VYR-32 POKYNY PRO SPRÁVNOU VÝROBNÍ PRAXI - DOPLNĚK 6

VYR-32 POKYNY PRO SPRÁVNOU VÝROBNÍ PRAXI - DOPLNĚK 6 Platnost od 1.1.2004 VÝROBA PLYNŮ PRO MEDICINÁLNÍ ÚČELY VYDÁNÍ PROSINEC 2003 1. Zásady Tento doplněk se zabývá průmyslovou výrobou medicinálních plynů, která je specializovaným průmyslovým procesem a běžně ji nezajišťují farmaceutické společnosti. Doplněk nepokrývá výrobu medicinálních plynů v nemocnicích a manipulaci s nimi, které budou předmětem národních předpisů 1. Relevantní části tohoto doplňku však mohou být pro takové činnosti využity jako základ. Výroba plynů pro medicinální účely se všeobecně provádí v uzavřeném zařízení. Z toho vyplývá, že kontaminace produktu z prostředí je minimální. Existuje ovšem riziko vzájemné kontaminace s jinými plyny. Výroba medicinálních plynů má splňovat základní požadavky správné výrobní praxe uvedené v pokynech pro správnou výrobní praxi, ustanovení příslušných doplňků k těmto pokynům, lékopisné standardy a následující podrobné pokyny. 2. Pracovníci 2.1. Kvalifikovaná osoba odpovědná za propouštění medicinálních plynů má mít důkladné znalosti výroby a kontroly jakosti medicinálních plynů. 2.2. Všichni pracovníci ve výrobě medicinálních plynů mají znát ty zásady SVP, které se vztahují k medicinálním plynům, a mají si být vědomi toho, která hlediska jsou kriticky důležitá z hlediska zdravotního rizika pro pacienty při použití medicinálních plynů. 3. Prostory a zařízení 3.1. Prostory 3.1.1. Medicinální plyny se mají plnit v zóně oddělené od plnění nemedicinálních plynů a nemá docházet k přesunům nádob z jedné zóny do druhé. Ve výjimečných případech může být akceptováno kampaňovité plnění ve stejné zóně, jestliže jsou přijata specifická opatření a je provedena nezbytná validace. 3.1.2. Výrobní prostory mají poskytovat dostatečný prostor pro to, aby výrobní operace, zkoušení a skladování mohly probíhat bez rizika možných záměn. Prostory mají být udržovány čisté a uklizené tak, aby podporovaly řádnou činnost a odpovídající skladování. 3.1.3. Zóny pro rozplňování mají být dostatečně prostorné a uspořádány tak, aby zde byly: a) vyznačené oddělené zóny pro jednotlivé plyny, b) jednoznačná identifikace a oddělení prázdných lahví a lahví, které se nacházejí v různých fázích výroby (např. připravené pro plnění, naplněné, karanténa, propuštěné, nepropuštěné ). Způsob, jakým lze dosáhnout výše požadovaného oddělení bude závislý na povaze, rozsahu a složitosti všech výrobních činností, lze využít dělící čáry vyznačené na podlaze, přepážky, nápisy nebo jiná řešení. 3.2. Zařízení 3.2.1. Každé zařízení určené pro výrobu a analýzy má být pravidelně kvalifikováno a kalibrováno v přiměřených intervalech. 3.2.2. Je potřebné zajistit, aby byl do nádoby naplněn správný plyn. Mezi potrubími, jimiž se jednotlivé plyny přivádějí, nemají existovat žádná vzájemná propojení, s výjimkou automatizovaných plnicích procesů. Rozdělovací potrubí pro paralelní plnění nádob mají mít plnicí koncovku takovou, aby odpovídala pouze 1 Pokyn SÚKL VYR-24-KYSLÍKOVÉ KONCENTRÁTORY PRO POUŽITÍ S ROZVODY MEDICINÁLNÍCH PLYNŮ, Věstník SÚKL č.9/2002 1

ventilům používaným pro daný plyn nebo směs plynů, aby se k rozdělovacímu potrubí daly připojit pouze správné nádoby. (Použití ventilů rozdělovacího potrubí a nádob může podléhat mezinárodním či národním normám.) 2 3.2.3. Provádění oprav a údržby nemá nijak ohrozit jakost medicinálních plynů. 3.2.4. Plnění nemedicinálních plynů se nemá provádět v zóně a na zařízení, která jsou určena pro výrobu medicinálních plynů. Výjimky lze akceptovat jen v případě, kdy jakost plynu užitého pro nemedicinální účely je přinejmenším rovnocenná jakosti medicinálního plynu a jsou dodržována pravidla SVP. Aby se zabránilo kontaminaci medicinálních plynů je součástí přívodního potrubí pro plnicí stojany nemedicinálních plynů i validovaný postup zabránění zpětného toku plynu. 