Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp. zn. sukls98076/2010 a příloha k sp. zn. sukls248587/2009 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Tiaprid-ratiopharm 100 mg tablety 2. KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje tiapridi hydrochloridum 111,1 mg, což odpovídá tiapridum 100 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tableta Bílé, kulaté tablety se zkosenými hranami a dělícím křížem na obou stranách. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace K léčbě tardivní dyskineze vyvolaných neuroleptiky, zejména oro-buko-linguálního typu. 4.2 Dávkování a způsob podání Dospělí užívají 100 200 mg tiapridu 3x denně, podle závažnosti onemocnění a tělesné hmotnosti. Doporučená denní dávka při uvedené indikaci je 300 600 mg tiapridu. Účinek léčby nemusí být patrný ani po uplynutí 4-6 týdnů léčby. Doporučuje se užívat Tiaprid-ratiopharm po jídle, s malým množstvím tekutiny. Tiaprid není určen k léčbě dětí. Dávkování při poruše funkce ledvin Clearance kreatininu: 50-80 ml/min = 75% běžné denní dávky 10-50 ml/min = 50% běžné denní dávky méně než 10 ml/min = 25% běžné denní dávky 4.3 Kontraindikace hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1 prolaktin-dependentní tumory: pituitární prolaktinomy a karcinom prsu feochromocytom současná léčba levodopou nebo jinými dopaminergními léky (viz bod 4.5) neuroleptický maligní syndrom (viz bod 4.8) 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Stejně jako u při užívání ostatních neuroleptik, tak i při užívání tiapridu se může objevit potenciálně fatální komplikace neuroleptický maligní syndrom, který je charakterizován hypertermií, svalovou ztuhlostí a autonomní dysfunkcí. V případě hypertermie nediagnostikovaného původu, by měla být léčba tiapridem ukončena. Neuroleptika mohou snižovat epileptický práh, i když tato skutečnost nebyla u tiapridu pozorována. Proto by pacienti s epilepsií v anamnéze měli být během léčby tiapridem pozorně sledováni. U pacientů s poruchou funkce ledvin musí být dávka tiapridu snížena. U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin by měla být léčba tiapridem na doporučení lékaře ukončena (viz bod 4.2). 1
Tiaprid by neměl být používán u pacientů s Parkinsonovou chorobou, s výjimkou zvláštních okolností. U starších pacientů je třeba opatrnosti vzhledem k tomu, že tiaprid u nich může mít zvýšený sedativní účinek. Nové výzkumy ukazují, že zvýšené hladiny prolaktinu mohou být spojeny se zvýšeným rizikem rakoviny prsu. Nicméně, vzhledem k nedostatku epidemiologických studií, nebyly dosud učiněny konečné závěry o prolaktinémii jako nezávislém rizikovém faktoru karcinomu prsu. Prodloužení QT intervalu Tiaprid může způsobit prodloužení QT intervalu. Tento efekt zvyšuje riziko závažné komorové arytmie jako je torsades de pointes (viz bod 4.8). Před podáním a pokud to pacientův stav dovolí, je doporučeno sledovat faktory, které by mohly napomáhat výskytu těchto poruch rytmu, jako např.: bradykardie pod 55 tepů za minutu, elektrolytová dysbalance, především hypokalémie, vrozené prodloužení QT intervalu, současná léčba léky, které mohou způsobit významnou bradykardii (< 55 tepů za min), elektrolytovou dysbalanci, porušené nitrosrdeční vedení nebo prodloužení QT intervalu (viz bod 4.5). U pacientů s rizikovými faktory, které mohou predisponovat k prodloužení QT intervalu lze tiaprid předepsat jen s opatrností. Žilní tromboembolismus V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolismu (VTE). Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory pro VTE, měly by být před i během léčby přípravkem Tiaprid-ratiopharm tyto rizikové faktory rozpoznány a následně by měla být uplatněna preventivní opatření. Zvýšená mortalita u starších pacientů s demencí U starších pacientů s psychózou související s demencí, kteří byli léčeni antipsychotiky, je zvýšené riziko úmrtí. Z analýz 17 placebem kontrolovaných klinických studií (průměrná doba trvání 10 týdnů), které zahrnovaly převážně pacienty užívající atypická antipsychotika, vyplynulo, že riziko úmrtí u léčených pacientů je 1,6 až 1,7x vyšší než riziko úmrtí u