sp.zn.sukls83349/2013 a sukls83351/2013 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU PROPAFENON AL 150 PROPAFENON AL 300 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Propafenon AL 150 Propafenoni hydrochloridum 150 mg v 1 potahované tabletě. Propafenon AL 300 Propafenoni hydrochloridum 300 mg v 1 potahované tabletě. Pomocné látky viz bod 6.1 3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta. Popis přípravku: Propafenon AL 150: bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety. Propafenon AL 300: bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety, půlicí rýha na jedné straně. Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace - Supraventrikulární tachykardické poruchy srdečního rytmu, symptomatické a vyžadující terapeutický zásah, jako např. AV funkční tachykardie, supraventrikulární tachykardie u Wolf-Parkinson-Whitova syndromu, nebo paroxyzmální fibrilace síní. - Závažné, život ohrožující symptomatické ventrikulámí tachykardické poruchy srdečního rytmu. 4.2 Dávkování a způsob podávání Stanovení dávky u pacientů s komorovou arytmií by mělo probíhat pod pečlivým kardiologickým dohledem na jednotce intenzivní péče. Během léčby by měl být pacient pravidelně sledován: jednou za měsíc standardní EKG, každé 3 měsíce Holterova monitorace EKG a/nebo pokud je třeba zátěžové EKG. Dávkování propafenonu se musí upravit v případě zhoršení EKG změn (rozšíření QRS komplexu nebo prodloužení intervalu QT > 25%, prodloužení intervalu PQ > 50% nebo QT intervalu na > 500 ms či v případě zvýšení počtu nebo vážnosti srdeční arytmie). Dávkování je individuální. Přibližné dávkovací schéma je: Při stanovení úvodní a udržovací dávky se doporučuje podat denně 450-600mg (1 potahovaná tableta Propafenonu AL 150 třikrát denně až 2 potahované tablety Propafenonu AL 150 dvakrát denně nebo ½ potahované tablety Propafenonu AL 300 třikrát denně až 1 potahovanou tabletu Propafenonu AL 300 dvakrát denně). Uvedené dávkování platí pro pacienty, jejichž tělesná hmotnost se pohybuje kolem 70 kg. Ojediněle je potřeba zvýšit denní dávku až na 900mg (2 potahované tablety Propafenonu AL 150 třikrát denně nebo 1 potahovaná tableta Propafenonu AL 300 třikrát denně). Při nižší tělesné hmotnosti je třeba dávky odpovídajícím způsobem redukovat. 1/7
Ve výjimečných případech tato denní dávka může být pod pečlivým kardiologickým dohledem překročena. Dávky by však neměly být zvyšovány dříve než za 3-4 dny. Ve vzácných případech individuální udržovací dávka musí být určena při současném monitorování EKG a krevního tlaku. U starších lidí a u pacientů s výrazně sníženou funkcí levé komory (LVEF<35%) nebo závažným poškozením myokardu je třeba věnovat počátečnímu dávkování i udržovací dávce zvýšenou pozornost (dávky zvyšovat postupně). U těchto pacientů by interval mezi zvyšováním dávek neměl být kratší jak 5-8 dní. Při snížené funkci jater nebo ledvin může docházet ke kumulaci propafenonu. U těchto pacientů se optimální dávka propafenonu stanoví za pomoci EKG a na základě stanovení plazmatických koncentrací látky. Doporučuje se začít podáváním potahovaných tablet Propafenon AL 150. Potahované tablety by se měly užívat celé, po jídle a zapít trochou tekutiny. Neměly by se cucat. Délku léčby určí ošetřující lékař. 4.3 Kontraindikace Propafenon se nesmí užívat při níže uvedených stavech: - manifestovaná srdeční nedostatečnost; - kardiogenní šok (není-li vyvolán arytmií); - těžká symptomatická bradykardie - v průběhu 3 měsíců po infarktu myokardu nebo u nemocných se sníženým srdečním výdejem (ejekční frakce levé komory nižší než 35%), s výjimkou u pacientů s život ohrožující komorovou arytmií; - poruchy vedení srdečního vzruchu vyššího stupně, AV blok II. a III. stupně, SA blok, raménkové blokády; - syndrom chorého sinu; - těžká hypotenze; - nekorigované závažné poruchy elektrolytové rovnováhy (např. porucha metabolismu draslíku); - pokročilá obstrukční choroba bronchopulmonální; - hypersenzitivita na propafenon nebo pomocné látky obsažené v přípravku; - myasthenia gravis. Nejsou zkušenosti s použitím propafenonu u dětí. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Propafenon může ovlivnit činnost kardiostimulátoru (rychlost impulsů a práh citlivosti). Činnost kardiostimulátoru musí být proto zkontrolována a v případě potřeby musí být kardiostimulátor přeprogramován. Pacient by měl být informován, že při léčbě srdečních arytmií anti-arytmickými přípravky třídy I nebyl prokázán pozitivní vliv na dobu přežití pacientů. U starších lidí a u pacientů s vážným poškozením srdce zvyšování dávky musí být prováděno postupně a s velkou opatrností. U nemocných s poruchou jaterních funkcí nebo funkce ledvin je třeba podávat nižší dávky a sledovat zvlášť pečlivě jejich laboratorní parametry. Nemocné dlouhodobě léčené antikoagulancii je třeba zvláště pečlivě sledovat jak klinicky, tak i pravidelně sledovat laboratorní hodnoty. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce K potenciaci účinků propafenonu může dojít při současném podání lokálních anestetik (např. při implantaci kardiostimulátoru, chirurgických nebo stomatologických zákrocích), dále látek snižujících tepovou frekvenci nebo látek s negativně inotropními účinky (β-blokátory, tricyklická antidepresiva). Při podávání propafenonu byl popsán vzestup plazmatických koncentrací propranololu, metoprololu, digoxinu, cyklosporinu, desipraminu. To může zvýšit účinek těchto léčivých přípravků. V jednom 2/7
případě byl zaznamenán až dvojnásobný vzestup koncentrace teofylinu. Při známkách předávkování je třeba stanovit plazmatické hladiny uvedených látek a dle potřeby snížit jejich dávkování. Cimetidin a chinidin mohou díky zvyšení plasmatické koncentrace propafenonu zvýšit účinek propafenonu. Současné podávání Propafenonu AL a fenobarbitalu či rifampicinu může díky snížení plasmatické koncentrace propafenonu snížit antiarytmický účinek propafenonu. Propafenon může zvyšovat účinnost orálních antikoagulancií (phenprocoumonu). U pacientů léčených perorálními antikoagulancii je proto nutné častěji kontrolovat protrombinový čas a podle potřeby upravit dávkování. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Během těhotenství, hlavně v prvních třech měsících a během kojení by měl být propafenon užíván pouze pokud očekávaný zisk pro ženu převládá nad možnými nežádoucími účinky pro plod. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek může i při doporučeném dávkování značně zpomalit reakce a omezit tak způsobilost k řízení vozidel, obsluze strojů a schopnost práce ve výškách. Toto platí zejména na počátku léčby, zvyšování dávek, při výměně léčivých přípravků či při současném požití alkoholu. 4.8 Nežádoucí účinky Četnost nežádoucích účinků je definována následovně: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až 1/10); méně časté ( 1/1 000 až 1/100); vzácné ( 1/10 000 až 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). Poruchy krve a lymfatického systému Vzácné: leukopenie, granulocytopenie, trombocytopenie, reverzibilní po vysazení léčby. Agranulocytóza. Poruchy imunitního systému Méně časté: alergické kožní reakce (např. zarudnutí, svědění, vyrážka, kopřivka). Vzácné: zvýšení hladiny antinukleárních protilátek, syndrom podobný lupus erythematodes. Psychiatrické poruchy Časté: anorexie. Méně časté: únava, psychické poruchy jako úzkost a zmatenost, neklid, noční můry a poruchy spánku. Poruchy nervového systému Časté: parestézie. Méně časté: extrapyramidové reakce, ataxie. Velmi vzácné: křeče po předávkování. Poruchy oka Časté: poruchy vizu. Srdeční poruchy Časté: zvláště u starších osob s menším výkonem srdce se mohou objevit poruchy regulace oběhu s tendencí k poklesu tlaku po vzpřímení nebo dlouhém stání (ortostatický syndrom). Závratě, synkopa, bolest na hrudi. Proarytmogenní účinky ve formě změn či zhoršení arytmií. Tyto účinky mohou negativně ovlivnit srdeční aktivitu, což může vést až k zástavě srdce. Tyto proarytmogenní účinky se mohou manifestovat jako bradykardie, poruchy vedení vzruchu (např. sinoatriální, atrioventrikulární nebo intraventrikulární blok), nebo zrychlení srdečního rytmu (např. komorová tachykardie). Může dojít i ke zhoršení srdeční insuficience. Vzácné: flutter a fibrilace komor. 3/7
