Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls173928/2009 1. Název přípravku SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU Transmetil 500 mg injekce (Ademetionini busilas) prášek pro přípravu injekčního roztoku s rozpouštědlem 2. Kvalitativní a kvantitativní složení 1 lahvička s lyofilizátem obsahuje ademetionini busilas 949 mg, což odpovídá ademetioninum 500 mg Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. Léková forma Prášek pro přípravu injekčního roztoku s rozpouštědlem a) téměř bílý lyofilizát b) čirý, bezbarvý až slabě nažloutlý roztok 4. Klinické údaje 4.1 Terapeutické indikace Přípravek se užívá u dospělých k léčbě intrahepatální cholestázy u chronického zánětu jater a žlučových cest, u kterých je riziko přechodu do cirhózy. Přípravek se dále užívá k léčbě intrahepatální cholestázy v těhotenství. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování je individuální s přihlédnutím k závažnosti onemocnění a k tělesné hmotnosti nemocného. Zahajovací léčba: Počáteční denní dávka při léčbě cholestázy a chronického onemocnění jater, bez ohledu na etiologii, je 7-14 mg ademetioninu na kg tělesné hmotnosti, tj. jedna nebo dvě (ráno a večer) nitrosvalové nebo nitrožilní injekce po dobu dvou týdnů (tj. 500-1000 mg denně). Lyofilizát se rozpustí přiloženým rozpouštědlem těsně před použitím. Nitrožilní podání má být velmi pomalé, přibližně 5 minut. Ademetionin by neměl být míchán s alkalickými nebo kalciové ionty obsahujícími roztoky. Pokud má prášek lyofilizátu jinou než bílou barvu (v důsledku poškození lahvičky nebo jejímu vystavení teplu), přípravek by neměl být použit. Rozpuštěný přípravek je možno přidat do infuzního roztoku (viz bod 6.2), doba podání záleží na objemu, přibližně 100 ml za 20 minut. Udržovací léčba: Pokud je po dvou týdnech nutno pokračovat v léčbě, přechází se na perorální lékovou formu přípravku (Transmetil 500 mg tablety). Užívají se 2-3 tablety denně (1000 mg až 1500 mg/den). Celková denní dávka by neměla překročit 1500 mg. 1
Starší pacienti Jelikož do klinických studií s ademetioninem nebyl zahrnut dostatečný počet subjektů ve věku 65 let a vyšším, není možné určit, zda tito pacienti odpovídají na léčbu odlišně od mladších subjektů. Ve zveřejněných údajích získaných z klinických studií nebyl zaznamenán rozdíl v odpovědi na léčbu mezi starší a mladší skupinou pacientů. Při určování dávky u starších pacientů je zpravidla zapotřebí opatrnosti, obvykle se začíná dávkou na spodní hranici dávkovacího rozmezí z důvodu vyšší frekvence snížené hepatální, renální či kardiální funkce a přítomnosti doprovodných onemocnění či současné léčby jinými přípravky. Děti Bezpečnost a účinnost ademetioninu u dětí nebyla stanovena. Poškození hepatálních funkcí Farmakokinetické parametry jsou u zdravých dobrovolníků a pacientů s chronickým onemocněním jater podobné. Poškození renálních funkcí U pacientů s poškozením renálních funkcí nebyly studie provedeny. Z tohoto důvodu se při předepisování ademetioninu těmto pacientům doporučuje opatrnost. 4.3 Kontraindikace Přípravek se nesmí podávat při přecitlivělosti na ademetionin nebo kteroukoliv pomocnou látku tohoto přípravku. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Pokud byl přípravek uchováván při teplotě vyšší než 25 C nebo se objeví na lahvičce drobné praskliny, může mít lyofilizát jiné zbarvení než bílé. V takovém případě je nutno vrátit celé balení do lékárny. U pacientů s pre-cirhotickým stadiem onemocnění jater a pacientů s cirhózou by měly být sledovány hladiny amoniaku z důvodu vyloučení rizika hyperamonémie při užívání ademetioninu. Jelikož nedostatek vitaminu B12 a folátů může snížit hladinu ademetioninu, měly by být u rizikových pacientů (těhotné ženy, pacienti, kteří trpí anémií, mají onemocnění jater nebo potenciální vitaminový deficit způsobený jiným onemocněním či způsobem stravování, jako je veganství) rutinně sledovány plasmatické koncentrace a pokud je zjištěn jejich nedostatek, doporučuje se doplnit podávání ademetioninu vitaminem B12 a/nebo foláty anebo podávat tyto vitaminy současně s ademetioninem (viz bod 5.1 Farmakokinetické vlastnosti). U některých pacientů se mohou při užívání ademetioninu objevit závratě. Z tohoto důvodu by se pacienti měli vyvarovat řízení vozidel a obsluze strojů, dokud se jasně neprokáže, že léčba ademetioninem u nich nemůže výkon těchto aktivit ovlivnit (viz bod 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje). 2