pacientů na placebu. Během typické 10-týdenní klinické studie byl podíl úmrtí u léčených pacientů přibližně 4,5%, zatímco ve skupině na placebu 2,6%. Ačkoli v klinických hodnoceních s atypickými antipsychotiky byly příčiny úmrtí různorodé, většinou měly buď kardiovaskulární (např. selhání srdce, náhlé úmrtí) nebo infekční (např. pneumónie) původ. Observační studie naznačují, že podobně jako atypická antipsychotika, může i léčba konvenčními antipsychotiky zvyšovat mortalitu. Není zřejmé, v jakém rozsahu lze zvýšenou mortalitu zjištěnou v observačních studiích přisuzovat účinkům antipsychotik a v jakém spíše některým charakteristikám pacientů. Tiaprid není určen k léčbě poruch chování způsobených demencí.. Mozková příhoda: V randomizovaných klinických studiích s placebem prováděných na starších pacientech s demencí a léčených určitými atypickými antipsychotiky bylo pozorováno trojnásobné zvýšení rizika mozkových příhod. Mechanismus tohoto zvýšení rizika není znám. Zvýšené riziko mozkové příhody související s jinými antipsychotiky nebo u jiné populace pacientů nelze vyloučit. U pacientů s rizikem mozkové příhody by měl být tiaprid používán s opatrností. Děti U dětí nebyl tiaprid důkladně zkoumán. Proto není tiaprid určen k léčbě dětí (viz bod 4.2). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Kontraindikované kombinace Vzhledem k vzájemnému protichůdnému působení dopaminergních agonistů a neuroleptik se nedoporučuje tyto skupiny léků kombinovat s výjimkou pacientů s Parkinsonovou chorobou léčených kabergolinem a chinagolidem. 2
Nedoporučené kombinace Léky, které mohou indukovat torsades de pointes Antiarytmika třídy Ia (chinidin, hydroxychinidin, disopyramid) a třídy III (amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), některá neuroleptika (sultoprid, pipothiazin, sertindol, veralipid, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, pimozid, haloperidol, droperidol, flufenazin, pipamperon, flupentixol, zuclopentixol), některá antiparazitika (halofantrin, lumefrantin, pentamidin), ostatní léky: IV erythromycin, IV spiramycin, moxifloxacin, bepridil, cisaprid, difemanil, mizolastin, IV vinkamin. Zvýšené riziko komorových arytmií, zejména torsades de pointes. Pokud je to možné, přerušte léčbu, která může vyvolat torsades de pointes, s výjimkou léků proti infekci. Pokud není možné se vyhnout kombinované léčbě, zkontrolujte interval QT před zahájením léčby a sledujte EKG. Alkohol Alkohol zesiluje sedativní účinek neuroleptik. Snížená bdělost může být nebezpečná při řízení a obsluze strojů. Je vhodné vyvarovat se požívání alkoholických nápojů a léků obsahujících alkohol. Levodopa Levodopa a neuroleptika vykazují vzájemně antagonistický účinek. U pacientů s Parkinsonovou chorobou použijte nejnižší účinnou dávku pro každý z léků. Dopaminergní agonisté kromě levodopy Amantadin, apomorfin, bromokriptin, entakapon, lisurid, pergolid, piribedil, pramipexol, ropinirol, selegilin u pacientů s Parkinsonovou chorobou.vzájemný protichůdný účinek dopaminergních agonistů a neuroleptik. Dopaminergní agonisté mohou vyvolat nebo akcentovat psychotické poruchy. Pokud se nelze vyhnout léčbě neuroleptiky u pacientů s Parkinsonovou chorobou, je nutno postupně snížit a přerušit léčbu dopaminergními agonisty (náhlé vysazení dopaminergních agonistů může vyvolat neuroleptický maligní syndrom). Methadon Zvýšené riziko komorových arytmií zejména torsades de pointes. Kombinace, které vyžadují opatrnost při použití Bradykardii vyvolávající přípravky Zejména antiarytmika třídy Ia, beta-blokátory, některá antiarytmika II třídy, některé blokátory vápníkových kanálů, srdeční glykosidy, pilokarpin a inhibitory cholinesterázy: zvýšené riziko komorových arytmií, především torsades de pointes. Klinické sledování a monitorování EKG. Beta-blokátory při srdečním selhání Bisoprolol, karvedilol, metoprolol, nebivolol. Zvýšené riziko ventrikulární arytmie, zejména torsades de pointes. Je nezbytné klinické sledování a monitorování EKG. Draslík snižující látky Draslík snižující diuretika, stimulační laxativa, IV amfotericin B, glukokortikoidy, tetrakosaktid. Zvýšené riziko komorových arytmií, zejména torsades de pointes. Před zahájením léčby amisulpridem je nutno upravit hypokalémii, poté zajistit klinické sledování a monitorovat elektrolyty a EKG. Při současné podávání je třeba vzít v úvahu Antihypertenziva (veškerá) Antihypertenzní účinek a zvýšené riziko ortostatické hypotenze (aditivní efekt). Jiné přípravky tlumící centrální nervový systém Narkotika (analgetika, antitusika a opioidní substituční terapie), barbituráty, benzodiazepiny, jiná nonbenzodiazepinová anxiolytika, hypnotika, neuroleptika, sedativní antidepresiva (amitriptylin, doxepin, 3
