Obecná onkologie I.
Mechanismy vzniku nádorových onemocnění mutační teorie - každá nádorová buňka vykazuje genetické změny (hereditární či somatické mutace; epigenetické či chromozomální změny), které vedou ke vzniku nádorového procesu teorie organizace tkáně - zdůrazňuje vliv mikroprostředí
udržení proliferační aktivity resistence k buněčné smrti nezávislost na regulaci růstu indukce angiogeneze aktivace mechanizmů invaze a metastázování nekonečný replikační potenciál
reprogramování energetického metabolismu udržení proliferační aktivity podpůrná zánětlivá infiltrace resistence k buněčné smrti nezávislost na regulaci růstu indukce angiogeneze aktivace mechanizmů invaze a metastázování genomická instabilita a mutace nekonečný replikační potenciál vyhnutí se imunitním mechanismům
Příčiny vzniku nádorových onemocnění hereditární (5-10 %) BRCA1/2 p53 (Li Fraumeniho syndrom) Lynchův syndrom (mutace mismatch repair genů) faktory zevního prostředí (90-95 %) asi 25-30 % souvisí s tabákem asi 30-35 % souvisí s dietními faktory a obezitou asi 15-20 % souvisí s infekcemi asi 10 % souvisí se zářením (radiační, UV) další faktory: stres nedostatek pohybu znečištění životního prostředí pracovní expozice karcinogenům (azbest, benzen)
Hereditární vliv mutace jednotlivých genů (5 %?) rodinná zátěž ( familial clusterning - 5-15 %?) - nelze identifikovat mutaci konkrétního genu - může se jednat o polygenní vliv - obtížné odlišení od dalších společných vlivů (prostředí, strava, způsob života) - variabilita jednonukleotidových polymorfismů
Základní mechanismy na úrovni genomu variabilita jednonukleotidových polymorfismů metylace / hypometylace hereditární mutace somatické mutace chromozomální aberace (translokace, delece, inverze)
Variabilita jednonukleotidových polymorfismů Single nucleotide polymorphism (SNP) variabilita jednotlivých nukleotidů v genomu (frekvence > 1 %) v kódujících oblastech - ovlivňuje odpověď na patogeny, chemikálie, léky, rozvoj onemocnění (cystická fibróza, progerie ) některé SNP na celogenomových populačních studiích svědčí pro zvýšenou vnímavost či naopak odolnost vůči některých nádorům (zejména v nekódujících oblastech)
Hereditární mutace syn. germinální mutace změny genu přítomné v zárodečné buňce nádorová onemocnění: - retinoblastom - Wilmsův tumor
Somatické mutace působení různých vlivů - fyzikální faktory (UV a ionizující záření) - chamické faktory (aromatické uhlovodíky, volné radikály) - biologické faktory (virové infekce)
Chromozomální aberace následek chromozomální instability - expozice klastogenům (způsobují zlomy chromozómů - např. benzen, arzen, etylen oxid) - zhoršená funkce reparačních mechanizmů duplikace delece inverze dicentrický chromozóm translokace kruhový chromozóm (liposarkom, mezoteliom, osteosarkom )
Mutace dle lokality a významu kódující oblasti (často manifestní) nekódující oblasti (často tiché ) - manifestní: promotory, enhancery, silencery - nádorové bujení - introny: exonizace intronu, sestřihové mutace
Mutace dle lokality a významu bodové mutace - záměna v jednom nukleotidu - delece ( frameshift - pokud není delece 3 či násobků - obvykle nový stop kodon, nefunkční protein) - inzerce (více AK, možný frameshift ) - substituce kódovaná AK: - stejná - jiná (missennse) - změna či znemožnění funkce - nonsense (stop kodon, kradší genový produkt)
Metylace (epigenetické změny) postihuje cytosin v dinukleotidu CpG CpG pouze v nekódujícím genomu asi 60 % genů v oblasti promotoru CpG ostrůvky aktivní geny - nemetylovány metylace = inaktivace genu reverzibilní proces (ontogeneze - globální demetylace genomu) globální hypometylace genomu - stárnutí, nádory (aktivace protoonkogenů) hypermetylace (genově specifická) - stárnutí, inaktivace tumor supresorových genů (Rb1, BRCA1, MLH1 )
Zhoubné novotvary v ČR v roce 2011 hlášeno celkem 83 581 ZN a novotvarů in situ (z toho 20 679 jiný ZN kůže) nárůst oproti roku 2010 asi o 4 % v roce 2011 zemřelo na ZN 27 171 osob nárůst oproti roku 2010 o 0,6 % v roce 2011 zemřelo na ZN 31 dětí ve věku 0-14 let
Nejčastější ZN v ČR ZN prostaty u mužů (6694 případů) ZN prsu u žen (6671 případů 51 muži 6620 ženy) ZN kolorekta (8176 případů 4755 muži /3421 ženy) ZN plic (6515 případů 4482 muži /2033 ženy) při vyloučení ZN kůže asi 50 % všech ZN
Srovnání se zahraničím
Srovnání se zahraničím
Srovnání se zahraničím
Srovnání se zahraničím
Globocan 2012 muži
Globocan 2012 ženy
Epidemiologická data Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR www.uzis.cz Epidemiologie zhoubných novotvarů v ČR www.svod.cz - odkazy na: screeningové programy onkologické časopisy www zaměřené na onkologickou problematiku Globocan 2012 http://globocan.iarc.fr/
