Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls21317//2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Cerucal 10mg, tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Léčivá látka: metoclopramidi hydrochloridum monohydricum 10,54 mg v 1 tabletě což odpovídá metoclopramidi hydrochloridum anhydricum 10,00 mg v 1 tabletě. Jedna tableta obsahuje 76,65 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tablety Popis přípravku: Bílé kulaté ploché tablety se zkosenými hranami, na jedné straně s půlicí rýhou..tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace - poruchy motility horní části gastrointestinálního traktu - nauzea, nevolnost od žaludku a zvracení různého původu (při onemocněních jater a ledvin, poraněních lebky a mozku, migréně a nesnášenlivosti léčiv) - diabetická gastroparéza 4.2 Dávkování a způsob podání Dospělí: Pokud není předepsáno jinak, užívají dospělí 1 tabletu přípravku Cerucal tbl. 3x až 4x denně (odpovídá 10 mg metoklopramidu třikrát až čtyřikrát denně). Pediatrická populace: Perorální lékové formy metoklopramidu nejsou doporučeny pro použití u dětí. Pro léčbu pooperační nevolnosti a zvracení by metoklopramid měl být podán po ukončení chirurgického ošetření. Doporučená dávka je 0,15 mg/kg podaná pomalou injekcí (alespoň 3 minuty). Maximální denní dávka je 0,5 mg/kg. Jestliže je potřeba podat další dávku, měl by být dodržen odstup nejméně 6 hodin. Metoklopramid ( v injekční lékové formě) by neměl být používán u dětí do 1 roku z důvodu chybějících údajů o účinnosti a bezpečnosti u této populace. Pacienti s porušenou funkcí ledvin nebo jater U pacientů s klinicky významným snížením funkce ledvin nebo jater by měla být léčba zahájena nižší dávkou. 1/6
Následující údaje platí pro dospělé: clearance kreatininu dávka metoklopramidu do 10 ml/min 1 tabletu 1x denně (10 mg) 11 až 60 ml/min 1 tabletu 1x denně (10 mg) a ½ tablety 1x denně (5 mg) U pacientů s těžkou jaterní insuficiencí s ascitem musí být z důvodu prodlouženého eliminačního poločasu snížena dávka na polovinu. Způsob podání a délka léčby Tablety se užívají před jídlem, polykají se nerozkousané, zapíjejí se malým množstvím tekutiny. Délka léčby přípravkem Cerucal tbl. závisí na základním onemocnění. Léčba po dobu 4-6 týdnů je obvykle dostatečná. V ojedinělých případech je možná dlouhodobá terapie až po dobu 6 měsíců. Upozornění Při déletrvající léčbě přípravkem Cerucal tbl. se zvyšuje riziko vzniku motorických poruch (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky ) 4.3 Kontraindikace - přecitlivělost na metoklopramid nebo jinou složku přípravku - feochromocytom - mechanický ileus - perforace střeva - krvácení v oblasti gastrointestinálního traktu - epilepsie - extrapyramidové motorické poruchy - podání novorozencům - prolaktin dependentní tumory 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Rizikové skupiny: Těhotenství (viz bod 4.6 Těhotenství a kojení) U pacientů mladších než 30 let existuje při užívání metoklopramidu zvýšený sklon k rozvoji dystonicko-dyskinetických motorických poruch. U starších pacientů by měl být přípravek Cerucal používán s opatrností, protože se u nich častěji vyskytuje parkinsonismus. U pacientů s omezenou funkcí ledvin musí být dávka upravena podle míry funkční poruchy (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání). U pacientů s těžkou jaterní insuficiencí s ascitem musí být z důvodu prodlouženého eliminačního poločasu dávka snížena na polovinu. U mladých lidí a u pacientů s těžkým omezením funkce ledvin (renální insuficiencí) je třeba věnovat zvýšenou pozornost projevům nežádoucích účinků; při jejich výskytu musí být přípravek ihned vysazen. Pediatrická populace: Extrapyramidové poruchy se mohou vyskytnout zvláště u dětí a mladých dospělých a/nebo po podání vysokých dávek (viz bod 4.8). Aby se zabránilo předávkování, je potřeba dodržet interval 6 hodin mezi podáním jednotlivých dávek metoklopramidu (viz bod 4.2). Přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, Lappovým nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat. 2/6