3.2.5. Skladové a přepravní zásobníky mají být určeny pouze pro jeden plyn s jednoznačně definovanou jakostí. Avšak zkapalněné medicinální plyny mohou být skladovány nebo dopravovány ve stejných cisternách jako stejné nemedicinální plyny, jestliže jakost nemedicinálních plynů je alespoň rovnocenná jakosti medicinálního plynu. 4. Dokumentace 4.1. Údaje v záznamech o každé šarži naplněných lahví musí zajistit, že každá naplněná láhev je dohledatelná z hlediska důležitých plnicích operací. Má být zavedeno sledování následujících údajů: název produktu; datum a čas plnicích operací; odkaz na použitou plnicí stanici; použitá zařízení; název a odkaz na specifikaci plynu nebo každého plynu ve směsi; provedení přípravných činností (viz. bod 5.3.5.); množství a velikost lahví před a po plnění; jméno osoby provádějící plnění; iniciály operátorů pro každý důležitý krok (čistění potrubí, příjem lahví, odfuk lahví atd.); klíčové parametry potřebné k zajištění správného plnění při standardních podmínkách; výsledky zkoušek kontroly jakosti a tam, kde se zkušební zařízení kalibruje před každou zkouškou, specifikaci referenčního plynu a výsledky kalibrace; výsledky příslušných kontrol prokazujících naplnění nádob; vzorek štítku s číslem šarže; bližší informace o problémech a neobvyklých situacích během plnění a podpis oprávněné osoby při odchylce od pracovních instrukcí; potvrzení shody, datum a podpis vedoucího odpovědného za plnění. 5. Výroba 5.1. Všechny kritické kroky v různých výrobních procesech mají být předmětem validace. 5.2. Výroba nerozplněného plynu (bulku) 5.2.1. Nerozplněné plyny určené pro medicinální účely je možno připravit chemickou syntézou nebo získat z přírodních zdrojů s jejich následným čištěním, pokud je to nezbytné (např. ve výrobních jednotkách na dělení vzduchu). Na tyto plyny může být nahlíženo jako na léčivé látky nebo nerozplněné léčivé přípravky podle rozhodnutí kompetentní národní autority. 5.2.2 Kde je to vhodné, má být dostupná dokumentace specifikující čistotu, ostatní složky a možné nečistoty, které mohou být přítomny ve zdroji plynu a v jednotlivých fázích čištění. Mají být dostupná bloková schémata každého odlišného procesu. 5.2.3. Všechny separační a čisticí kroky mají být navrženy tak, aby probíhaly s optimální účinností. Např. nečistoty, které mohou nepříznivě ovlivnit fázi čištění, mají být odstraněny dříve, než je této fáze dosaženo. 2 Typy závitů na plnících koncovkách rozdělovacího potrubí a na bočních přípojkách ventilů lahví odpovídají ČSN 07 8600: Uzavírací ventily pro nádoby a plyn. 2

5.2.4. Separační a čisticí operace mají být validovány z hlediska jejich účinnosti a monitorovány podle výsledků validace. Kde je to nezbytné, má být v rámci průběžné výrobní kontroly prováděna kontinuální analýza k monitorování procesu. Údržba a výměny spotřebních komponent, které jsou v pravidelných intervalech vyměňovány, např. čisticích filtrů, má být založena na výsledcích monitorování a validace. 5.2.5. Kde je to vhodné, mají být zdokumentovány teplotní limity procesu a monitorování v rámci průběžné výrobní kontroly má zahrnovat měření teploty. 5.2.6. Počítačové systémy používané při řízení a monitorování procesů mají být validovány. 5.2.7. Pro kontinuální procesy má být zavedena a definována šarže v závislosti na kontrole jakosti nerozplněného plynu. 5.2.8. Výroba plynů má být průběžně kontrolována na jakost, včetně obsahu nečistot. 5.2.9. Voda používaná pro chlazení v průběhu komprese vzduchu má být kontrolována na mikrobiologickou jakost, pokud přichází do kontaktu s medicinálním plynem. 