223 Ra dichlorid v léčběl mcrpc Workshop Onkosekce ČUS ve spolupráci se SAU dne 5.4.2014 Jozef Kubinyi UNM 1. LF UK a VFN, Praha
Historie radionuklidové terapie 1936 John Lawrence použil u myší s leukémi mií il 32 32 P 1938 32 P poprvé u člověka - pac. 29 let s chronickou myeloidní leukémi mií 1941 89 Sr k léčběl osteoblastických meta 1942 131 I první terapeutické užití u ca štítné žlázy
Typ záření Složení Dosah ve tkáni Alpha Beta Gamma α 2+ β 1- γ 0 2 p + 2 n mikro m e minus fotony mili m m
Radionuklidy s rozpadem alfa At Astat Bismut Pb Olovo Po Polonium Ra Radium Ac Aktinium 211 At 213 Bi 212 Pb 212 Po 223 Ra 225 Ac dolet 50 90 µm m (do max. 10 buněk) až 100 x většív letáln lní efekt než β- vysoký počet DNA ireparabilních změn
Mechanismus radiačně indukovaného poškozen kození DNA Poškozen kození jednoho řetězce Poškozen kození dvou řetězců buněč ěčná smrt
Radionuklidová terapie kostních metastáz - alfa zářičez
Klinické důsledky kostních metastáz Kostní bolest Patologická fraktura Komprese míchym Anemie, trombocytopenie Nutnost chirurgické intervence Snížen ení kvality života Zkrácen cení života α
RADIUM 223 Ra DICHLORIDE - mechanizmus účinku
Ca 20 Sr 38 Ba 56 Ra 88
Radium Ra 223 Dichloride: maximáln lní α-rozpad, minimáln lní β- and γ-rozpad Radium 223 rozpadovářada Z celkově emitované energie: 93.5% : α-částice < 4% : β-částice < 2% : γ- or x-fotonyx Poločas rozpadu 11,4 dne Energie zářenz ení alfa 5-7,55 MeV 223 Ra 11.43 d α 219 Rn 3.96 s α 215 Po 1.78 ms α 211 Pb 36.1 min β 211 Bi 2.17 min α (99.72%) 207 TI 4.77 min β (0.28%) β 211 Po 516 ms α 207 Pb stable
Rozdíl l mezi alfa a beta zářenz ením α β Příklady zářičů: Velikost Radium-223 Strontium-89, Samarium-153 Relativní hmotnost 7000 1 Energie počáteční (MeV) 5-9 0.05-2.3 LET (KeV/µm) 60-300 0.1-1.0 Náboj +2 1 Iónové páry/µm 2000-7000 5-20 DNA zásahů na letální efekt 1-4 > 1000
Calcium Radium 223 Fosfor Hydroxyapatit = anorganický minerál l složený z kalcia a fosforu (Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 ), je základnz kladní anorganickou komponentou kosti Radium 223 je inkorporováno no namísto kalcia do nových depozit hydroxyapatitu v novotvořen ené kosti okolo metastázy
SOUHRN I. (teorie) Radium Ra 223 dichlorid (analog Ca) je inkorporován n do kostní matrix a preferenčně se vychytává v novotvořen ené kosti okolo metastáz Emituje vysoko energetickéα-částice s vysokým LET velký letáln lní efekt Vzhledem ke krátk tkému dosahu mám velmi lokalizovaný efekt na několik n málo m buněk k v okolí (2-10 buněč ěčných průměrů) Poškozen kození okolní normáln lní tkáně je proto minimalizováno no (zejména kostní dřeně)
RADIUM 223 Ra DICHLORIDE - praktické informace
1. Název přípravkup pravku Xofigo 1000 kbq/ml injekční roztok Jedna lahvička = 6 ml = 6 MBq 223 Ra inj. roztoku 2. Fyzikáln lní charakteristika alfa zářičz s poločasem 11,4 dne a energií 5-7,5 MeV 3. Indikace mcrpc s kostními meta a bez visceráln lních meta Scintigrafie skeletu podmínkou Terapie je vázanv zaná na KOC onkolog, urolog, NM
4. Dávkování Aplikace jenom na kvalifikovaném m oddělen lení NM. (kvalifikovaný = povolení pro 223 Ra) Dávka 50kBq / kg hmotnosti v intervalu 4 týdny a celkem v 6ti dávkd vkách 5. Způsob podání Pomalá intravenózn zní injekce cca 1 minuta /apl. Nutné do kanyly s následným n proplachem 10 ml fyziologického roztoku Hospitalizace není nutná Pacient dostane poučen ení (stejné jako u beta RF)
6. Kontraindikace Neexistují žádné známé kontraindikace Onemocnění a snížen ená funkce jater nevadí, nemetabolizuje se ani se nevylučuje uje játry. j Onemocnění a snížen ená funkce ledvin nevadí, vylučov ování močí je minimáln lní,, hlavní cestou je stolice. Při i poruchách funkce jater a ledvin není nutná úprava dávkovd vkování přípravku pravku Xofigo.