Ademetionin není doporučován pro užití u pacientů s bipolární afektivní poruchou. U těchto pacientů byly při léčbě ademetioninem hlášeny případy přechodu z deprese k hypománii či mánii. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Byl hlášen případ serotoninového syndromu u pacienta léčeného současně ademetioninem a klomipraminem. Z tohoto důvodu se i při předpokládané potenciální interakci doporučuje opatrnost při současném užívání selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), tricyklických antidepresiv (jako je klomipramin), volně prodejných přípravků a rostlinných doplňků stravy obsahujících tryptofan. 4.6 Těhotenství a kojení Přípravek se smí užívat v době těhotenství. Užívání vysokých dávek ademetioninu u žen v posledních třech měsících těhotenství nevedlo k žádným nežádoucím účinkům (viz bod 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Intrahepatální cholestáza a Intrahepatální cholestáza v těhotenství). Údaje o jeho užívání v prvním a druhém trimestru nejsou k dispozici. Kojící matky Studie hodnotící vylučování ademetioninu do mateřského mléka nebyly provedeny. Ademetionin může být během kojení užíván, pokud potenciální přínos léčby převáží možné riziko pro dítě. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Pacienti by měli být upozorněni, aby se po dobu léčby vyvarovali řízení vozidel a obsluhování strojů po dobu, než se prokáže, že léčba adementioninem u nich nemá vliv na schopnost tyto aktivity vykonávat (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). 4.8 Nežádoucí účinky Žádné závažnější nežádoucí účinky nebyly hlášeny ani po dlouhodobém užívání ani při podání vysokých dávek. Nebyly pozorovány žádné případy lékové závislosti nebo návykovosti. Ademetionin byl studován v kontrolované a otevřené studii po dobu 2 let u 1983 pacientů, jimž byl ademetionin nasazen z důvodu onemocnění jater. V tabulce jsou obsaženy údaje od 1667 pacientů z 22 klinických studií, kteří byli léčeni ademetioninem, a z nichž u 121 (7,2 %) byly pozorovány nežádoucí účinky o celkovém počtu 188. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly nevolnost, bolesti břicha a průjem. Kauzální vztah mezi nežádoucím účinkem a léčivem nebylo vždy možné určit. Třídy orgánových systémů Infekce a infestace Psychiatrické poruchy Upřednostňovaný název infekce močových cest zmatenost nespavost 3
Poruchy nervového systému Srdeční poruchy Cévní poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace závratě bolesti hlavy parestézie kardiovaskulární poruchy návaly horka povrchová flebitida distenze břicha bolesti břicha průjem sucho v ústech dyspepsie ezofagitida flatulence gastrointestinální bolesti gastrointestinální poruchy gastrointestinální krvácení nausea zvracení žlučníková kolika cirhóza jater hyperhidróza pruritus kožní reakce artralgie svalové křeče astenie zimnice reakce v místě injekčního vpichu onemocnění podobné chřipce malátnost periferní edémy pyrexie Reakce zaznamenané v postmarketingovém sledování nebo ve fázi IV klinických studií: Poruchy imunitního systému anafylaktická reakce Respirační, hrudní a mediastinální poruchy laryngální edém 4