mianserin, mirtazapin, trimipramin), sedativní H1 antihistaminika, centrálně působící antihypertenziva, ostatní léky : baklofen, thalidomid, pizotifene. Zvýšení centrálního útlumu. Snížená pozornost může být nebezpečná při řízení vozidel a obsluze strojů. Beta-blokátory (kromě esmololu, sotalolu a beta-blokátorů používaných při srdečním selhání) Vasodilatační účinek a riziko hypotenze, zejména posturální hypotenze (aditivní efekt). Deriváty dusičnanů a příbuzné sloučeniny. Anticholinergika jako biperiden mohou snižovat účinek tiapridu. 4.6 Fertilita,těhotenství a kojení Těhotenství Pokud je léčba nutná k udržení duševní rovnováhy a zabránění dekompenzaci, musí být během těhotenství zavedeny nebo udržovány efektivní dávky tiapridu. K dispozici je jen omezené množství údajů o podávání tiapridu těhotným ženám. Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, embryonální / fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj. Použití injekčních neuroleptik v nouzových situacích může způsobit hypotenzi matky. U novorozenců narozených matkám, které užívají dlouhodobě vysoké dávky neuroleptik byly ve vzácných případech popsány extrapyramidové syndromy (hypertonie, třes). U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik (včetně tiapridu), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků z vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání i v závažnosti. Byly hlášeny případy agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu potravy. Proto by novorozenci měli být pečlivě monitorováni. Kojení Nejsou k dispozici údaje, zda je tiaprid vylučován do mateřského mléka. Během léčby tiapridem se nedoporučuje kojení. Fertilita Pokles fertility byl pozorován u zvířat léčených tiapridem. U lidí může být léčba tiapridem v důsledku interakce s dopaminovými receptory příčinou hyperprolaktinemie, která může být spojena s amenorheou, anovulací a poruchou plodnosti (viz bod 4.8). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje I při správném použití může tiaprid ovlivnit reakční dobu takovým způsobem, že je narušena schopnost řízení a obsluhy strojů (viz bod 4.8). 4.8 Nežádoucí účinky V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Nežádoucí účinky jsou uvedeny v souladu s následujícím výskytem: Velmi časté ( 1/10) Časté ( 1/100, 1/10) Méně časté ( 1/1 000, 1/100) Vzácné ( 1/10 000, 1/1 000) Velmi vzácné ( 1/10 000) Není známo (na základě dostupných údajů nelze určit) 4
Údaje z klinických studií Následující nežádoucí účinky byly hlášeny v kontrolovaných klinických studiích. Je třeba upozornit na skutečnost, že v některých případech může být obtížné rozlišit nežádoucí účinky od symptomů probíhajícího onemocnění. Endokrinní poruchy Časté: hyperprolaktinemie* * hyperprolaktinemie může v některých případech vyvolat galaktoreu, amenoreu, gynekomastii, poruchy menstruace nebo erektilní dysfunkci. Psychiatrické poruchy Časté: ospalost / spavost, nespavost, agitovanost, apatie Poruchy nervového systému Časté: závratě/vertigo, bolesti hlavy, parkinsonismus a s ním související příznaky: tremor, hypertonie, hypokineze, zvýšené slinění. Tyto příznaky obvykle odezní po podání antiparkinsonik. Méně časté: akatizie, dystonie (spastická torticollis, okulogyrické krize, trizmus). Tyto příznaky obvykle odezní po podání antiparkinsonik. Vzácné: akutní dyskineze. Tyto příznaky obvykle odezní po podání antiparkinsonik. Poruchy reprodukčního systému a prsu Méně časté: galaktorea, amenorea, zvětšené prsů, bolest prsů, impotence Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: astenie/únava Méně časté: zvýšení tělesné hmotnosti Postmarketingová data Kromě výše uvedených nežádoucích účinků byly hlášeny následující nežádoucí účinky (pouze spontánní hlášení). Poruchy nervového systému Není známo: stejně jako u ostatních neuroleptik byly po podání delším než tři měsíce hlášeny tarditivní dyskineze (charakterizované rytmickými samovolnými pohyby převážně jazyka a/nebo obličeje). V tomto případě nejsou antiparkinsonika účinná nebo mohou příznaky zhoršit. Stejně jako u ostatních neuroleptik byl hlášen neuroleptický maligní syndrom (viz bod 4.4), který je možnou fatální komplikací. Srdeční poruchy Není známo: prodloužení QT intervalu, komorová arytmie, jako je torsades de pointes, komorová tachykardie, která může vyústit ve fibrilaci komor nebo srdeční zástavu a náhlou smrt (viz bod 4.4). Cévní poruchy Není známo: Případy žilního tromboembolismu, včetně případů plicní embolie a hluboké žilní trombózy, byly hlášeny v souvislosti s antipsychotiky. Hypotenze, obvykle ortostatická. Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím Není známo: Syndrom z vysazení léku u novorozenců (viz bod 4.6). 4.9 Předávkování Symptomy Zkušenosti s předávkováním tiapridem jsou omezené. Při předávkování může být pozorována ospalost, sedace, kóma, hypotenze a extrapyramidové příznaky. Léčba Vzhledem k tomu, že tiaprid je slabě dialyzovatelný, není dialýza vhodná k eliminaci léčivé látky. 5
Specifické antidotum není známo. V případě předávkování by měla tedy být zahájená přiměřená podpůrná léčba (sledování vitálních a srdečních funkcí). V případě vážných extrapyramidových příznaků by měly být podány anticholinergika. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Benzamidová antipsychotika ATC kód: N05AL3 Tiaprid je atypické neuroleptikum které v in-vitro studiích vykazuje selektivitu k D2 a D3 dopaminovým subtypům receptorů a nevykazuje afinitu k subtypům receptorů hlavních centrálních neurotransmiterů (včetně serotoninu, noradrenalinu a histaminu). Tyto vlastnosti byly potvrzeny v neurochemických a bihavioráních studiích, ve kterých byly antidopaminergní vlastnosti demonstrovány při absenci sedace, katalepsie a kognitivních poruch. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Tiaprid je rychle absorbován. Maximálních koncentrací léčivé látky je dosaženo již do 1 hodiny. Absolutní biologická dostupnost tablet je 80%. Tiaprid je z největší části eliminován mocí v průběhu prvních 24 hodin. Tiaprid je eliminován zejména ve formě mateřské látky, ačkoliv byly identifikovány dva metabolity. Jsou to N-oxid a N-monodesethyl deriváty léčivé látky. Eliminační poločas je cca 3 hodiny. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku U potkanů byla demonstrována zvýšená incidence nádorů prsu. Bylo to způsobeno pravděpodobně hyperprolaktinémií jako následkem farmakologického účinku látky. Tento účinek je pravděpodobně druhově specifický a nezakládá žádné zvláštní riziko u lidí při terapeutickém podávání. Ostatní odchylky pozorované u experimentálních zvířat souvisely se známým farmakologickým účinkem. Ve studiích reprodukční toxicity nebyly pozorovány žádné náznaky teratogenity, ačkoliv se objevily embryotoxické účinky. Ve studiích peri- a postnatální toxicity byly po vysokých dávkách u potomstva pozorovány toxické účinky. U potkanů bylo pozorováno tiapridem indukované snížení plodnosti z důvodu suprese estrálního cyklu u samic a snížení libida u samců. Tyto účinky jsou vyvolány farmakologickým účinkem tiapridu na sekreci prolaktinu. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Manitol (E421) Mikrokrystalická celulóza (E460) Magnesium-stearát (E470b) Povidon K30 (E1201) Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6
6.5 Druh obalu a obsah balení PVC/Al blistr. Velikosti balení 10, 20, 50, 60, 100 tablet Nemocniční balení: 500 (10x50 tablet) Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI ratiopharm GmbH, 89079 Ulm, Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 68/595/05-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 28.12.2005 / 11.4.2012 10. DATUM REVIZE TEXTU 19.12.2012 7