SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU ENZAPROST F injekční roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Dinoprostum 5,0 mg v 1 ml injekčního roztoku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3..LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok Popis přípravku: čirý bezbarvý až světle zeleno-žlutý roztok, prakticky bez viditelných částic. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Terapeutický potrat při patologickém těhotenství: časné úmrtí plodu v 2. trimestru, závažné fetální malformace (anencefalie, hydrocefalus, amelie) diagnostikované ultrazvukem nebo jinou metodou prenatální diagnostiky Indukce porodu v následujících případech: intrauterinní úmrtí plodu (pozdní úmrtí plodu, ukončení těhotenství pro vývojovou vadu plodu, předčasná ruptura blan a primárně slabá děložní aktivita, porod placenty). 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Intraamniotickou injekci je možné podat transabdominálně nebo přes poševní klenbu. Premedikace: K potlačení výskytu nežádoucích účinků a bolesti lze použít následující kombinace: 1. 2. 3. 4. Pethidin 100,00 100,00 100,00 50,00 Promethazin HCL - 50,00 50,00 - Atropin 0,05 0,50 0,25 Diazepam 10,00 - - Doporučuje se použití pethidinu a atropinu. Zvolená kombinace se podává intravenózně, těsně před aplikací přípravku Enzaprost F. 1
Transabdominální aplikace: Před zákrokem musí být vyprázdněný močový měchýř. Po dezinfekci kůže v místě vpichu se provede amniocentéza v lokálním umrtvení, ve středové čáře břicha, 3-4 prsty nad pubickým obloukem. Aspirací amniální tekutiny do injekční stříkačky je třeba se přesvědčit, že jehla je skutečně v amniální dutině. Následně se injekčně aplikuje 25 mg přípravku Enzaprost F do amniální dutiny. V nezbytném případě lze injekci po 8-12 hodinách zopakovat, a to pomocí plastické kanyly ponechané ve vpichu po amniocentéze. (Pokud se při aspiraci objeví krev nebo amniální tekutina s krví, injekce se nepodá.) Před zákrokem je třeba sonograficky lokalizovat placentu. Aplikace přes poševní klenbu: Močový měchýř musí být vyprázdněn. Vagina a vaginální sliznice musí být dezinfikovány. Vaginální část děložního krčku se fixuje pomocí svorek. Do amniální dutiny se pronikne obvykle přes zadní, v některých případech přes přední poševní klenbu. Natažením několika ml amniální tekutiny lze zkontrolovat správnou polohu jehly. Je-li amniální tekutina čirá, aplikuje se 25 mg přípravku Enzaprost F. Tato procedura se může opakovat. Děložní činnost je třeba neustále kontrolovat palpací, tokograficky a občasným vyšetřením děložního krčku. V případě neúspěchu lze podat druhou injekci přípravku Enzaprost F po 8-12 hodinách a v případě potřeby ji doplnit infúzí oxytocinu. Pokud nedojde do 12 hodin k potratu, je nutné přísnější sledování těhotné (puls, teplota, počet leukocytů). Obě metody lze použít jen na specializovaných gynekologicko-porodnických odděleních, kde je k dispozici jednotka intenzivní péče. Pro dosažení kontinuální hladiny léčivého přípravku v krvi se zejména u patologických těhotenství doporučuje použití infúzní pumpy. Po ukončení těhotenství je nutné ověřit úplnou evakuaci, protože jakákoli retence může vést až k nutnosti chirurgického zákroku. Pokud je k ukončení těhotenství použit dinoprost, musí být postup kompletně dokončen, neboť vliv dinoprostu na plod není dosud objasněn. 4.3 Kontraindikace Alergie nebo hypersenzitivní reakce na dinoprost či jiná uterotonika v anamnéze. Bronchiální astma (nebo bronchiální astma v anamnéze), chronická obstrukční plicní nemoc, aktivní fáze plicního onemocnění. Aktivní i klidové stadium ulcerózní kolitidy, Crohnova nemoc, tyreotoxikóza, srpkovitá anémie, glaukom, akutní infekce. Akutní zánět v malé pánvi nebo v oblasti břicha (např. manifestní chorioamnionitida, která navozuje klinicky zjevné kontrakce dělohy, jichž je nutné se vyvarovat), ruptura vaku blan (zvýšené riziko intravaskulární absorpce dinoprostu). Signifikantní kefalopelvická disproporce, abnormální naléhání plodu, hypertenze (160/100 mm Hg a více). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití V následujících případech je nutné zvážit poměr rizik a přínosů: Kardiovaskulární poruchy: onemocnění srdce s akutními příznaky, stávající kardiovaskulární onemocnění (nebo toto onemocnění v anamnéze), stávající hypertenze nebo hypotenze (nebo tato onemocnění v anamnéze). Poruchy centrálního nervového systému: epilepsie (nebo anamnéza epilepsie). 2
Endokrinní a metabolické poruchy: diabetes mellitus /nebo diabetes mellitus v anamnéze). Gastrointestinální poruchy: žloutenka (nebo žloutenka v anamnéze) nebo akutní onemocnění jater. Urogenitální poruchy: akutní onemocnění ledvin (nebo onemocnění ledvin v anamnéze), preeklampsie, cervikální stenóza, leiomyom a myom, dřívější chirurgický zákrok na děloze (riziko ruptury dělohy), vícečetné těhotenství. Jiné: anémie (nebo anémie v anamnéze). Nezamýšlená absorpce dinoprostu může zapříčinit nauzeu, zvracení, bronchokonstrikci, periferní vazokonstrikci, mdloby, slabost, hypertenzi a pocit paniky. Vzhledem k tomu, že Enzaprost F je rychle metabolizován, jsou tyto účinky přechodné (trvají 15-30 minut) a obvykle nejsou klinicky významné. Před vyvoláním porodu by měla být pečlivě vyhodnocena případná kefalopelvická disproporce. Během infúze by měla být pečlivě sledována děložní aktivita, stav plodu, vývoj cervikální dilatace, aby bylo možno zjistit nežádoucí reakce, např. hypertonus dělohy, přetrvávající děložní stahy, tíseň plodu. U pacientek, které mají v anamnéze hypertonické nebo tetanické kontrakce dělohy, by měla být po celou dobu porodu sledována aktivita dělohy a stav plodu. Při hypertonických kontrakcích děložních svalů je nutné mít na paměti možnost ruptury dělohy. Pacientkám starším 35 let, pacientkám s problémy během těhotenství a pacientkám po 40 týdnu těhotenství by měl být dinoprost podáván pro vyvolání porodu s velkou opatrností z důvodu zvýšeného rizika diseminované intravaskulární koagulace (DIC). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Současné užití oxytocinu a ergometrinu zvyšuje účinek přípravku Enzaprost F a zvyšuje riziko nežádoucích účinků. 4.6 Těhotenství a kojení Injekce přípravku Enzaprost F se používají k přerušení těhotenství (viz bod 4.1). Pokud je k ukončení těhotenství použit dinoprost, musí být postup kompletně dokončen, neboť vliv dinoprostu na plod není dosud objasněn. Ve studiích u zvířat byla po podávání vysokých dávek prostaglandinů E a F pozorována proliferace kostní tkáně. Během klinického používání byla proliferace kostní tkáně hlášena rovněž při dlouhodobé léčbě prostaglandinem E1. Krátkodobá léčba dinoprostem podobné změny u fétu pravděpodobně nezpůsobuje. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Není relevantní. 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle frekvence výskytu následovně: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až <1/10); méně časté ( 1/1000 až <1/100); vzácné ( 1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). Vyšetření Méně časté: Zvýšený počet bílých krvinek. Srdeční poruchy: 3
