Tabulka z Thompson a Thompson, Klinická genetika, Triton (2004)

1

2

Tabulka z Thompson a Thompson, Klinická genetika, Triton (2004)

U triploidních embryí vždy dochází k abnormálnímu růstu plodu, ale projev se liší podle toho, zda nadbytečná sada chromosomů pochází od otce nebo od matky. Pokud je sada navíc paternálního původu, trofoblast narůstá více, ale embryo je menší, pokud je sada navíc maternální, placenta je malá a plod má těžkou retardaci růstu. Odlišný projev je způsoben nerovnováhou exprese u imprintovaných genů, tedy genů, u kterých se jinak exprimuje maternální a paternální kopie. 4

Aneuploidie jsou u člověka nejčastější příčinou raných potratů. Z tabulky shrnující výskyt trisomií autosomů u člověka vyplývá, že některé trisomie jsou natolik závažné, že nejsou vůbec zachytitelné ani u potracených plodů (1 a 19) a drtivá většina dalších vede k potratu. Jen trisomie 13, 18 a 21 jsou postnatálně slučitelné se životem, i když trisomie 13 (Patauův syndrom) a 18 (Edwardsův syndrom) způsobují tak závažné poškození, že děti umírají krátce po porodu. Jediná trisomie, jejíž nositelé se mohou dožít dospělosti, je trisomie 21 (Downův syndrom). Tabulka ze Sumner 2003 5

Obrázek z Thompson a Thompson, Klinická genetika, Triton (2004)

Obrázek popisuje typy gamet, které bude produkovat jedinec s balancovanou Robertsonovskou translokací. V profázi I budou trasnlokovaný chromosom a jeho homology tvořit trivalent, a podle toho, jak se chromosomy rozejdou, může vzniknout buď normální gameta, balancovaná gameta nebo nebalancované gamety, ve kterých některých chromosom přebývá nebo chybí. Nositel balancové traslokace je tedy sice fenotypově normální, protože v jeho genomu nic nechybí, ale většina gamet, které vyprodukuje, budou nebalancované.

Thompson a Thompson, Klinická genetika, Triton (2004) 8

Thompson a Thompson, Klinická genetika, Triton (2004) 9

Thompson a Thompson, Klinická genetika, Triton (2004) 10

Thompson a Thompson, Klinická genetika, Triton (2004) 11

Aneuploidie pohlavních chromosomů jsou nejčastější genetické poruchy u člověka (incidence 1/400-500 porodů). Nejčastější u živě narozených dětí jsou trisomie (XXX, XXY a XYY), které jsou vzácně u spontánních potratů. Naopak často potracené jsou monosomie X, které jsou zároveň nejčastěji se vyskytující chromosomální anomálií. Aneuploidie pohlavních chromosomů jsou obvykle lépe snášeny než aneuploidie autosomů. Důvodem může být to, že nadbytečný chromosom Y nenese mnoho genů a nadbytečný chromosom X je inaktivován. Nicméně jedinci, kteří mají navíc chromosom X (např. Klinefelterův syndrom) nebo jim naopak chybí (Turnerův syndrom), mají typické fenotypové projevy a jsou často sterilní. Navíc čím víc je nadbytečných chromosomů X, tím jsou změny fenotypu silnější a prohlubuje se mentální retardace (syndrom superžena XXX, XXXX). Důvodem je zřejmě to, že nadbytečné chromosomy X jsou sice inaktivované, ale ne zcela, a 10-15% genů (zejména na krátkém raménku) zůstává aktivních. Nositelé chybného počtu X mají tedy rozvrácenou genovou dávku těchto genů. Za normálních okolností je inaktivace chromosomu X v ženských somatických buňkách náhodná. Pokud se ale v karyotypu vyskytuje aberantní chromosom X (s delecí, duplikací, isochromosom), je tento inaktivován přednostně. Naopak pokud se vyskytne translokace chromosomu X s autosomem, jsou translokované chromosomy aktivní a přednostně se inaktivuje normální X. Tak je zajištěna aktivita genů na translokovaném autosomu, které by jinak byly umlčeny. V obou případech je tato nenáhodná aktivace pravděpodobně jen zdánlivá, protože ve skutečnosti jsou ostatní buňky odstraněny selekcí. Thompson a Thompson, Klinická genetika, Triton (2004) 12

Thompson a Thompson, Klinická genetika, Triton (2004) 13

Monosomie X je nejčastější chromosomální anomálií nalezenou v spontánně potracených zárodcích (odhaduje se, že se vyskytuje u 1-2% zárodků, ale 99% jich je spontánně potraceno). Neví se proč, když po narození je syndrom plně slučitelný se životem. U většiny případů je chromosom X maternálního původu (čili k nondisjunkci došlo u otce), což je zároveň spojeno s horšími psychickými problémy než když je X původu paternálního. Jen asi 50% případů Turnerova syndromu je způsobeno pravou monosomií. Někdy se vyskytují mozaiky a někdy chromosomy X se strukturní aberací. Inaktivované X není inaktivované celé, ale u cca 10-15% genů dochází k expresi na obou X. Tyto geny jsou koncentrovány na krátkém raménku, takže delece Xp má závažnější projevy než delece Xq. Thompson a Thompson, Klinická genetika, Triton (2004) 14

U žen, které mají chromosomy XY a u mužů XX může být příčinou jejich fenotypu vzácná rekombinace mezi X a Y pod pseudoautosomální oblastí. Tam se nachází gen Sry, který způsobuje, že se jeho nositel vyvine v muže. Pokud je rekombinací přenesen na chromosom X, může vzniknou muž XX, který sice má gen Sry, je ale sterilní, protože mu chybějí geny na Y zodpovědné za tvorbu spermií, nebo žena XY, které chybí gen Sry.