5.2.10. Veškeré přečerpávání zkapalněných plynů z primárního zásobníku, včetně kontrol před přečerpáváním, má být prováděno podle písemných postupů navržených tak, aby se zabránilo kontaminaci. Přečerpávací potrubí má být opatřeno zpětným ventilem nebo obdobným vhodným řešením. Zvláštní pozornost má být věnována čištění ohebných spojek, spojování hadic a koncovek 5.2.11. Může být prováděno doplňování plynu do skladového zásobníku nerozplněného plynu, který obsahuje stejný plyn z předchozí výroby. Výsledek zkoušek vzorku musí ukázat, že jakost dodaného plynu je přijatelná. Takový vzorek může být odebrán: z nové dodávky před jejím přidáním do zásobníku nebo ze zásobníku po přidání a zamíchání plynu. 5.2.12. Nerozplněné plyny určené pro medicinální účely mají mít definovánu šarži, která je kontrolována v souladu s odpovídajícím lékopisným článkem a propouštěna k plnění. 5.3. Plnění a značení 5.3.1. Pro rozplňování medicinálních plynů má být definována šarže. 5.3.2. Nádoby na medicinální plyny mají splňovat příslušné technické specifikace. Ventily na výstupu mají být vybaveny po plnění označením zajišťujícím originalitu výrobku. Lahve mají být přednostně vybaveny ventily, které zajišťují minimální zbytkový tlak v lahvi, aby se zajistila přiměřená ochrana proti kontaminaci. 5.3.3. Plnicí zařízení pro medicinální plyny stejně jako lahve mají být určeny pro daný medicinální plyn nebo směs medicinálních plynů (viz. také 3.2.2.). Má být zaveden systém zajišťující dohledatelnost lahví a ventilů. 5.3.4. Čistění a proplachování plnicího zařízení a přívodního potrubí má být prováděno podle písemných postupů. Je to obzvláště důležité po údržbě nebo porušení integrity systému. Před uvolněním zařízení k opětovnému provozu má být ověřeno, že systém není kontaminován. O této činnosti mají být uchovávány záznamy. 5.3.5. Nové lahve a lahve, které se vracejí do používání po provedení tlakové nebo obdobné zkoušky mají být podrobeny vnitřní vizuální kontrole. Ventil má být po namontování uzavřen, aby se zabránilo kontaminaci uvnitř tlakové lahve. 5.3.6. Kontrola před plněním má zahrnovat: kontrolu zbytkového přetlaku (>3 až 5 bar) v lahvi, k zjištění, že láhev není prázdná; lahve bez zbytkového tlaku mají být uloženy odděleně k provedení dalších opatření, která mají potvrdit, že nejsou kontaminovány vodou nebo jinými kontaminanty; opatření mají dle potřeby zahrnovat čištění pomocí validovaných metod nebo vizuální kontrolu; ujištění se, že všechny štítky s označením šarže nebo jiné nálepky, pokud jsou poškozené, byly odstraněny; vizuální vnější kontrolu všech nádob a ventilů na mechanické poškození, na vady způsobené při elektrickém svařování nebo na jiné poškození a kontaminaci olejem nebo tukem; lahve mají být vhodným způsobem čištěny, zkoušeny a uchovávány; vizuální kontrolu správnosti typu ventilů pro plněný medicinální plyn u všech lahví a kryogenních nádob; 3

kontrolu, zda u lahve byla provedena tlaková zkouška vodou nebo ekvivalentní zkouška a zda je její výsledek dosud platný (podle požadavku národních nebo mezinárodních pokynů); kontrolu, že barevné značení nádoby odpovídá příslušné normě. 5.3.7. Lahve, které byly vráceny k novému naplnění, se mají připravit s velkou péčí, aby se minimalizovalo riziko kontaminace. U stlačených plynů má být maximální teoretický obsah nečistot 500 ppm v/v při plnícím tlaku 200 bar (a ekvivalentní pro jiné plnící tlaky). Lahve mohou být připraveny následujícími způsoby: zbytkový plyn v lahvích se má odstranit evakuací nádoby (absolutní tlak méně než 150 mbar) nebo každá nádoba se vypustí, aby v ní nezůstal žádný tlak, a poté se propláchne (částečně se natlakuje na nejméně 7 bar a poté vypustí). U láhví, které jsou opatřeny ventilem na zbytkový (pozitivní) přetlak, je dostatečná jedna evakuace na 150 mbar, pokud je v láhvi přetlak. Jinou možností je provedení kompletní zkoušky na složení plynu zbývajícího v každé jednotlivé lahvi. 