Méně časté: Anafylaktický šok, periferní vazokonstrikce, bradykardie, tachykardie, A-V blok druhého stupně, substernální tlak nebo bolest, bolest na hrudi. Poruchy nervového systému Méně časté: Bolest hlavy, somnolence, transpirace, úzkost, dvojité vidění, parestézie. Poruchy oka Vzácné: Pálení očí. Respirační hrudní a mediastinální poruchy Méně časté: Přetrvávající kašel. Vzácné: Bronchokonstrikce. Gastrointestinální poruchy Velmi vzácné: Nauzea, zvracení, průjem, žaludeční křeče nebo bolest. Vzácné: Intenzivní a konstantní abdominální nebo epigastrická bolest, paralytický ileus. Poruchy ledvin a močových cest Méně časté: Dysurie, hematurie, močová retence. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Vzácné: Bolest bérců, zad nebo ramen. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Méně časté: Třes, chlad nebo zrychlené dýchání, přechodná horečka, zčervenání, neobvyklá žízeň. Zánět a bolest v místě vpichu. Poruchy reprodukčního systému a prsu Méně časté: Bolest dělohy provázející potrat, zvýšený tonus dělohy. Vzácné: Otok prsů v důsledku kongesce, pálení prsů. Poruchy krve a lymfatického systému U pacientek, u kterých byl porod vyvolán farmakologicky buď s pomocí dinoprostu nebo oxytocinu, bylo zjištěno vyšší riziko DIC (viz bod 4.4) Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9 Předávkování Klinické projevy předávkování: Nauzea, zvracení a průjem jsou významně intenzivnější než při podání normální dávky. Léčba: Specifická léčba: v nezbytném případě chirurgická ruptura vaku blan (rezervoár léčivé látky). Podpůrná léčba: intravenózní náhrada tekutin. Je důležité ujistit se, že technika aplikace byla správná. 4
Při vypuzení hydatiformní moly může dojít k průniku prostaglandinu do systémového oběhu, jehož následkem jsou tyto reakce: svalová ztuhlost a hypotenze, zvracení a suprapubické bolesti, horečka a zrudnutí kůže, může se vyvinout hluboká hypotenze a výrazná bradykardie. V takovém případě je nutné ukončit podávání přípravku a zahájit symptomatickou léčbu. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Uterotonicum, ATC kód: G02AD01 Přirozeně se vyskytující prostaglandiny se dělí do podskupin (prostaglandin A, B, C, D, atd.) podle substituce v cyklopentanovém kruhu. Prostaglandiny se nedrží v tkáni, ale jsou nově syntetizovány mikrosomálními enzymy (např. cyklooxygenázou) z přítomné kyseliny arachidonové v rámci odpovědi na mechanickou nebo bakteriální stimulaci. V porodnictví mají význam tři vznikající prostanoidy [(prostaglandin E1: alprostadil, prostaglandin E2: dinoproston a prostaglandin F2 alfa: dinoprost, (Enzaprost F)], které navozují kontrakce myometria a přispívají ke zrání děložního hrdla. Prostaglandin F2 je ve skutečnosti redukovanou formou prostaglandinu E2 (in vivo se tvoří v souvislosti se spontánní konverzí prostaglandinu E2). Prostaglandiny se vyskytují ve všech orgánech a tkáních. Během těhotenství se syntéza všech prostaglandinů v amnionu, chorionu a placentě zvyšuje, což vede k významně vyšším hladinám prostaglandinu v amnionické tekutině a v krvi matky. Mechanismus účinku Dinoproston a dinoprost (Enzaprost F) aktivují fosfolipázu C, proto se zvyšuje permeabilita buněčných membrán pro vápník. V důsledku zvýšené intracelulární koncentrace vápníku dochází ke kontrakcím myometria. Tyto látky se také podílejí na zrání děložního hrdla. Buňky hladkých svalů mají specifické receptory pro prostaglandin E2 a prostaglandin F2 alfa a tyto prostaglandiny ovlivňují specifické membránové receptory cílové buňky. Prostaglandiny mimo to také zlepšují přenos signálu v myometriu indukcí buněčných spojů a navozují tvorbu a zvýšení počtu receptorů pro oxytocin v děloze. Další působení Lokální podávání prostaglandinu vede ke zjevné multifokální ztrátě pojivové tkáně s přítomností aktivních fibroblastů (jemně zrnitá cytoplazma, zvětšené mitochondrie s vakuolami a zvýšený počet vakuol nebo vezikulární systém na periferii buňky). Ve stejnou dobu se zdvojnásobuje aktivita kolagenázy, aktivita elastázy je zvýšena zhruba 7násobně a bylo pozorováno významné zvýšení hladiny hyaluronidázy. Tyto faktory se podílejí na zrání děložního hrdla.. Kolagenázy se tvoří především v neutrofilních granulocytech, které se po podání prostaglandinu ve velkém množství hromadí ve stromatu čípku (podobně jako při porodu v termínu). Prostaglandiny také navozují zvýšenou