení buněk a migraci mobilních buněk. Účinek kolchicinu lze 3/5
vysvětlit takto: tlumí fagocytózu krystalů solí kyseliny močové leukocyty, a tím snižuje destrukci buněčné membrány leukocytů zevnitř a uvolňování lysozomálních enzymů, chemotaktických substancí a kyseliny mléčné. Invaze nových granulocytů je snížena. Tak kolchicin sekundárně inhibuje precipitaci nových krystalů solí kyseliny močové. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Kolchicin se rychle a dobře vstřebává z gastrointestinálního traktu. Po perorálním podání 2 tablet (obsahujících 2x0,5 mg celkových alkaloidů, 2x0,38 mg kolchicinu) je po 60 minutách dosahováno průměrných maximálních hladin v plazmě 4,2 ng/ml. Váže se na plazmatické bílkoviny z 30-50 %. Kolchicin proniká rychle do buněk a má velký distribuční objem V d 473 litrů. Je rychle eliminován z plasmy. Vysoké koncentrace kolchicinu jsou dosahovány v játrech, ledvinách, slezině, leukocytech a v GIT. Eliminační poločas je cca 9,3 h. Na základě mechanismu účinku kolchicinu na molekulární úrovni a jeho specifických vazebných místech na povrchu buněk (transportní bílkoviny) a v cytoplasmě (tubuliny) nelze z farmakokinetických dat vyvodit závěry o době působení kolchicinu. Kolchicin je metabolizován v játrech a vylučován hlavně žlučí. Za čtyři až šest hodin po perorálním podání lze zjistit přítomnost kolchicinu v enterohepatálním oběhu. Eliminace probíhá hlavně stolicí a cca 23% je vyloučeno močí. Biologická dostupnost perorálně podaných potahovaných tablet je ekvivalentní biologické dostupnosti perorálně podané tekuté dávky kolchicinu. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita (LD 50 ) i.v. u myši byla 4,3 g/kg, u potkana 1,6 g/kg. Kolchicin má úzký terapeutický interval. I po celkové dávce 8 mg schválené pro léčbu záchvatu jsou popsány případy smrti. Při předávkování je příčinou smrti hemolýza, srdeční selhání a paralýza. Antidotum není známo. Chronická toxicita kolchicinu je charakterizována neuromuskulárními degenerativními procesy. Navíc se může objevit alopecie, aplastická anemie a další účinky způsobené poškozením buněk. Často se vyskytující průjem je pravděpodobně způsoben také inhibicí regenerace buněk a regenerační schopnosti epitelu tenkého střeva. Ztráta elektrolytů a vody může být následným projevem (viz 4.9. Předávkování). Kolchicin vyvolává chromozomální poškození kultur lidských lymfocytů. Spojitost mezi tímto chromozomálním poškozením a teratogenním účinkem u lidí není jednoznačně prokázána. Testy na embryu myší, křečků, králíků a kuřat prokázaly teratogenní účinek. Po subkutánním podání kolchicinu králičím samcům (1,5 a 3 mg/ přibližně 2 kg tělesné hmotnosti 2x týdně) byly pozorovány poruchy spermatogeneze a atrofie varlat. Vyskytly se případy poruch reprodukce jako je azoospermie nebo narození dětí s trisomií po léčbě otců kolchicinem. Jsou však i případy, kdy se matkám léčeným během těhotenství kolchicinem narodily zdravé děti. Tyto případy nejsou dostatečné k důkladnému vyhodnocení reprodukčního toxikologického potenciálu kolchicinu u lidí. Teratogenicita musí být odvozována z účinku tropolonalkaloidů na mitózu a meiózu. Tvorba aneuploidních spermií je pravděpodobná. Toxicita kolchicinu je zvýšena při poškození funkce ledvin. 4/5
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa, kukuřičný škrob, mastek, kopovidon, kyselina stearová, magnesium-stearát, povidon 25, oxid titaničitý, arabská klovatina, makrogol 6000, lehký oxid hořečnatý, sodná sůl karmelosy, sacharosa, šelak, obalová soustava Opalux AS-250000 červená ( chinolinová žluť (E 104), ponceau 4R (E 124) ),, voskové leštidlo 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3. Doba použitelnosti 5 let 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Při teplotě do 25 C. 6.5. Druh obalu a velikost balení PVC/PVDC/Al blistr, krabička. Balení: 20, 50, 200 (4x50) tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Pharmaselect International Beteiligungs GmbH Ernst-Melchior-Gasse 20 1020 Vídeň, Rakousko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 29/1045/94-C 9. DATUM REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE registrace: 12.10.1994, prodloužení: 25.10.2006 10. DATUM REVIZE TEXTU 27.7.2011 5/5