Poruchy kůže a podkožní tkáně reakce v místě injekčního vpichu (velmi zřídka s nekrózou kůže), rash, angioedém 4.9 Předávkování Zdá se, že případy předávkování ademetioninem jsou velmi vzácné. V případě potřeby by lékaři měli kontaktovat nejbližší regionální toxikologické centrum. Všeobecně lze říci, že by pacienti měli být sledováni a měla by jim být poskytnuta podpůrná léčba. 5. Farmakologické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: aminokyseliny a jejich deriváty, ademetionin, ATC kód: A16AA02 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Ademetionin (S-adenosyl-l-methionin) je molekula přítomná fyziologicky téměř ve všech tělesných tkáních a tekutinách. Účastní se důležitých biologických přeměn jako dárce methylových skupin (transmethylace) a jako prekursor fyziologických sloučenin obsahujících síru (cystein, taurin, glutathion, koenzym A aj.) - (transsulfurace), což je nepostradatelný metabolický proces probíhající u lidí i zvířat. V játrech reguluje ademetionin fluiditu jaterních buněčných membrán methylací membránových fosfolipidů. Dále podporuje tato látka pomocí transsulfuračních reakcí syntézu látek obsahujících síru (glutathion), které se účastní detoxikačních procesů. Glutathion je nejsilnějším z jaterních antioxidantů. 9 Ademetionin zvyšuje hladiny glutathionu v játrech u pacientů s alkoholickým i nealkoholickým postižením jater. Tyto reakce pomáhají udržet v činnosti přirozené mechanizmy bránící cholestáze za předpokladu, že množství intrahepatálního ademetioninu se nachází v normálních fyziologických mezích. Při jaterní cirhóze se zjistilo, že k největšímu poklesu syntézy ademetioninu v játrech dochází v důsledku dramatického poklesu (o 50 %) aktivity ademetionin-syntetázy, enzymu účastnícího se přeměny methioninu (esenciální aminokyseliny obsahující síru) na ademetionin. Tato metabolická blokáda vyvolává pokles přeměny methioninu na ademetionin, tím se vyřazují fyziologické procesy prevence cholestázy. V důsledku toho dochází u nemocných s cirhózou jater k poklesu plazmatické clearence methioninu z potravy, jakož i ke snížení dostupnosti jeho fyziologických metabolitů, zejména cysteinu, glutathionu a taurinu. Dále vyvolává tento metabolický blok hypermethioninemii spojenou s rizikem encefalopathie. Bylo prokázáno, že hromadění methioninu v organizmu vyvolává zvýšení plazmatických hladin jeho metabolitů (merkaptanu a metathiolu), které hrají značnou roli v pathogenezi jaterní encefalopathie. Substituce ademetioninu z externích zdrojů zvyšuje syntézu thiolových sloučenin, aniž by docházelo ke zvýšení hladiny cirkulujícího methioninu. U nemocných trpících jaterní cirhózou, omezující biologickou dostupnost ademetioninu, obnovuje doplnění této esenciální sloučeniny její hladinu a spolu s tím i základní biologické mechanizmy bránící cholestáze, k čemuž by bez substituce docházelo jen velmi zřídka. Ademetionin proniká hematoencefalickou bariérou a ademetioninem zprostředkovaná transmetylace 5
je nezbytná při tvorbě neurotransmiterů včetně katecholaminů (dopamin, noradrenalin, adrenalin) a serotoninu, melatoninu a histaminu v centrálním nervovém systému. Pro metabolismus a doplnění zásob ademetioninu jsou nezbytné také další složky výživy, foláty a vitamin B12. Absorpce U lidí je po intravenózním podání farmakokinetický profil ademetioninu biexpoinenciální, skládá se z rychle patrné distribuční fáze, kdy přechází do tkání a terminální eliminační fáze, charakterizované poločasem o délce přibližne 1,5 hodiny. Pokud je užit intramuskulárně, je absorpce ademetioninu prakticky kompletní (96%), maximální plasmatické koncentrace ademetioninu jsou dosaženy po přibližně 45 minutách. Po perorálním podání ademetioninu jsou vrcholové plasmatické koncentrace dosaženy po 3 až 5 hodinách po požití potahovaných tablet (400-1000 mg). Biologickou dostupnost po perorálním podání lze zvýšit, pokud je ademetionin užit v podmínkách, které urychlují vstřebávání. Vrcholové plasmatické koncentrace dosažené po perorálním užití potahovaných tablet závisí na dávce, jejich hodnoty se pohybují v rozmezí 0,5 až 1 mg/l a je jich dosaženo v rozmezí 3 až 5 hodin po podání jednorázových dávek v rozsahu od 400 mg do 1000 mg. Plasmatické koncentrace klesají k výchozím hodnotám v průběhu 24 hodin. Distribuce Distribuční objemy, které byly hlášeny po podání ademetioninu v dávce 500 mg, činily 0,41 l/kg a po podání dávky 1000 mg dosahovaly 0,44 l/kg. Vazba na plasmatické proteiny je zanedbatelná, pohybovala se v rozmezí >5%. Metabolismus Reakce, které produkují, spotřebovávají a obnovují ademetionin, se nazývají ademetioninový