aktivitu NK buněk, které přispívají k indukci porodu a habituálním potratům. Prostaglandiny tedy na jednu stranu způsobují zrání děložního hrdla a na druhou stranu indukci porodu. Oba účinky se využívají v terapii. Enzaprost F je prostaglandin (prostaglandin F 2 alfa ), který vyvolává děložní stahy pro ukončení těhotenství po 15 týdnu gestace. Po aplikaci do amniotického vaku způsobuje během 15 30 minut hypertonus, který se postupně (v průběhu 1 hodiny.) mění na synchronní pravidelné kontrakce (větší než 100 mmhg) zahrnující stěnu hladkého svalstva dělohy. Studie týkající se jeho vlivu na hladinu hormonů ukazují, že způsobuje snížení hladin progesteronu a estradiolu, pravděpodobně díky přímému vlivu na placentární tvorbu steroidů. Tyto změny progesteronu a estradiolu jsou malé a mohou se vztahovat k počátku porodu. 5
Intraamniotická injekce byla účinná v léčbě těžkého poporodního krvácení. Enzaprost F vyvolával po přechodné depresi mírné zvýšení krevního tlaku. Příčinou vzestupu tlaku krve je vasokonstrikce, zatímco jeho přechodné snížení lze nejpravděpodobněji vysvětlit vasodilatačním účinkem látky samotné. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce v organismu Enzaprost vstupuje do krevního oběhu z amniotického vaku je téměř úplně metabolizován (90%) při jediném průchodu játry a plícemi. Doba do dosažení maximální koncentrace je 6-10 hodin po jedné intraamnionální dávce 40 mg. C max je 3-7 ng dinoprostu na jeden ml. Biotransformace K enzymatické oxidaci dochází primárně v plicích a také v játrech matky. Dinoprost je štěpen 15-OH dehydrogenázou; vznikajícím intermediátem je keton, který je dále oxidován na 2,3 nidor-6-ketoprostaglandin F1 alfa. Eliminace z organismu Dinoprost je vylučován ve formě metabolitů především ledvinami (5% je vyloučeno ve stolici). Poločas v amniální tekutině je 3 6 hodin (určeno imunostanovením) na rozdíl od periferní plazmy po IV podání, kde trvá méně než 1 minutu. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti V pokusech na zvířatech nebyl prokázán toxický ani mutagenní účinek látky. Akutní toxicita i.v. aplikace i.m. aplikace LD 50 mg/kg samec samice samec samice myš 9,78 26,52 60,54 169,0 potkan 20,0 - Kardiovaskulární a jiné nežádoucí účinky přípravku Enzaprost F byly sledovány u koček po i.v. aplikaci zvyšující se dávky. Ukázalo se, že dávky vyšší než 1 mg/kg způsobují respirační paralýzu a srdeční zástavu s fatálním koncem. Subakutní toxicita Po 4týdenní intraperitoneální aplikaci přípravku Enzaprost F u laboratorních potkanů v denních dávkách 0,3 mg/kg nebylo prokázáno žádné toxické poškození. Při těchto pokusech na psech nebyly rovněž pozorovány žádné změny z hlediska klinických symptomů, laboratorních hodnot a morfologické struktury orgánů. Teratogenita / fertilita U myší nebyl pozorován žádný teratogenní účinek přípravku Enzaprost F. Podávání přípravku Enzaprost F v dávce 1 mg/kg s.c. nemělo žádný vliv na fertilitu samic králíků. Předklinické údaje o klinickém použití nejsou k dispozici (viz bod 4.6). 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Trihydrát octanu sodného, voda na injekci 6
6.2 Inkompatibility Nejsou známy. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě 5 15 C. Ampulky uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5 Druh obalu a velikost balení OPC odlamovací ampulka z bezbarvého skla, plastikový přířez, krabička Velikost balení: 5x 1 ml. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním Lokální podání (intraamniální). Žádné zvláštní požadavky na likvidaci. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI sanofi-aventis, s.r.o. Praha Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 54/009/81-S/C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 20. 2. 1981 Datum prodloužení registrace: 30. 1. 2008 l0. DATUM REVIZE TEXTU 1.10.2014 7