Prevence zhoubných nádorů Primární prevence vakcinace proti HPV, HBV osvětové programy zaměřené na prevenci rizikového sexuálního chování, stravovací návyky boj proti kouření podpora zdravého životního stylu ukazatel úspěšnosti = pokles incidence Sekundární prevence záchyt prekanceróz a zhoubných nádorů v časných stádiích screening osvěta zaměřená na informace o časných příznacích ukazatel úspěšnosti = snížení mortality
Screening screeningové vyšetření (cytologie, biopsie - diagnostická) - karcinom prsu - kolorektální karcinom - karcinom děložního hrdla - karcinom prostaty - karcinom žaludku (ne v ČR) - pokusy o screening karcinomu plic a ovaria zatím neúspěšné známý prekurzor dostatečná incidence onemocnění dostupnost screeningové metody ekonomické náklady kvalifikovaný personál
Cytologie - Separované buňky (nátěr, sediment ) - není možnost topografického hodnocení, vztahu k okolí - limitované možnosti speciálních vyšetření Cytologie vs. biopsie Histologie - Souvislá tkáň se zachovanými topografickými vztahy - možnost provedení speciálních vyšetření
Jaké informace obsahuje bioptický nález? Identifikace: pacienta, klinika, patologa Klinické údaje o nemocném a zaslaném materiálu Makroskopický popis Histologický popis Souhrn (synoptický typ) Závěr Klasifikace (alfanumerické kódy)
Klinické údaje Zaslaný materiál Pacient co a odkud jest odebráno, způsob odběru, fixace označení vzorku (-ů) příznaky a jejich trvání relevantní výsledky provedených vyšetření (RTG, biochemie, KO, endoskopie...) výsledky předchozích histologických vyšetření další závažné choroby cílený dotaz, požadavek na speciální vyšetření
Prognostické a prediktivní faktory Prognóza: odhad průběhu onemocnění na podkladě objektivních nálezů Predikce: odhad odpovědi na konkrétní léčbu, přímo ovlivňuje indikaci léčby
Prognostické faktory typing (histologický typ nádoru) grading (stupeň diferenciace) staging (stádium onemocnění - TNM klasifikace) angioinvaze perineurální šíření mitotická a proliferační aktivita (u některých nádorů součást gradingu), ploidie nádorových buněk odpověď organizmu! (imunitní reakce) věk a stav pacienta dostupnost léčby
Typing (histologický typ nádoru) WHO klasifikace nádorů - pravidelně aktualizované - systémově specifické - obsahují základní diagnostická kritéria - každý nádor má unikátní morfologický kód (ICD-O; SNOMED)
Typing (histologický typ nádoru) WHO klasifikace nádorů - pravidelně aktualizované - systémově specifické - obsahují základní diagnostická kritéria - každý nádor má unikátní morfologický kód (ICD-O; SNOMED)
Grading (stupeň diferenciace) hodnocení 5 základních parametrů (v různém zastoupení!): - architektonika nádoru - cytologické rysy (jaderné atypie, charakter jadérek) - počet mitóz - typ nádoru (sarkomy - bodový koeficient; některé nádory jsou z definice dle histologického typu high grade) - přítomnost a rozsah nekrózy (sarkomy - bodový koeficient) odlišné - dle histologického typu nádoru! význam: - u některých nádorů zcela zásadní (rozhoduje nebo spolurozhoduje o léčbě) - u některých nádorů omezený - u některých nádorů nemá význam, neprovádí se
Staging - TNM klasifikace TNM systém vyvinut v letech 1943-1952 klasifikace anatomického rozsahu nemoci - určen klinicky a dle možností histopatologicky T - rozsah primárního nádoru N - přítomnost či nepřítomnost metastáz v regionálních uzlinách M- přítomnost či nepřítomnost vzdálených metastáz
Staging (stádium nádorového onemocnění) TNM klasifikace (c)tnm - klinická (zobrazovací metody, fyzikální vyšetření) ptnm - patologická T - tumor N - nodi lymphatici M - metastasis FIGO staging (alternativní klasifikace gynekologických malignit)
Staging - TNM klasifikace stádium onemocnění určeno na podkladě kombinace TNM parametrů odlišné pro jednotlivé orgány časná stádia (I, II) pozdní (pokročilá) stádia (III, IV)
T - tumor charakteristiky primárního nádoru - velikost a/nebo místní rozsah nádoru - hloubka invaze - vztah k okolním strukturám podle rozsahu: T1, T2, T3, T4
M - metastasis přítomnost nebo absence vzdálených metastáz M0, M1
Prediktivní diagnostika detekce určitých markerů (znaků) nádorových buněk, na jejichž podkladě je indikována systémová léčba - cílená (biologická) léčba - systémová chemoterapie - hormonální léčba - imunoterapie
Modrá kniha (www.linkos.cz)
Modrá kniha Karcinom prsu (www.linkos.cz) ER, PR, Her2/neu, Ki-67 cyklin D1 TOP2A NSCLC EGFR, ALK Kolorektální karcinom RAS (KRAS, NRAS) Maligní melanom BRAF GIST c-kit, PDGFRα Karcinom žaludku Her2/neu
Prediktivní diagnostika - metodika imunohistochemická vyšetření in situ hybridizace PCR sekvenování
Prediktivní diagnostika-ihc exprese hormonálních receptorů exprese HER2 exprese c-kit exprese CD20
Prediktivní diagnostika-ish detekce chromozomálních změn - amplifikace (HER2) - delece - translokace - inverze