Ke tvorbě oocytů dochází u žen během jejich embryonálního vývoje. Kolem porodu je jejich počet hotov a jejich vývoj pozastaven v profázi I (dictyotene), kde čekají do ovulace. Při ovulaci postoupí v meióze do metafáze II, kde se zastaví a čekají na oplodnění. To znamená, že stáří vajíček odpovídá stáří ženy (na rozdíl od spermií, které se tvoří po celý mužův život). Vysoký výskyt aneuplodií u dětí starších matek jsou zodpovědné hlavně častější nondisjunkce v ženské meióze. Thompson a Thompson, Klinická genetika, Triton (2004) 16

K nondisjunkci nejčastěji dochází během první meiotického dělení. Mechanismem je buď to, že se homologní chromosomy nerozejdou a putují oba k jednomu pólu dělícího vřeténka, nebo předčasný rozchod sesterských chromatid (častější). Obrázek popisuje roli ztráty kohesinu v aneuploidiích během meiózy I u starších matek. Na obrázku jsou dva bivalenty obsahující dva páry sesterských chromatid v metafázi I (a) a anafázi I (b). Bivalent vlevo se rozchází normálně, sesterské kinetochory jsou k sobě pevně připojeny kohesinem a přichyceny k jednomu pólu dělícího vřeténka. To zajišťuje shugoshin a další proteiny, které jednak chrání centromerický kohesin na sesterských kinetochorech před tím, aby byl předčasně rozštěpen separázou, a zároveň zajišťují monopolární připojení sesterských kinetochorů. U červeného homologu v pravém bivalentu došlo k ztrátě kohesinu, což umožnilo, aby se od sebe oddělily sesterské chromatidy. Oddělené sesterské kinetochory se tak mohou připojit k rozdílným pólům dělícího vřeténka. Anafázní kontrolní bod neshledá žádný problém a securin je degradován, což uvolní separázu a ta degraduje kohesin. Homolog, který zůstal spojený (modrý vpravo), putuje k jednomu pólu, zatímco sesterské chromatidy druhého homologu (červené vpravo) se rozcházejí k opačným pólům jako v meióze II. Handyside 2012 17

Přestože aneuploidie jsou z větší části způsobeny chybou na matčině straně, práce publikovaná v roce 2012 v Nature ukázala, že bodové mutace potomek dostane s vyšší pravděpodobností od otce. Data byla získána sekvenováním celého genomu u členů 78 islandských rodin (vždy otec, matka a dítě), přičemž byly hledány mutace, které nebyly u rodičů (čili vznikly de novo ve vajíčku, spermii nebo zygotě). Ukázalo se, že otcové dají potomkovi cca 4x víc mutací než matky (55 vs. 14), navíc počet mutací, které otec potomkovi předá roste s přibývajícím věkem (osmdesátiletý muž předá 8x více mutací než dvacetiletý). To je patrně způsobeno tím, že muži tvoří spermie po celý svůj dospělý život a to ve velkém množství, takže zárodečné kmenové buňky absolvují mnoho replikací DNA, při kterých může dojít k mutaci. Naopak u žen vzniká gamet mnohem méně, takže nashromáždí méně mutací. Kong et al. 2012 18

19

Epikantus = kožní záhyb horního víčka, který překrývá koutek oka. V některých populacích přirozeně (mongolové), jinak projev některých syndromů. Thompson a Thompson, Klinická genetika, Triton (2004) 20

Obrázek z Wikipedia 21

22

Obrázek z Wikipedia 23

U diploidních organismů jsou maternální a paternální alely většinu genů exprimovány stejně. U placentálů a vačnatců ale byly nalezeny geny, u kterých je jedna alela umlčena, zatímco druhá je exprimována. Poprvé byla neplnohodnost genomů obou rodičů pozorována v 80. letech na myších. Z oplozeného vajíčka bylo odstraněno samičí prvojádro, které bylo nahrazeno samčím prvojádrem. Takto vzniklé zygoty, které měly dva paternální genomy, nebyly schopny přežít dál než do půlky těhotenství. Pokusy s chromosomálními translokacemi u myši ukázaly, že jen některé části genomu jsou závislé na svém původu. U myši bylo dosud nalezeno cca 100 imprintovaných genů, mnoho z nich je imprintovano i u člověka. Správná exprese těchto genů je klíčová pro správný vývoj, růst, metabolismus a chování. Několik lidských syndromů je způsobeno změnou v imprintovaných genech. 24

Mechanismem vzniku chorob spojených s chybou v imprintovaných genech je buď delece aktivní alely (potomek má jen neaktivní alelu) nebo uniparentální disomie (UD). Při UD má jedinec oba homology od jednoho rodiče, zatímco homolog od druhého rodiče chybí. Mechanismů vzniků je několik, např.: 1) vznik trisomické zygoty následovaný náhodnou ztrátou jednoho homologu, 2) splynutí gamety s dvěma chromosomy s gametou bez tohoto chromosomu, 3) splynutí normální gamety s gametou bez chromosomu, následované duplikací chromosomu. Obrázek mechanismů vzniků UPD upraven podle Fernandez-Rebollo et al. 2010 Tabulka z Manipalviratn et al. 2009 25

26

27

28

29

30

31

32

33