7. Zvláš áštní upozornění a opatřen ení po použit ití Suprese kostní dřeně konkrétn tně trombocytopenie, neutropenie, leukopenie, pancytopenie. Před terapií nutné hematologické vyšet etření Požadovan adované hodnoty před p první terapií a před p další terapií vyšší než: absolutní počet neutrofilů 1,5 x 10 9 /l 1,0 x 10 9 /l počet trombocytů 100 x 10 9 /l 50 x 10 9 /l hemoglobin 10 g/dl Při i nedosažen ení je nutné individuáln lně zvážit přínos/riziko Zvláš áštní opatrnost při i poškozen kození kostní dřeně CHT nebo v rámci r onemocnění - superscan
7. Pokračov ování Zvláš áštní upozornění a opatřen ení po použit ití M. Crohn a colitis ulcerosa protože e se Xofigo vylučuje uje do stolice, je možné zhoršen ení stavu u těchto pacientů je nutné individuáln lně zvážit přínos/riziko Komprese míchy, m fraktury kostí nejdříve obvyklý postup a aža po stabilizaci terapie Xofigem Osteonekróza čelisti 0,67% pacientů,, ale všichni v měli CHT a bisfosfonáty před p léčbou l Xofigem Sekundárn rní maligní tumory stochastické účinky, vzhledem ke stadiu onemocnění zanedbatelné
7. Pokračov ování Antikoncepce u mužů měla by být po léčběl prováděna do 6 měsícům po ukončen ení léčby Fertilita možný významný účinek, měla m by se zvážit konzervace spermií před léčbou, l pokud je v plánu ještě oplodňovat ovat Těhotenství a kojení ženám m se nepodává, těhotenství je absolutní kontraindikace! Řízení vozidel a strojů nemá vliv.
8. Interakce s jinými léčivyl Souběž ěžná chemoterapie s Xofigem můžm ůže e mít m aditivní vliv na supresi kostní dřeně Bezpečnost a účinnost souběž ěžné chemoterapie nebyla stanovena
9. Nežádouc doucí účinky (600 pacientů klinické zkoušen ení) Nejčast astější u více v než 10% pacientů: průjem, nevolnost, zvracení,, trombocytopenie Nejzáva važnější trombocytopenie 11,5% Xofigo vs 5,6% placebo neutropenie 5% Xofigo vs 1% placebo Zřídkavé bolest v místm stě injekce, otok 1,2%
10. Předávkování Extrémn mně nepravděpodobn podobné,, odpovídá NM, není specifické antidotum, obecně podpůrn rná léčba 11. Farmakodynamické vlastnosti Jako vápnv pník, vázán v n na kost na hydroxyapatit, účinná složka je alfa zářičz 12. Klinická účinnost ALSYMPCA 809 pacientů ALpharadin a in SYMptomatic Prostate CA - prodloužen ení života o 3.6 měsíce m vs placebo - prodloužen eníčasu do první skeletální příhody o 5.8 měsíce vs placebo - velmi dobrá tolerance
13. Farmakokinetické vlastnosti Po intravenózn zní injekci je rychlá eliminace z krve do kostí (predilekčně lem kostních metastáz) a vylučuje uje se do střeva 15 minut = 20% aktivity v krvi 4 hodiny = 4% aktivity v krvi 24 hodin = meně než 1% v krvi Nebylo pozorováno žádné významné vychytávání v jiných orgánech jako jsou srdce, ledviny, játra, j močový ový měchým chýř nebo slezina 14. Biotransformace 223 Ra je izotop, který se rozpadá na místm stě vychytání a není dál l metabolizován.
15. Eliminace Převážně stolicí (ale ne do žluči), jen asi 5% močí 16. Následná léčba cytotoxickými látkamil V průběhu studie ALSYMPCA s randomizací 2:1 dostalo 17% pacientu ve skupině Xofigo a 17% pacientů ve skupině placeba cytotoxickou chemoterapii v různých r dobách po poslední léčbě. Mezi těmito t skupinami nebyly pozorovány žádné rozdíly v hematologických laboratorních hodnotách.
17. Farmaceutické údaje Pomocné látky voda, citrát t sodný, chlorid sodný, kyselina chlorovodíkov ková zředěná Doba použitelnosti 28 dnů Uschování na NM (AZ, SUJB) Lahvička je, počítána na jednoho pacienta, odebere se z nín potřebn ebné množstv ství podle hmotnosti pacienta Likvidace zbytku na NM (vymřen ení ve zvláš áštní místnosti) 18. Dozimetrie Osteogenní buňky Červená kostní dřeň Ostatní 1,15 Gy/MBq 0,13 Gy/MBq zanedbatelné
SOUHRN II. (praxe) Xofigo můžm ůže e být použito u mužů s CRCP se symptomatickými metastázami v kostech a bez známých visceráln lních metastáz Jeho užitu ití není limitováno předchozp edchozím m použit itím chemoterapie (docetaxel) V první linii je alternativou estramustinu, docetaxelu a abirateronu Ve druhé linii (progrese) je alternativou podání kabazitaxelu či i abirateronu Paliativně je výhodnou alternativou k beta zářičům m (kromě úlevy bolesti prodloužen ení celkové délky přežitp ití a doby do závaz važné kostní příhody)
Ještě jednou děkuji d za trpělivost