Typy a příčiny poškození buňky a tkání Nekróza a apoptóza Osud poškozené tkáně
hypertrofie hyperplazie atrofie metaplazie Adaptace Normální buňka (homeostáza) extra či intracelulární stres změna prostřední, vnitřní a zevní stimuly, regulace příliš velký škodlivý podnět Autofagocytóza Proteiny teplotního šoku Unfolded protein response Odpověď na poškození DNA Reakce na oxidativní stres reakce buňky na stres reverzibilní ireverzibilní poškození nekróza apoptóza pyroptóza autofagická buněčná smrt
Příčiny poškození buňky fyzikální chemické hypoxie imunitní infekční nutriční genetické stárnutí
Příčiny poškození buňky fyzikální chemické hypoxie imunitní infekční nutriční genetické stárnutí mechanické poškození (trauma) změny teploty - popálení - omrznutí UV záření radiace elektrický proud
Příčiny poškození buňky fyzikální chemické hypoxie imunitní infekční nutriční genetické stárnutí kyseliny louhy řada běžně se vyskytujících látek v toxické koncentraci (O 2, NaCl, glukóza) léky jedy insekticidy, herbicidy, azbest, arzen, CO,
Příčiny poškození buňky fyzikální chemické hypoxie imunitní infekční nutriční genetické stárnutí O 2 nezbytný pro oxidativní fosforylaci ADP hypoxie = nedostatek O 2 snížená tvorba a deplece ATP ATP pod 5-10% normy kritické poškození buněčných systémů nejčatější příčina hypoxie ischemie (= porucha cévního zásobení) další příčiny: anémie, otrava CO, poškození plic, tonutí
Příčiny poškození buňky fyzikální chemické hypoxie imunitní infekční nutriční genetické stárnutí autoimunitní choroby alergie některé infekce (přehnaná imunitní reakce)
Adaptace hypertrofie hyperplazie atrofie metaplazie
Atrofie Příčiny denervační z inaktivity endokrinní nutriční vaskulární senilní zmenšení buňky nastolující novou rovnováhu mezi velikostí a sníženým cévním zásobením / nutricí / trofickou stimulací Mechanizmus snížená syntéza proteinů - snížení metabolické aktivity zvýšená degradace proteinů - ubikvitinace degradace v proteasomech - mechanismus ubikvitinace odpovědný i za zvýšenou proteolýzu u katabolických stavů (včetně nádorové kachexie)
Hyperplazie výskyt u buněk schopných dělení fyziologická - hormonální (proliferace žlazového epitelu mléčné žlázy gravidita, puberta) - kompenzatorní (játra stimulace růstovými faktory) patologická - nadměrná stimulace hormony či růstovými faktory (hyperplazie endometria) Hypertrofie zvětšení buňky (orgánu) nárůst objemu buňky zvýšené množství strukturálních proteinů a organel fyziologická či patologická zvýšené funkční nároky či na podkladě specifické hormonální stimulace
reverzibilní náhrada diferencované tkáně jinou diferencovanou tkání 1) přímá změna fenotypu diferencované buňky (modulace) - přeměna fibroblastů v myofibroblasty 2) výsledek přeprogramování kmenových buněk - působení cytokinů, růstových faktorů - dlaždicová metaplazie (cervix, plíce) Metaplazie
Typy buněčné smrti
Buněčná smrt souhrn mnoha pochodů vedoucích k zániku buňky programovaná buněčná smrt - apoptóza - anoikis - nekróza (nekroptóza) - autofagická buněčná smrt - pyroptóza