5.3.8. Má se vhodným způsobem zkontrolovat, že nádoby jsou skutečně naplněné. Jako indikace, že plnění proběhlo v pořádku, může být zjištění, že vnější povrch lahve je při plnění teplý na dotyk. 5.3.9. Každá láhev má mít odpovídající barevné a doplňující značení. Číslo šarže a/nebo datum plnění a datum exspirace mohou být na samostatném štítku. 6. Kontrola jakosti 6.1. Voda, která se používá pro tlakovou zkoušku, má být nejméně v kvalitě pro pitnou vodu a má být monitorována pravidelně na mikrobiologickou nezávadnost. 6.2. Každý medicinální plyn má být zkoušen a propouštěn podle jeho specifikace. Kromě toho má být každý medicinální plyn zkoušen v plném rozsahu odpovídajících lékopisných požadavků s dostatečnou četností, aby se zajistila trvalá shoda s těmito požadavky. 6.3. Dodávka nerozplněného plynu má být propuštěna k plnění (viz 5.2.12). 6.4. V případě plnění jednosložkového medicinálního plynu na multi-lahvovém plnění má být nejméně jedna láhev z každého plnicího stojanu zkoušena na totožnost a čistotu a, pokud je to nezbytné, i na obsah vody, vždy když jsou měněny lahve. 6.5. V případě postupného plnění jednosložkového medicinálního plynu se má zkouška na totožnost a čistotu provádět alespoň u jedné z lahví naplněných v nepřerušeném pracovním cyklu. Za nepřerušený pracovní cyklus se považuje např. plnění prováděné během jedné směny stejnou obsluhou na stejném zařízení a ze stejné šarže nerozplněného plynu. 6.6. V případě plnění směsi dvou nebo více různých plynů do lahví musí být alespoň jedna láhev z každého plnicího stojanu zkoušena na totožnost a čistotu a, pokud je to nezbytné, i na obsah vody u všech jednotlivých plynů a na dodržení správného poměru plynů ve směsi. Pokud jsou lahve plněny jednotlivě, má být každá láhev zkoušena na totožnost a čistotu jednotlivých plynů a nejméně jedna láhev z každého nepřerušeného plnicího cyklu má být zkoušena na dodržení poměru plynů ve směsi. 6.7. V případě, že se plyny mísí v plnicím potrubí před plněním (jako je tomu u směsi oxidu dusného s kyslíkem), je nutná kontinuální kontrola složení směsi plynů, které se do lahví plní. 6.8. Plní-li se do lahví více než jeden plyn, musí se během plnicího procesu zajistit, aby byl ve všech lahvích dodržen správný poměr plynů a aby směs byla dokonale homogenní. 6.9. U každé naplněné lahve je třeba provést zkoušku těsnosti za použití vhodné metody dříve, než se láhev vybaví označením zajišťujícím originalitu. U lahví, ze kterých se odebírá vzorek pro analýzu, se provede zkouška těsnosti až po vzorkování. 6.10. U kryogenních plynů naplněných do kryogenních nádob pro domácí použití dodávaných přímo uživatelům má být u každé nádoby provedena zkouška na totožnost a čistotu. 6.11. Kryogenní nádoby, které zůstávají u uživatelů a medicinální plyn je doplňován z určených mobilních cisteren, není nutné po každém doplnění provádět zkoušky, jestliže dodavatelská firma současně dodá i analytický certifikát o výsledku zkoušky provedené na vzorku odebraném z mobilní cisterny. Kryogenní nádoby, které zůstávají u zákazníků, mají být pravidelně zkoušeny, aby se ověřilo, že obsah splňuje lékopisné požadavky. 6.12. Není-li to zvláště požadováno, není třeba uchovávat odebrané vzorky. 4