cyklus. V prvním kroku tohoto cyklu ademetionin využívající methylázy zpracovávají ademetionin jako svůj substrát a produkují S-adenosylhomocystein. S-adenosyl-homocystein je pak hydrolyzován na homocystein a adenosin pomocí S-adenosin-homocystein hydrolázy. Homocystein je poté zpětně recyklován na methionin spolu s přenosem methylové skupiny z 5- methyltetrahydrofolátu. V konečné fázi může být methionin přeměněn zpět na ademetionin, čímž se cyklus uzavírá. Exkrece Vylučování nemetabolizovaného ademetioninu probíhá u lidí zčásti jako vylučování močí (15,5±1,5 %) a zčásti stolicí (23,5±3,5 %). Rozdíly mezi pohlavími V malé studii na zdravých subjektech (4 muži a 4 ženy) se pozorované maximální plasmatické koncentrace zdály být vyšší u žen (průměr: 150 ng/ml, rozsah: 90-190 ng/ml), než u mužů (průměr: 100 ng/ml, rozsah: 75-150 ng/ml). Klinický význam tohoto hlášeného rozdílu není znám. 6
Bezpečnostní údaje z preklinického období Toxikologické studie byly provedeny na několika zvířecích druzích (krysy, myši, psi) obou pohlaví. Studovaná chronická toxicita neodhalila žádné významné změny na tělesných orgánech. Toxicita jednorázové dávky, opakovaných dávek, reprodukční toxicita a mutagenní studie, jež byly provedeny, neprokázaly žádné známky toxických účinků. V případech, kdy byl ademetionin užíván během těhotenství, nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na růst a vývoj embrya nebo plodu. Klinické studie Početné vědecké studie prokazují, že ademetionin lze užít při léčbě jaterních onemocnění. Hodnocení klinického účinku ademetioninu v léčbě jaterních onemocnění bylo publikováno v roce 2002 Společností pro výzkum a kvalitu zdravotní péče (Agency for Healthcare Research and Duality, AHRQ). Bylo popsáno 41 studií týkajících se jaterních onemocnění. Metaanalýzy těchto studií shrnují, že ademetionin je účinnější než placebo při úlevě od pruritu při cholestáze v těhotenství a symptomů u intrahepatické cholestázy. Intrahepatální cholestáza Zkušenosti nashromážděné z perorálního a parenterálního podání ademetioninu v průběhu více než 20 let ukázaly, že tento léčivý přípravek je účinný v léčbě intrahepatické cholestázy při jaterních onemocněních a v těhotenství a při jiných chronických poruchách jater. Až do současnosti bylo více než 2700 pacientů postižených intrahepatickou cholestázou a/nebo chronickým onemocněním jater zahrnuto do klinických studií s ademetioninem, z nichž 1983 bylo touto látkou léčeno. Ve většině těchto studií byl ademetionin porovnáván s placebem z důvodu prakticky úplné absence alternativní léčby. U téměř 90 % případů byla cholestáza spojená s chronickým onemocněním jater. Zbývající pacienti trpěli alkoholickým onemocněním jater, akutní a chronickou hepatitidou nebo intrahepatickou cholestázou v těhotenství. Parametry účinnosti stanovené pro tyto klinické studie zahrnovaly hlavní subjektivní symptomy cholestázy (svědění, žloutenka, únava, návrat k celkovému pocitu zdraví) a biochemické ukazatele cholestázy a poškození jater, jako je celkový a konjugovaný bilirubin, alkalická fosfatáza, žlučové soli, transaminázy, gamaglutamyltransferáza. Léčba ademetioninem podaným I.V., I.M. nebo perorálně, zlepšila průběh intrahepatální cholestázy způsobené chronickým onemocněním jater či těhotenstvím a alkoholovou cirhózou. Účinek I.V. a I.M. je viditelný po 1-2 týdnech léčby, zatímco perorální léčba je vhodná pro udržovací léčbu. V jedné dlouhodobé, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u 123 mužů a žen s alkoholickou cirhózou jater, bylo objeveno, že ademetionin v dávce 1200 mg/den, podávaný po dobu 2 let, může zlepšit délku přežití a oddálit nutnost transplantace jater účinněji než placebo. Celková mortalita/počet transplantací jater na konci studie poklesl(a) z 30 % ve skupině kontrolované placebem na 16 % ve skupině s ademetioninem, ačkoliv rozdíl nebyl statisticky významný. Dlouhodobá léčba ademetioninem snížila celkovou mortalitu/počet transplantací jater zejména u pacientů s méně rozvinutým onemocněním jater. 7
