Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls118033/2010

Transkript

1 Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls118033/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Cardioxane prášek pro přípravu infuzního roztoku. 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Dexrazoxanum Jedna lahvička obsahuje dexrazoxanum 500 mg jako dexrazoxani hydrochloridum. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Prášek pro přípravu infuzního roztoku. Popis přípravku: téměř bílý až slabě nažloutlý lyofilizát 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Prevence chronické kumulativní kardiotoxicity způsobené doxorubicinem nebo epirubicinem užívanými u pacientů s pokročilým a/nebo metastazujícím nádorem po předchozí léčbě antracykliny. 4.2 Dávkování a způsob podání Cardioxane je podáván formou krátkodobé intravenózní infuze (15 minut). Podává se přibližně 30 minut před aplikací antracyklinu, v dávce odpovídající 20násobku ekvivalentu dávky doxorubicinu a 10násobku ekvivalentu dávky epirubicinu. Doporučená dávka přípravku Cardioxane je 1000 mg/m 2 při obvykle užívaném dávkovacím režimu doxorubicinu 50 mg/m 2 nebo epirubicinu 100 mg/m 2. Zhoršená funkce ledvin: U pacientů se středně závažným nebo závažným zhoršením funkce ledvin (clearance kreatininu <40 ml/min) by měla být dávka dexrazoxanu snížena o 50 %. Zhoršená funkce jater: Vzájemný poměr dávek musí být dodržen, t.j. jestliže je snížena dávka antracyklinu, musí být úměrně snížena i dávka dexrazoxanu. Děti: Zkušenosti s podáváním u dětí jsou omezené (viz body 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2). 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku dexrazoxan. Kojení. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Myelosupresivní účinky, které mohou doprovázet chemoterapii, byly také hlášeny s přípravkem Cardioxane. Proto je nezbytné monitorovat krevní obraz. Po ukončení léčby přípravkem Cardioxane se leukopenie a trombocytopenie obvykle rychle upraví. Strana 1 (celkem 8)

2 Při vyšších dávkách chemoterapeutik, kdy je dávka přípravku Cardioxane vyšší než 1000 mg/m 2, může myelosuprese signifikantně stoupat. Clearance dexrazoxanu a jeho aktivních metabolitů může být u pacientů se sníženou clearance kreatininu snížena. U pacientů léčených přípravkem Cardioxane byla příležitostně pozorována porucha funkce jater. Standardní monitorování srdečních funkcí, související s léčbou doxurubicinem nebo epirubicinem, musí pokračovat. Údaje o použití dexrazoxanu s léčebným záměrem jsou v kombinaci s adjuvantní terapií nebo chemoterapií omezené, proto není účinek na protinádorové působení znám (viz bod 5.1). Neexistují údaje, které by podporovaly použití dexrazoxanu u pacientů s infarktem myokardu během posledních 12 měsíců, s již dříve existujícím srdečním selháním (včetně sekundárního srdečního selhání po antracyklinové léčbě), nekontrolované angíně nebo symptomatickém onemocnění srdeční chlopně. Kombinace dexrazoxanu s chemoterapií může mít za následek zvýšené riziko tromboembolismu. Protože je dexrazoxan cytostatické agens, měli by sexuálně aktivní muži užívat účinnou metodu kontracepce, a to nejméně ještě 3 měsíce po skončení léčby dexrazoxanem. U pediatrických pacientů s Hodgkinovým lymfomem a akutní lymfoblastickou leukemií, kterým byla podávána chemoterapie několika cytotoxickými léky (například etoposid, doxorubicin, cyklofosfamid), byl v klinických studiích hlášen výskyt dalších malignit. Protože je dexrazoxan cytotoxická látka, která inhibuje topoizomerázu II, může kombinace dexrazoxanu s chemoterapií zvýšit riziko dalších malignit. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Cardioxane může zvyšovat hematologickou toxicitu vyvolanou chemoterapií nebo radiací, vyžadující během prvních dvou cyklů léčby pečlivé monitorování hematologických parametrů (viz bod 4.4). Studie interakcí s dexrazoxanem jsou omezené. Účinky na enzymy CYP450 nebo lékové transportéry nebyly studovány. Cardioxane nesmí být během infuze smíchán s žádným jiným léčivým přípravkem. 4.6 Těhotenství a kojení Adekvátní údaje o podávání dexrazoxanu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly embryotoxické a teratogenní účinky (viz bod 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti). Potenciální riziko pro člověka není známé. Cardioxane by neměl být podáván během těhotenství, pokud to není nezbytně nutné. Jak sexuálně aktivní muži, tak i ženy musí během léčby používat účinné metody kontracepce. Muži musí pokračovat v užívání kontracepce ještě nejméně 3 měsíce po skončení léčby přípravkem Cardioxane (viz bod 4.4). Studie na zvířatech o přestupu léčivé látky nebo jejích metabolitů do mateřského mléka nejsou k dispozici. Není známo zda Cardioxane přestupuje do mateřského mléka žen. Vzhledem k možným závažným nežádoucím účinkům u kojenců vystavených působení přípravku Cardioxane, musí matky během léčby přípravkem Cardioxane přerušit kojení (viz bod 4.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky přípravku Cardioxane na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Strana 2 (celkem 8)

3 4.8 Nežádoucí účinky V dávkách doporučených pro kardioprotekci nezvyšuje Cardioxane incidenci nebo závažnost klinických příznaků toxicity antracyklinu, s výjimkou hematologických účinků, které jsou hlášeny častěji; nejčastějšími jsou neutropenie, které mohou být závažné a někdy velmi závažné. Velmi vzácně mohou být doprovázeny trombocytopenií a/nebo anemií, nebo i aplázií kostní dřeně. Vzájemný podíl přípravku Cardioxane a chemoterapeutických látek není jasný. Nejčastějšími nežádoucími účinky (vyskytujícími se u více než 10 % pacientů), které byly hlášeny v klinických studiích při chemoterapii samotným antracyklinem nebo v kombinaci s přípravkem Cardioxane byly gastrointestinální poruchy, poruchy krve a lymfatického systému, celkové poruchy a reakce v místě aplikace, poruchy kůže a podkožní tkáně (viz níže tabulka nežádoucích účinků). Jiné nežádoucí účinky hlášené během podávání přípravku Cardioxane Infekce: infekce horních dýchacích cest a plicní infekce, septikemie. Poruchy imunitního systému: anafylaktická reakce, hypersenzitivitu. Anafylaktická reakce včetně angioedému, faciálního edému, nazálního edému, laryngálního edému, generalizovaný pruritus, makulární erytém, dušnost, kašel, bronchospazmus, nízký tlak, status asthmaticus, hypoxie, potíže při dýchání, hvízdot a ztráta vědomí spojená se šokem byly zjištěny u některých pacientů, kterým byl podáván Cardioxane a antracykliny. Před podáním by měly být pečlivě zváženy alergické predispozice k dexrazoxanu, razoxanu a/nebo antracyklinu. Cévní poruchy: žilní tromboembolie (flebitida, plicní embolie). Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: reakce v místě aplikace/injekce (bolestivost, edém, pocit pálení, zarudnutí, svědění, kožní nekrózy a extravazace) a flebitida. Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích Následující údaje (viz tabulka níže) jsou nežádoucí účinky pozorované u více než 1 % ze 375 pacientů, kteří dostávali během klinické studie chemoterapii v kombinaci s přípravkem Cardioxane a u 157 pacientů, kteří dostávali samotnou chemoterapii. Ve skupině s kombinací jsou nežádoucí účinky považovány za související buď s antracyklinem nebo přípravkem Cardioxane, nikoli však specifické pro Cardioxane. Pacienti a druh léčby Pacienti dostávající chemoterapii a Cardioxane (n=375): 76 % bylo léčeno pro karcinom plic a 24 % pro různé pokročilé nádory. Léčba přípravkem Cardioxane: průměrná dávka 1010 mg/m² (medián: 1000 mg/m²) v kombinaci s doxorubicinem a průměrná dávka 941 mg/m² (median: 997 mg/m²) v kombinaci s epirubicinem. Chemoterapeutická léčba podávaná pacientům léčených pro karcinom plic: 45 % kombinovaná léčba s doxorubicinem 50 mg/m² (převážně s 5-fluorouracilem a cyklofosfamidem): 17 % s epirubicinem samotným; 14 % kombinovaná terapie s epirubicinem 60 nebo 90 mg/m² (převážně s 5-fluorouracilem a cyklofosfamidem). Chemoterapeutická léčba pacientů s jiným pokročilým nádorem než karcinomem plic: 18 % samotná nebo kombinovaná léčba doxorubicinem 50 mg/m²; 4 % samotný doxorubicin 100 mg/m² + GCSF; 2 % komplexní léčba non Hodgkinských lymfomů, včetně epirubicinu a mitoxantronu. Strana 3 (celkem 8)

4 Pacienti dostávající samotnou chemoterapii (n=157) Všichni léčeni pro rakovinu prsu Chemoterapeutickou léčbu dostávalo: 43 % samotný epirubicin 120 mg/m²; 33 % kombinovaná terapie 50 mg/m² doxorubicinu (převážně s 5-fluorouracilem a cyklofosfamidem); 24 % kombinované terapie 60 nebo 90 mg/m² epirubicinu (převážně s 5-fluorouracilem a cyklofosfamidem). Časté nežádoucí účinky u >1 % pacientů dostávajících buď chemoterapii samotnou nebo v kombinaci s přípravkem Cardioxane Nežádoucí účinky Chemoterapie a Cardioxane n = 375 Poruchy krve a lymfatického systému Anemie 14 % 18 % Leukopenie 18 % 24 % Neutropenie 9 % 20 % Febrilní neutropenie 4 % 8 % Trombocytopenie 5 % 8 % Poruchy metabolizmu a výživy Anorexie 2 % 4 % Poruchy nervového systému Parestézie 2 % 4 % Poruchy oka Konjunktivitida 1 % 3 % Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Dušnost 2 % 3 % Gastrointestinální poruchy Nauzea 50 % 54 % Stomatitida 16 % 34 % Zvracení 51 % 38 % Zácpa 4 % 10 % Průjem 9 % 17 % Bolesti břicha 2 % 4 % Bolesti epigastria 1 % 2 % Dyspepsie 1 % 3 % Poruchy kůže a podkožní tkáně Alopecie 72 % 75 % Poškození nehtů 2 % 3 % Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Astenie 13 % 27 % Záněty svalů 3 % 14 % Pyrexie 9 % 13 % Únava 4 % 9 % Malátnost 8 % 1 % Chemoterapie samotná n= 157 Strana 4 (celkem 8)

5 Vyšetření Snížení ejekční frakce 3 % 10 % Maximální tolerovaná dávka (MTD) dexrazoxanu, podávaná jako monoterapie formou krátkodobé infuze každé tři týdny pro kardioprotekci, nebyla specificky studována. Ve studiích s dexrazoxanem, jako cytotoxickou látkou, se ukázalo, že jeho MTD je závislá na dávkování, dávkovacím režimu a kolísá od 3750 mg/m 2, pokud jsou krátkodobé infuze podávány rozděleně po 3 dny, do 7420 mg/m 2, jestliže je podáván jednou týdně po dobu 4 týdnů. Pro dávku je limitující myelosuprese a abnormální jaterní testy. MTD je nižší u pacientů, kteří byli intenzivně předléčeni chemoterapií a u pacientů s již existující imunosupresí (např. AIDS). Pokud byl Cardioxane podáván v dávkách blízkých MTD, byly hlášeny následující nežádoucí účinky: neutropenie, trombocytopenie, nauzea, zvracení a zvýšení hodnot jaterních testů. Dalšími toxickými účinky byla malátnost, zvýšená teplota, zvýšená clearance železa a zinku v moči, anemie, abnormální krevní srážlivost, přechodné zvýšení sérových triglyceridů a hladin amylázy a přechodný pokles hladiny kalcia v séru. Sekundární akutní myeloidní leukemie (AmL) / myelodysplastický syndrom (MDS) byl hlášen u pacientů s Hodgkinovou chorobou nebo akutní lymfoblastickou leukemií, kterým byl podaván dexrazoxan v kombinaci s chemoterapií. 