Buněčná smrt Nekróza dřívější názor vždy patologická? děj indukovaný, regulovaný proces (spolupráce mnoha signálních molekul) síla noxy větší rychlý nástup (sekundy-minuty) buňka větší (edém) jádro pyknóza - karyorexe - karyolýza buněčné membrány porušené buněčný obsah enzymaticky natráven, může unikat z cytoplazmy je zánětlivá reakce ph buňky se nemění, není aktivace kaspáz Apoptóza patologická i fyziologická aktivní proces vyžadující energii síla noxy menší pomalý nástup (hodiny) buňka menší (svráštění) jádro fragmentace (velikost nukleozómů) buněčné membrány intaktní buněčný obsah intaktní, může být uvolněn do apoptotických tělísek není zánětlivá reakce ph buňky se mění (acidifikace), je aktivace kaspáz
Nekróza vždy patologická? děj indukovaný síla noxy větší rychlý nástup (sekundyminuty) buňka větší (edém) jádro pyknóza - karyorexe - karyolýza buněčné membrány porušené buněčný obsah enzymaticky natráven, může unikat z cytoplazmy je zánětlivá reakce ph buňky se nemění, není aktivace kaspáz Buněčná smrt Apoptóza patologická i fyziologická aktivní proces vyžadující energii síla noxy menší pomalý nástup (hodiny) buňka menší (svráštění) jádro fragmentace (velikost nukleozómů) buněčné membrány intaktní buněčný obsah intaktní, může být uvolněn do apoptotických tělísek není zánětlivá reakce ph buňky se mění (acidifikace), je aktivace kaspáz Recentní poznatky naznačují, že nekróza může být součást fyziologických procesů: 1) Účastní se spolu s apoptózou obnovy sliznice tenkého střeva (bez vzniku zánětlivé reakce) 2) Zřejmě může zastoupit apoptózu během normálního vývoje 3) Alternativní cesta likvidace nádorových buněk, které jsou schopny díky mutacím inaktivovat apoptózu.
Nekróza (nekroptóza) může být regulovaný proces, součást fyziologických pochodů aktivace receptorů smrti (TNF-α, FasL) důležitá role při začátku nekrózy RIP1 (serin/threoninová kináza) spolus s RIP3 formace nekrozómu aktivace pronekrotické kinázové aktivity spuštění produkce reaktivních kyslíkových radikálů (ROS) vykonavatelé volné radikály (superoxid, hydroxylový radikál), H 2 O 2, CA 2+ nezávislá na kaspázách aktivace v případě selhání kaskády kaspáz (např. některé virové infekce, mutace u nádorů) = záložní mechanismus u nádorů rezistentích k apoptóze
Nekróza (nekroptóza) - efektory volné radikály - poškození lipidů a DNA - porucha funkce mitochondrií - pokles ATP - porucha iontové rovnováhy - poškození membrán Ca 2+ - zvýšení hladiny v mitochondriích - aktivace proteáz a fosfolipáz
Prostá nekróza kůže, svaly Typy nekrózy Kolikvační nekróza CNS, enzymy buněk způsobí lýzu tkání Koagulační nekróza parenchymové orgány, denaturace bílkovin tkání Zvláštní formy: - kaseifikační nekróza (poprašková) tbc - Zenkerova vosková nekróza svalů - hemoragická nekróza reflux nebo stáza krve Fibrinoidní nekróza - pojivo cévy, tinkčně podobná fibrinu Nekróza tukové tkáně - po traumatizaci, působením lipázy při nekróze slinivky
Změny provázející nekrózu Změny buněk: - jádro pyknóza karyorrhexis - karyolysis - buňky jsou zduřelé, cytoplazma eozinofilní, zduření organel, vakuoly - disrupce membrán uvolnění lysozomálních enzymů, influx kalcia aktivace enzymů, autolýza buněk Změny v okolí: - tkáňová reakce, PMN a makrofágy, reparativní pochody Biochemické změny: - pokles ph (ve tkáni), influx Ca do cytoplazmy - uvolnění enzymů do krve Klinické projevy: - změny funkce, teplota - leukocytóza, edém, vředy atd.