Intrahepatální cholestáza se může vyskytnout jako komplikace akutního nebo chronického onemocnění jater bez ohledu na jejich etiologii. Při tomto onemocnění dochází k redukci sekrece žluči a následkem toho se v krvi hromadí látky (hlavně bilirubin, žlučové soli a enzymy), které jsou obvykle žlučí eliminovány. Klinicky se intrahepatální cholestáza projevuje symptomy, jako jsou např. ikterus nebo pruritus. Biochemický obraz je charakterizován zvýšením plazmatické hladiny složek žluči (celkového a konjugovaného bilirubinu, celkových žlučových solí) a jaterních enzymů (alkalické fosfatázy a gammaglutamyl transdipeptidázy). Podáním ademetioninu dojde k překonání metabolické blokády způsobené snížením aktivity syntetázy ademetioninu a tím k obnovení fyziologických mechanizmů bránících cholestáze. Na různých experimentálních modelech byl prokázán mechanizmus anticholestatické aktivity ademetioninu ve vztahu k jeho účinku na: 1) zlepšení mikrofluidity cytoplazmické membrány methylací membránových fosfolipidů (redukce poměru cholesterol/fosfolipid) 2) překonání metabolické blokády transsulfurace podporou syntézy thiolových skupin, které se účastní endogenního detoxikačního procesu. Intrahepatální cholestáza v těhotenství Účinnost léčby ademetioninem byla hodnocena v 7 klinických studiích zahrnujících 264 žen s intrahepatální cholestázou v těhotenství. Z těchto žen bylo 156 léčeno ademetioninem, 21 užívalo placebo, 60 z nich aktivní kontrolu (kyselinu ursodeoxycholovou) a 27 užívalo ademetionin spolu s kyselinou ursodeoxycholovou. Léčba ademetioninem podaným I.V., I.M. nebo perorálně byla účinná v léčbě intrahepatální cholestázy v těhotenství při zlepšení pruritu a biochemických parametrů. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti U člověka je po nitrožilním podání farmakokinetický profil Transmetilu charakterizován biexponenciálním průběhem. Sestává z rychlé distribuční fáze do tkání a eliminační fáze charakterizované poločasem asi 1,5 h. Asi polovina podané látky se vylučuje nezměněná močí. Po nitrosvalovém podání se látka prakticky úplně absorbuje (98 %). Maximální plazmatické koncentrace se dosahuje asi 45 minut po podání. Transmetil se váže jen v nepatrném rozsahu na plazmatické bílkoviny. Rovněž se potvrdilo, že externí ademetionin je používán v organizmu v metabolických řetězcích podobně jako endogenní látka (při transmetylaci, transsulfuraci, dekarboxylaci apod.). 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku U potkanů bylo dosaženo hodnoty LD 50 po intravenozním podání 1071 mg/kg. Testy chronické toxicity neprokázaly žádné významné změny v různých orgánech a systémech. Látka rovněž neprokázala mutagenní vlastnosti nebo vliv na plodnost laboratorních zvířat, ani nepříznivý vliv na embryogenezi nebo normální vývoj plodu v průběhu těhotenství. 8
6. Farmaceutické údaje 6.1 Seznam pomocných látek Rozpouštědlo: lysin hydroxid sodný voda na injekci 6.2 Inkompatibility Injekční roztok Transmetilu se nesmí mísit s alkalickými roztoky ani roztoky obsahujícími ionty vápníku. Po rozpuštění je možno přípravek dále ředit 5% roztokem glukózy nebo fyziologickým roztokem. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána po dobu 4 hodin při teplotě do 25 C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 C, pokud rekonstituce/ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.4 Uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. 6.5 Druh obalu a velikost balení a) Lyofilizát: lahvička z bezbarvého skla (typ I) s pryžovou (chlorbutyl) zátkou, Al pertlí a plastikovým PP krytem. b) Rozpouštědlo: ampule z bezbarvého skla (typ I), papírový přířez, papírová skládačka. Velikost balení: 5 lahviček s lyofilizátem 500 mg + 5 ampulí s rozpouštědlem 5 ml 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. Nespotřebovanou část léčiva znehodnoťte. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. Držitel rozhodnutí o registraci Abbott GmbH Co. KG, Wiesbaden, Německo 8. Registrační číslo 80/058/98-C 9. Datum první registrace/prodloužení registrace 9
13. 5. 1998/ 9.12. 2009 10. Datum revize textu 15.6.2011 10