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Metoklopramid může ovlivnit vstřebávání jiných léčiv, např. absorpce digoxinu a cimetidinu může být snížena, zatímco vstřebávání antibiotik (prokázáno pro tetracyklin, pivampicilin), paracetamolu, levodopy, lithia a alkoholu může být urychleno nebo zvýšeno. Současné podávání metoklopramidu a lithia může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím lithia. Anticholinergika mohou snižovat účinek metoklopramidu. Metoklopramid může zesílit účinek alkoholu a sedativ. Při současném podávání metoklopramidu s neuroleptiky (např. fenothiazinů, derivátů thioxantenu, butyrofenonů) může být zvýšen sklon k extrapyramidovým poruchám (např. křečové projevy v oblasti hlavy, krku a ramen). Při současném podání metoklopramidu může být ovlivněn účinek tricyklických antidepresiv, inhibitorů monoaminoxidasy (IMAO) a sympatomimetik. Metoklopramid může prodloužit účinek sukcinylcholinu. 4.6 Těhotenství a kojení Užívání metoklopramidu není doporučeno během těhotenství a při kojení. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje I při správném použití může tento přípravek snížit schopnost reakce natolik, že může být ovlivněna činnost vyžadující pozornost, motorickou koordinaci a rychlé rozhodování (např. řízení motorových vozidel, ovládání strojů, práce ve výškách, apod.). Toto riziko je zvýšeno při současném užití alkoholu nebo léčiv s tlumivým účinkem na CNS (např. sedativ). 4.8 Nežádoucí účinky Frekvence nežádoucích účinků jsou definovány podle následující konvence: Velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až < 1/10); méně časté ( 1/1 000 až < 1/100); vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Poruchy krve a lymfatického systému Velmi vzácné: methemoglobinémie, sulfhemoglobinémie Poruchy nervového systému Vzácné: opožděná dyskinesie Velmi vzácné: neuroleptický maligní syndrom, dyskinetický syndrom (příznaky zahrnují křeče svalů hlavy a krku, trismus, rytmické vyplazování jazyka, nepřirozené držení hlavy a ramen. Tyto příznaky mohou být generalizovány zvýšením svalových tonů). Gastrointestinální poruchy Vzácné: průjem Endokrinní poruchy Není známo: hyperprolaktinémie Poruchy reprodukčníhosystému a prsů Není známo: gynekomastie, galaktorrhoea, amenorrhea Pediatrická populace 3/6
Poruchy krve a lymfatického systému Methemoglobinémie, která může být vztažena k deficitu NADH cytochromu b5 reduktázy, se může vyskytnout zvláště u novorozenců. Poruchy nervového systému a psychiatrické poruchy Extrapyramidové symptomy: akutní dystonie a dyskinéze, parkinsonský syndrom, akatisie, následující po podání jednotlivé dávky metoklopramidu, zvláště u dětí a mladých dospělých (viz bod 4.4). 4.9 Předávkování Příznaky předávkování jsou: Somnolence, zmatenost, podrážděnost, stupňující se neklid, křeče, extrapyramidové motorické poruchy, kardiovaskulární poruchy spojené s bradykardií a vzestupem nebo poklesem krevního tlaku. V ojedinělých případech byla zaznamenána methemoglobinémie. Léčebná opatření v případě předávkování: Antidotum: Extrapyramidové projevy rychle odeznívají po pomalé nitrožilní aplikaci biperidenu. Po užití vysokých dávek může být v nezbytném případě k eliminaci metoklopramidu ze zažívacího traktu proveden výplach žaludku; může být také podáno živočišné uhlí a síran sodný. Doporučuje se monitorovat vitální funkce až do odeznění příznaků. V méně závažných případech tyto projevy vymizejí přibližně do 24 hodin po vysazení přípravku. Pediatrická populace Léčba extrapyramidových poruch je symptomatická (benzodiazepiny u dětí). 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antiemetikum, prokinetikum ATC kód: A03FA01 Metoklopramid, derivát prokainamidu, je centrální antagonista dopaminu. Kromě toho vykazuje periferní cholinergní aktivitu. Lze rozlišit dva hlavní účinky: 1. antiemetický efekt a 2. urychlení evakuace žaludku a pasáže tenkým střevem. Antiemetický efekt je zprostředkován prostřednictvím centra v mozkovém kmeni (chemoreceptorová spouštěcí zóna centra pro zvracení), pravděpodobně inhibicí dopaminergních neuronů. Stimulace motility je zčásti řízena rovněž nadřazenými centry; současně se však uplatňuje také periferní mechanizmus účinku, a to aktivací postgangliových cholinergních receptorů a možná též inhibicí dopaminergních receptorů žaludku a tenkého střeva. Nežádoucími účinky jsou hlavně extrapyramidové projevy (mimovolní křečovité pohyby) vyvolané blokádou dopaminových receptorů. Při dlouhodobém užívání může (z důvodu nedostatečné inhibice sekrece prolaktinu) dojít ke zvýšení sérové koncentrace prolaktinu. Byla popsána galaktorea a poruchy menstruačního cyklu u žen a gynekomastie u mužů; projevy ustupují po vysazení přípravku. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Po perorálním užití se metoklopramid rychle vstřebává. Maximálních plazmatických koncentrací dosahuje během 30 až 120 minut. 4/6