Osud nekrózy demarkace nekrózy- polynukleáry nekróza malého rozsahu - rezorpce nekrotických buněk makrofágy - hojení - regenerace - reparace jizvou - vznik pseudocysty-dutiny velké nekrózy: - ohraničení vazivem-opouzdření - sekvestrace nekrózy a opouzdření
Gangréna sekundárně modifikovaná nekróza: 1) suchá gangréna: - modifikovaná vysycháním - hlavně DK při cévních uzávěrech 2) vlhká gangréna: - modifikovaná infekcí hnilobnými baktériemi - vlhký vzhled, zapáchá, cárovitě se rozpadá - DK u diabetiků, nádory (střevo, plíce, čípek) - toxický šok 3) plynatá gangréna: - modifikovaná infekcí plynotvornými klostridiemi (C. perfringens) - traumata (zavlečení hluboko do tkáně anaeroby) mění glykogen na metan
Apoptóza programovaná buněčná smrt
Buněčná smrt Nekróza dřívější názor vždy patologická? děj indukovaný, regulovaný proces (spolupráce mnoha signálních molekul) síla noxy větší rychlý nástup (sekundy-minuty) buňka větší (edém) jádro pyknóza - karyorexe - karyolýza buněčné membrány porušené buněčný obsah enzymaticky natráven, může unikat z cytoplazmy je zánětlivá reakce ph buňky se nemění, není aktivace kaspáz Apoptóza patologická i fyziologická aktivní proces vyžadující energii síla noxy menší pomalý nástup (hodiny) buňka menší (svráštění) jádro fragmentace (velikost nukleozómů) buněčné membrány intaktní buněčný obsah intaktní, může být uvolněn do apoptotických tělísek není zánětlivá reakce ph buňky se mění (acidifikace), je aktivace kaspáz
Apoptóza - výskyt Fyziologicky embryogeneze involuce hormonálně dependentních tkání v případě hormonální deprivace zánik buněk v proliferujících buněčných populacích eliminace nadbytečných buněk (např. leukocytů po proběhlém zánětu) Patologicé stavy eliminace buněk které mají: genetické aberace poškození DNA kumulace chybně složených proteinů infekce (zvl. virové) zánik buněk při atrofii nádory (spontánně i po léčbě)
Průběh apoptózy Fáze signalizační Vliv pro- a protiapoptotických signálů Vnější cesta (stimulace specifických receptorů smrti) faktory zevního prostředí, navázání ligandu na receptor - rodina TNF receptorů (typ I TNF, Fas - CD95) - TRAIL receptory (TNF-related apoptosis inducing ligand) FADD (Fas- associated death domain) + prokaspáza 8 kaspáza 8 Vnitřní cesta (klíčová role mitochondrie a p53) volné radikály, anoxie, viry
Průběh apoptózy Fáze kontrolní a integrační rodina Bcl-2 proteinů (pro i protiapoptotické) Bcl-2, Bcl-X2 x Bax, Bak vznik pórů v mitochondriích pokles ATP uvolnění cytochromu C, AIF do cytozolu aktivace latentních kaspáz (kaspáza 8 a 10 vnější cesta, kaspáza 9 vnitřní cesta) Vlastní exekuce efektorové kaspázy (3, 6 a 7) destrukce cytoskeletu endonukléazy- destrukce jádra
Autofagocytární buněčná smrt autofagocytóza proces vedoucí k degradaci starých cytoplazmatických proteinů a organel (např. mitochondrií riziko uvolnění cytochromu c; poškozené DNA; nesložených proteinů z ER) - udržování homeostáze proces spouštěn produktem onkosupresorického genu Beclin 1 v komplexu s Vps34 (fosfatidylinositol 3-kináza III třídy) a kinázou p150 typicky se vyskytuje u buněk vystavených metabolickému či terapeutickému stresu (deprivace růstových faktorů, inhibice Akt/mTOR signální dráhy, nutriční deprivace, ischemie/reperfůze, akumulace Ca 2+ ) obvykle slouží jako mechanizmus chránící před buněčnou smrtí, zároveň ale představuje alternativní cestu buněčné smrti mechanismus buněčné smrti není známý
Pyroptóza ochranný mechanismus proti infekci programovaná buněčná smrt spojená s reakcí na mikroorganismy během zánětlivé reakce oproti apoptóze závisí na kaspáze-1 (IL-1-beta konvertující enzym) oproti apoptóze dochází k aktivaci a uvolnění prozánětlivých mediátorů