4.9 Předávkování Předávkování je pravděpodobně provázeno leukopenií, trombocytopenií, nevolností, zvracením, průjmem, kožními reakcemi a alopecií. Specifické antidotum neexistuje. Měla by být poskytnuta symptomatická léčba. Péče by měla zahrnovat profylaxi a léčbu infekcí, sledování bilance tekutin a podporu výživy. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ke snížení toxicity protinádorové léčby ATC kód: V03AF02 Přesný mechanizmus, kterým dexrazoxan účinkuje kardioprotektivně, nebyl plně objasněn. Avšak na základě dostupných důkazů se předpokládá následující mechanizmus účinku. Kardiotoxicita závislá na dávce, která je pozorovaná během podávání antracyklinu, je způsobena železodependentními volnými kyslíkovými radikály indukovanými antracyklinem, které nepříznivě působí na relativně nechráněný srdeční sval. Dexrazoxan, analog EDTA (kyseliny edetové), je hydrolyzován v buňkách srdce na metabolit s otevřeným kruhem ICRF-198. Jak dexrazoxan (ICRF-197), tak i ICRF-198 jsou schopny chelatace kovových iontů. Obecně se předpokládá, že kardioprotekci působí vychytáváním kovových iontů, tím zabraňují tvorbě Fe 3+ -antracyklinového komplexu z redukovaných kruhů a tvorbě reaktivních radikálů. Údaje z dosud provedených klinických studií naznačují, že kardioprotektivní účinek dexrazoxanu narůstá se zvyšující se kumulativní dávkou antracyklinu. Dexrazoxan nechrání proti nekardiologickým toxicitám vyvolaným antracykliny. Z dostupných údajů není jasné, zda dexrazoxan mění protinádorovou účinnost antracyklinů. Na základě současných údajů není jasně prokázáno, že by protinádorová účinnost byla negativně ovlivněna, ale z omezeného následného sledování (follow-up) nebyl až dosud zaznamenán žádný pokles v celkovém přežití. Většina kontrolovaných klinických studií byla provedena u nemocných s pokročilou rakovinou prsu. Byly hodnoceny údaje dospělých pacientů, léčených v 8 kontrolovaných randomizovaných Strana 5 (celkem 8)

6 klinických studiích; 780 pacientů dostávalo dexrazoxan plus chemoterapii a 789 pacientů dostávalo samotnou chemoterapii. Poměr úmrtí byl vyšší ve studii v kombinaci podávání dexrazoxanu a chemoterapie (5 %), srovnáváno s chemoterapií samotnou (3,4 %). Rozdíl nebyl statisticky významný a žádná konzistentní příčina nebyla patrná. Avšak příspěvek dexrazoxanu na diferenci nemohl být vyloučen. Děti: U dětí jsou jen omezené údaje o bezpečnosti a účinnosti. Randomizovaná studie u dětí s akutní lymfocytární leukemií s vysokým rizikem, demonstrovala na základě hodnocení hladiny troponinu T, který byl zvolen jako marker poškození myokardu, kardioprotektivní účinek (viz také body 4.2, 4.4 a 4.8). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po intravenózní aplikaci odpovídá u nemocných s nádorovým onemocněním sérová kinetika dexrazoxanu otevřenému dvoukompartmentovému modelu s eliminací prvního řádu. Maximální plazmatická koncentrace po minutové infuzi 1000 mg/m 2 je okolo 80 μg/ml s plochou plazmatické koncentrace pod křivkou (AUC) 130 ± 15 mg.h/l. Plazmatická koncentrace potom klesá, s průměrnou hodnotou poločasu 2,2 ± 1,2 hodiny. Zdánlivý distribuční objem je 44,0 ± 3,9 l za předpokladu, že je dexrazoxan distribuován především do celotělového objemu. U dospělých byla celková clearance dexrazoxanu stanovena na 14,4 ± 1,6 l/h. Cardioxane a jeho metabolity byly detekovány v plazmě a moči zvířat a lidí. Převážná část aplikované dávky je vyloučena močí, především jako nezměněný dexrazoxan. Celkové množství dexrazoxanu vyloučeného močí je za normálních okolností 40 %. Vazba dexrazoxanu na proteiny plazmy je nízká (2 %) a dexrazoxan nepřestupuje v klinicky významném množství do cerebrospinálního moku. Clearance léčivé látky může být snížena u starších pacientů a u pacientů s nízkou clearancí kreatininu. Údaje o farmakokinetických interakcích s jinými chemoterapeutiky, než s doxorubicinem, epirubicinem, cyklofosfamidem, 5-fluorouracilem a paklitaxelem, jsou omezené. Nebyly provedeny žádné studie u starších jedinců se zhoršenou funkcí jater nebo ledvin. Děti: Velmi omezené farmakokinetické údaje u dětí naznačují, že ačkoliv jsou absolutní hodnoty clearance vyšší, hodnoty vztažené na tělesný povrch se signifikantně neliší od těch, které byly získány u dospělých. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Předklinické údaje naznačují, že při opakovaném podávání dexrazoxanu jsou cílovými orgány tkáně, ve kterých dochází k rychlému dělení buněk: kostní dřeň, lymfatická tkáň, varlata a sliznice zažívacího traktu. Dávkovací režim přípravku Cardioxane je primárním faktorem stupně vyvolané tkáňové toxicity. Podání jedné vysoké dávky je tolerováno lépe, než stejná dávka několikrát denně. Byla prokázána mutagenní toxicita dexrazoxanu. Karcinogenní potenciál dexrazoxanu nebyl studován. Uvádí se, že dlouhodobé podávání vysokých dávek razoxanu, racemické směsi ve které dexrazoxan je S (+)-enantiomer, vyvolaly sekundární malignity (primárně akutní myeloidní leukemii). V reprodukčních studií bylo prokázáno, že razoxazon byl embryotoxický u myší, potkanů a králíků, teratogenní u potkanů a myší. Ve srovnání s lidmi však byl použit jiný dávkovací režim. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Roztok kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l (k úpravě ph).. Strana 6 (celkem 8)

7 6.2 Inkompatibility Studie inkompatibility nejsou k dispozici. Cardioxane nesmí být smíchán s jinými léčivými přípravky během infuze s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě Doba použitelnosti Před otevřením: 3 roky Po rekonstituci a naředění: Chemická a fyzikální stabilita používaného rekonstituovaného a následně naředěného přípravku Cardioxane je 4 hodiny při 25 C. Z mikrobiologického hlediska musí být rekonstituovaný a následně naředěný Cardioxane použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání před jeho použitím na odpovědnosti uživatele. Doba uchovávání by neměla být delší než 4 hodiny při teplotě 2 C až 8 C (v chladničce) a přípravek musí být chráněn před světlem. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Před otevřením: Uchovávejte při teplotě do 25 C, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5 Druh obalu a velikost balení Injekční lahvička z hnědého skla rezistentního na světlo typu I, uzávěr z chlorobutylové pryže s aluminiovým krytem typu flip-off., krabička Dodává se balení s 1 nebo 4 lahvičkami. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení, 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním Doporučení pro bezpečné zacházení Při používání přípravku Cardioxane by měl uživatel dodržovat národní nebo uznávané předpisy pro zacházení s cytotoxickými látkami. Rekonstituce smí být prováděna pouze vyškolenými pracovníky a v místě určeném pro manipulaci s cytotoxickými látkami. S přípravkem nesmí zacházet těhotné ženy. Doporučuje se používat rukavice a jiné ochranné oblečení, aby se zabránilo kontaktu s kůží. Při kontaktu přípravku Cardioxane s kůží byly hlášeny kožní reakce. Pokud se prášek nebo roztok přípravku Cardioxane dostane do kontaktu s kůží nebo sliznicí, musí se postižené místo okamžitě důkladně omýt vodou. Příprava pro intravenózní aplikaci Rekonstituce přípravku Cardioxane Obsah každé lahvičky musí být rekonstituován přidáním 25 ml vody na injekci. Obsah injekční lahvičky se rozpustí při jemném třepání během několika minut. Výsledný roztok má ph přibližně 1,6. Před aplikací pacientovi musí být tento roztok dále naředěn. Ředění přípravku Cardioxane Aby se zabránilo riziku tromboflebitidy v místě aplikace, musí být Cardioxane před infuzí naředěn jedním z roztoků uvedených v tabulce níže. Přednostně by měly být použity roztoky s vyšším ph. Konečný objem odpovídá počtu užitých injekčních lahviček přípravku Cardioxane a množství infuzní tekutiny pro ředění, které může být mezi 25 ml a 100 ml na injekční lahvičku. Strana 7 (celkem 8)

8 Tabulka, uvedená níže, sumarizuje konečný objem a přibližné ph rekonstituovaného a naředěného přípravku pro jednu a čtyři injekční lahvičky přípravku Cardioxane. Minimální a maximální objemy infuzní tekutiny užívané pro injekční lahvičku jsou uvedeny níže. Infuzní tekutina užívaná pro ředění Objem tekutiny užívaný pro ředění 1 rekonstituované injekční lahvičky přípravku Cardioxane Konečný objem z 1 injekční lahvičky Konečný objem ze 4 injekčních lahviček ph (přibližné) Ringer-laktát 25 ml 50 ml 200 ml 2,2 100 ml 125 ml 500 ml 3,3 0,16M natriumlaktát* 100 ml 125 ml 500 ml 4,2 25 ml 50 ml 200 ml 2,9 * Natrium laktát 11,2 % musí být naředěn faktorem 6, aby bylo dosaženo koncentrace 0,16M Obvykle se doporučuje pro naředění použít větší objem (maximum 100 ml dodatečné infúzní tekutiny na 25 ml rekonstituovaného přípravku Cardioxane), aby se zvýšilo ph roztoku. Podle hemodynamického stavu pacienta může být, pokud je to nutné, použit pro naředění menší objem (minimum 25 ml dodatečné infuzní tekutiny na 25 ml rekonstituovaného přípravku Cardioxane). Cardioxane je pouze pro jedno použití. Rekonstituovaný a následně naředěný přípravek by měl být použit okamžitě nebo během 4 hodin, pokud je uchováván při teplotě mezi 2 C až 8 C. U parenterálně podávaného léčivého přípravku musí být zkontrolována vizuálně přítomnost částiček, kdykoli to roztok a kontejner dovolují. Cardioxane je obvykle okamžitě po rekonstituci bezbarvý až žlutý roztok, ale s časem mohou být pozorovány určité změny zabarvení, které však, pokud je přípravek uchováván podle doporučení, nesignalizují změnu účinnosti. Pokud není přípravek okamžitě po rekonstituci bezbarvý až žlutý, doporučuje se přípravek zlikvidovat. Likvidace Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být likvidován v souladu s místními předpisy. Likvidaci předmětů použitých k rekonstituci a ředění přípravku Cardioxane musí být věnována odpovídající pozornost a opatření. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Novartis s.r.o., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 87/720/92-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU Strana 8 (celkem 8)