Biologická dostupnost perorálně podaného metoklopramidu se pohybuje v rozmezí 60 až 80 %. Maximální plazmatické koncentrace metoklopramidu se mohou značně lišit v závislosti na stupni individuálního metabolizmu při prvním průchodu játry ( first-pass efekt ). Po podání 20 mg metoklopramidu byla naměřena maximální plazmatická koncentrace (c max ) mezi 40 až 138 ng/ml, v čase (t max ) 1 hodina. Distribuce Distribuční objem je 2,2 až 3,4 l/kg. Vazba na plazmatické bílkoviny je nízká. Metoklopramid prochází přes hematoencefalickou bariéru a přestupuje do mateřského mléka. Biotransformace a eliminace Metoklopramid je biotransformován převážně v játrech (metabolizmus prvního průchodu ). Vylučuje se zčásti v nezměněné formě (asi 20 %), zčásti ve formě metabolitů po glukuronidaci nebo sulfátové konjugaci v játrech, elimován je močí. Eliminační poločas je 2,6 až 4,6 hodin u zdravých osob a okolo 14 hodin u pacientů s omezenou funkcí ledvin. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti a) Akutní toxicita Akutní toxicita byla testována na různých druzích zvířat (myš, potkan, pes). Obraz intoxikace odpovídá projevům uvedeným v bodu 4.9 Předávkování. b) Chronická toxicita Při subchronickém a chronickém podávání perorálních a nitrožilních dávek se u všech zvířat projevily shodné obrazy intoxikace: u psa a králíka snížený příjem potravy, snížené přibývání tělesné hmotnosti, průjem, leukocytóza a anémie, zvýšení laktátdehydrogenázy (LD) a alkalické fosfatázy (ALP), sedace, anorexie; u potkana zvýšení aspartátaminotransferázy (AST), alaninaminotransferázy (ALT) a celkového bilirubinu. Nejnižší toxická dávka při chronickém podávání potkanům a psům se pohybovala mezi 11 až 35 mg/kg; rozmezí letálních dávek lze předpokládat mezi 35 až 115 mg/kg per os. Nejnižší toxická nitrožilní dávka se pohybovala mezi 6 až 18 mg/kg u psa a mezi 2 až 10 mg/kg u králíka. c) Mutagenní a kancerogenní potenciál Metoklopramid nebyl podroben detailnímu testování na mutagenitu. Testy na mutagenitu metoklopramidu se třemi různými kmeny bakterií (salmonelami) nezjistily známky mutagenních vlastností. Studie kancerogenity na potkanech (perorální podávání po dobu 77 týdnů v dávkách odpovídajících čtyřicetinásobku terapeutických dávek pro člověka) nezjistila kromě zvýšení hladiny prolaktinu žádné další následky. Rovněž doposud nebyla v klinických ani epidemiologických studiích zjištěna korelace mezi dlouhodobým podáváním prolaktin-stimulujících látek a vznikem nádorů prsu. d) Reprodukční toxicita Reprodukční studie byly provedeny na 3 druzích zvířat (myš, potkan a králík). Ani při nejvyšším dávkování (rozmezí zkoumaných dávek 116,2 a 200 mg/kg perorálně) nebyly zjištěny žádné známky teratogenních ani embryotoxických vlastností. Dávkování, při němž došlo ke zvýšení hladin prolaktinu, způsobilo reverzibilní poruchy spermatogeneze u potkanů. U lidí jsou zaznamenány zkušenosti s použitím v těhotenství asi u 200 dvojic matka-dítě; asi 130 z nich bylo exponováno v 1. trimestru. Nebyly popsány nepříznivé následky u novorozenců. Doposud získané poznatky ovšem nejsou dostatečně průkazné pro to, aby bylo možné takové účinky spolehlivě vyloučit. Reprodukčně toxikologické studie metoklopramidu ve spojitosti s cytostatiky neexistují. 5/6
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Monohydrát laktosy, bramborový škrob, srážený oxid křemičitý, želatina, magnesium-stearát. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 5 let Přípravek nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti. 6.4 Zvláštní podmínky pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C, v dobře uzavřeném původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. Přípravek vyjmutý z obalu nevystavujte přímému slunečnímu světlu. 6.5 Druh obalu a velikost balení Hnědá skleněná lahvička, bílý polyetylenový uzávěr, krabička. Velikost balení: 50 tablet 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním K perorálnímu podání. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI AWD.pharma GmbH & Co. KG Wasastraße 50, 01445 Radebeul Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 20/137/73-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 12.5.1975 / 2.11. 2011 10. DATUM REVIZE TEXTU 2.11. 2011 6/6