7. Skladování a propouštění 7.1. Naplněné lahve mají být ponechány v karanténě až do jejich propuštění kvalifikovanou osobou. 7.2. Lahve s plyny mají být skladovány na krytém místě a nemají být vystaveny extrémním teplotám. Místa pro jejich skladování mají být čistá, suchá, dobře větraná a bez hořlavých látek k zajištění toho, aby lahve zůstaly čisté až do doby použití. 7.3. Uspořádání skladu lahví má umožňovat oddělení lahví podle druhu plynů a oddělení plných a prázdných lahví a má umožňovat účinnou obměnu produktů podle zásady první do skladu - první ze skladu. 7.4. Lahve s plyny mají být chráněny před nepříznivými povětrnostními podmínkami během transportu. Zvláštní podmínky pro skladování a transport mají být přijaty v případě plynných směsí, kdy může chladem dojít k separaci jedné komponenty. Definice pojmů Dále jsou uvedeny definice pojmů, které se vztahují k výrobě medicinálních plynů a nejsou uvedeny mezi definicemi v hlavní části Pokynů EU pro správnou výrobní praxi pokynů 3, ale jsou užity v tomto doplňku. Výrobní jednotka na dělení vzduchu - Výrobní jednotka na dělení vzduchu odebírá atmosférický vzduch a z něj se v procesech filtrace, čistění, komprese, chlazení, zkapalňování a destilace získávají plyny kyslík, dusík a argon. Zóna - Část výrobny, která je specifická pro výrobu medicinálních plynů. Odtlakování - Snížení tlaku na atmosférický. Nerozplněný plyn (Bulk) - Jakýkoli plyn určený pro medicinální použití, který prošel všemi výrobními operacemi kromě rozplňování. Stlačený plyn - Plyn, který je zcela v plynném stavu při 50 0 C, když je plněn pod tlakem (ISO 10286). Nádoba - Nádoba je kryogenní zásobník, cisterna, autocisterna, láhev, svazek lahví nebo jiný obal, který je v přímém styku s medicinálním plynem. Kryogenní plyn - Plyn, který zkapalňuje při 1,013 bar a teplotě pod 150 0 C. Kryogenní nádoba - Převozný nebo nepřevozný tepelně izolovaný kontejner určený pro uchovávání zkapalněných nebo kryogenních plynů. Plyn lze vypouštět v plynném nebo kapalném stavu. Láhev - Převozný tlakový kontejner s (vodní) kapacitou nepřevyšující 150 l. Pokud se v tomto dokumentu použil výraz láhev, zahrnuje to rovněž možnost svazku lahví (nebo balení lahví). Svazek lahví - Komplet lahví, které jsou spolu pevně spojeny konstrukcí a propojeny spojovacím potrubím a přepravovány a používány jako celek. Evakuovat - Odstraňovat zbytek plynu z nádoby dosažením vakua v této nádobě. Plyn - Látka nebo směs látek, které se nacházejí zcela v plynném stavu při 1,013 bar (101,325 kpa) a 15 0 C nebo má tlak pár vyšší než 3 bar (300 kpa) při +50 0 C. (ISO 10286). Tlaková vodní zkouška - Zkouška prováděná z bezpečnostních důvodů podle národních nebo mezinárodních požadavků, aby bylo zajištěno, že lahve nebo cisterny vydrží vysoký tlak. Zkapalněný plyn - Plyn, který je při rozplňování pod tlakem částečně kapalný (plyn nad kapalinou) při -50 0 C. Multi-lahvové plnění (Rozdělovací potrubí) - Zařízení nebo aparatura, které umožňují, aby jedna nebo více nádob na plyn byly současně vyprázdněny a plněny. Maximální teoretický obsah zbytkových nečistot - Plynné nečistoty, které se mohou vyskytnout v důsledku dřívějšího znečistění lahví a které v nich zůstanou i po čistění, které se provádí před plněním. Výpočet maximálního teoretického obsahu nečistot se týká pouze stlačených plynů a předpokládá se, že tyto plyny se chovají jako ideální plyny. 3 V rámci pokynů SÚKL definice ve VYR-XY Pokyny pro správnou výrobní praxi, Věstník SÚKL. 5

Medicinální plyn (plyn pro medicinální účely) - Plyn nebo směs plynů určených k podání pacientům pro léčebné, diagnostické nebo profylaktické účely s využitím farmakologického účinku a klasifikován (klasifikovaná) jako léčivo. Ventil na zbytkový přetlak (RPV ventil) Ventil vybavený zpětným systémem, který zajišťuje zbytkový přetlak (3 5 barů přetlaku) k prevenci kontaminace při použití. Zpětný ventil Ventil dovolující průtok pouze v jednom směru. Proplach - Vyprázdnění a vyčistění láhve odtlakováním a evakuací nebo odtlakováním, částečným natlakováním příslušným plynem a odtlakováním. Zásobník - Stabilní nádoba pro skladování zkapalněných nebo kryogenních plynů. Cisterna - Nádoba umístěná na vozidle pro přepravu zkapalněných nebo kryogenních plynů. Ventil - Zařízení pro otevírání a uzavírání nádoby. 6