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté: dyspnoe u jedinců s tendencí bronchospasmu. Gastrointestinální poruchy Časté: gastrointestinální potíže (např. ztráta chuti k jídlu, nevolnost, zvracení, nadýmání, zácpa, bolest břicha), sucho v ústech, hořká pachuť v ústech, pocit znecitlivění v ústech, obzvláště při vyšších počátečních dávkách Poruchy jater a žlučových cest Méně časté: cholestáza, kterou je třeba hodnotit jako přecitlivělost hyperegicko-alergického typu a/nebo poškození funkce jater (zvýšení specifických jaterních enzymů jako jsou sérové transaminázy, alkalická fosfatáza), žloutenka a hepatitida. Poruchy reprodukčního systému a prsu Vzácné: Při vysokém dávkování se mohou vyskytnout poruchy potence a snížená tvorba spermatu. Tyto změny jsou reverzibilní a vymizí po vysazení léčby. Jelikož léčba přípravkem Propafenon AL může být životně důležitá, nesmí být kvůli těmto nežádoucím účinkům léčba přerušena s výjimkou doporučení lékaře. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: horečka. Méně časté: bolest hlavy. 4.9 Předávkování Kardiální známky a symptomy Toxické účinky propafenonu na srdce se manifestují poruchou tvorby a šíření srdečního vzruchu, což se projeví prodloužením PQ intervalu a rozšířením QRS komplexu, potlačením automaticity SA uzlu, AV bloky, ventrikulámí tachykardií, ventrikulámím fluttrem a fibrilací. Dále snižuje kontraktilitu srdce (negativně inotropní účinek), což může přispět k hypotenzi až kardiogennímu šoku. Ostatní známky a symptomy Bolesti hlavy, závratě, poruchy vizu, parestézie, tremor, nauzea, zácpa a sucho v ústech jsou nejčastější extrakardiální projevy intoxikace. U těžkých intoxikací se objevují tonicko-klonické křeče, parestézie, somnolence, kóma a zástava dýchání. Léčba předávkování Kromě obecných opatření musí být monitorovány všechny životní funkce a pokud je potřeba i upraveny na jednotce intenzívní péče. Specifická opatření - Bradykardie: Redukce dávky nebo vysazení přípravku, případně atropin. - SA-blok a AV blok II. nebo III. stupně: Atropin, orciprenalin, léčba kardiostimulátorem pokud je třeba. - Intraventrikulámí blok (blok Tawarových ramének): Redukce dávky nebo vysazení přípravku, pokud je třeba elektroterapie, neboť neexistuje bezpečné antidotum, které by rušilo intraventrikulární blokádu vyvolanou antiarytmiky I. třídy. V případě neúspěchu elektroterapie, je nutné aplikovat vysoké dávky orciprenalinu, aby se zkrátil QRS komplex. 4/7
- Srdeční nedostatečnost s poklesem krevního tlaku: Vysazení přípravku. Srdeční glykosidy. U edému plic vysoké dávky nitroglycerinu, diuretika, a pokud je to nutné, i katecholaminy (např. adrenalin a/nebo dopamin a dobutamin). - Prudká intoxikace (např. pokus o sebevraždu) V případě výrazné hypotenze a bradykardie (pacient bude pravděpodobně v bezvědomí): Atropin 0,5-1 mg i.v., adrenalin 0,5-1 mg i.v., třeba i kontinuální infuze adrenalinu, rychlost infuze závisí na klinickém stavu pacienta. - Křeče centrálního původu: Diazepam i.v., udržet volné dýchací cesty nebo pokud je to nutné zaintubovat pacienta a zavést řízené dýchání, podat myorelaxancia např. pancuronium 2-6 mg. - Cirkulační zástava vyvolaná asystolií nebo komorovou fibrilací: Kardiopulmorální resuscitace. Zaintubovat pacienta a zavést řízené dýchání, zajistit adekvátní dýchání, pokud možno zásobovat více kyslíkem. Zajistit dostatečnou cirkulaci srdeční masáží (pokud je třeba i několik hodin!). Podat adrenalin 0,5-1 mg i.v. nebo 1,5 mg zředěného v 10ml fyziologického roztoku podaného přes endotracheální trubici. Opakujte několikrát dle klinické odpovědi. Podejte hydrogenuhličitan sodný 8,4 %, na začátku 1 ml/kg tělesné hmotnosti i.v., opakujte po 15 minutách. V případě komorové fibrilace defibrilujte. V případě neúspěchu opakujte po podání 5-15 meq roztoku chloridu draselného i.v. Do infuze přidejte katecholaminy (adrenalin a/nebo dopamin/dobutamin). Někdy je potřeba do infuze přidat i koncentrovaný roztok chloridu sodného (80-100 meq) dokud se nedosáhne sérové koncentrace sodíku 145-150 meq/l. Výplach žaludku. Dexamethason 25-50 mg i.v. 40 % roztok sorbitolu 1 ml/kg tělesné hmotnosti i.v. Kardiostimulátor. Symptomatické opatření na jednotce intenzívní péče. Hemoperfuze je málo účinná. Hemodialýza je neúčinná vzhledem k vysoké vazbě (95 %) propafenonu na krevní bílkoviny a velkému distribučnímu objemu. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antiarytmikum Ic třídy dle klasifikace Vaughan Williamse. ATC kód : C01B C03 Propafenon, blokátor rychlého sodíkového kanálu, je antiarytmikum s membráno-stabilizačním působením. Patří mezi antiarytmika Ic třídy (dle klasifikace Vaughan Williamse), ale má i slabé betablokující účinky (účinky třídy II.). Propafenon snižuje rychlost akčního potenciálu a tak zpomaluje vedení vzruchu, působí negativně dromotropně. Propafenon prodlužuje refraktemí fázi v SA a AV uzlu i ve svalovině komor. U pacientů s Wolf-Parkinson-Whitovým syndromem prodlužuje refrakterní fázi akcesorních cest. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Propafenon se po perorálním podání rychle vstřebává. Maximálních koncentrací v plazmě (Cmax) dosahuje asi za 2-3 hodiny. 5/7
Nízká systémová dostupnost (přibližně 50 %) jednotlivé dávky je způsobena značnou předsystémovou biotransformací (první průchod játry). Po opakovaném podání dochází ke zvýšení biologické dostupnosti a vyšším plazmatickým koncentracím díky saturaci prvního průchodu játry. Rychlost metabolismu závisí na schopnosti odbourávat debrisoquine. Podle toho rozlišujeme rychlé metabolizátory (asi 90%populace) a pomalé metabolizátory. Hlavní metabolit propafenonu - 5-hydroxy-propafenon má prakticky stejnou antiarytmickou aktivitu jako výchozí látka.vazba na plazmatické proteiny je 85-95 %. Distribuční objem se pohybuje mezi 1,1-3,6 l/kg. Poločas eliminace je u rychlých metabolizátorů 2,8-11 hodin a u pomalých metabolizátorů je až 17 hodin. Pouze 1% propafenonu se vyloučí ledvinami nezměněno. Terapeutické hladiny v plazmě se pohybují v rozmezí 100-1500 nanogramů/ml. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita. Hodnota LD50 po perorálním podání propafenonu byla 650/605 mg/kg t.h. u myší (samci/samice) a 1316/1250 mg/kg t.h. u potkanů (samci/samice). Po i.v. podání se LD50 byla 29,3/31,1 mg/kg t.h. u myší (samci/samice) a 18,6/16,8 mg/kg t.h. u potkanů(samci/samice). Chronická a subchronická toxicita. Po subchronickém (4 týdny) i.v. podávání propafenonu (až 6 mg/kg t.h. u potkanů a 5 mg/kg t.h. u psů) nebyly zjištěny na léčivu závislé toxické účinky. V dalších studiích bylo po subchronické i.v. aplikaci toxických dávek látky zjištěno reverzibilní poškození spermatogeneze u opic, králíků a psů, ale ne u potkanů. Reversibilní snížení počtu spermií bylo pozorováno i u několika mužů. Chronicky perorálně podávaný propafenon (v dávkách do 30 mg/kg u psů a do 90 mg/kg u potkanů) nevyvolával na léčivu závislé toxické účinky. Mutagenní a kancerogenní účinky. V dlouhodobých studiích prováděných na potkanech a myších neměl propafenon tumorigenní účinky. Mutagenní účinky léčiva vyloučily in vitro i in vivo studie. Reprodukční toxicita (viz bod 4.6 Těhotenství a kojení). Reprodukční toxicita Embryotoxické studie (segment II) na potkanech a králících neprokázaly žádné známky teratogenity.embryotoxický efekt byl pozorovaný až v maternotoxických dávkách (600 mg/kg u potkanů a 150 mg/kg u králíků). U potkanů, kterým byl propafenon podáván během fetálního vývoje a kojení (segment III) v dávce od 180 mg/kg, docházelo k poklesu porodní hmotnosti (přechodně v prvních týdnech života). Dávky od 360 mg/kg způsobily další snížení porodní hmotnosti a zvýšení mortality mláďat. Při studiích fertility u potkanů (segment I) nebyly pozorovány žádné výrazné změny při dávkách až do 270mg/kg tělesné hmotnosti. Bylo popsáno několik případů neúmyslného podání propafenonu během těhotenství nebo kojení. U novorozenců však nebyly zjištěny žádné klinické abnormality. U žen prochází propafenon placentámí bariérou. V jednom případě byl zaznamenán jeho prostup do fetální cirkulace. Hladiny látky v umbilikální krvi dosahoval 30% koncentrace v krvi matky. V jednom případě byl zaznamenán i prostup propafenonu do mateřského mléka, asi 4-9% koncentrace látky v krvi matky. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Mikrokrystalická celulosa, koloidní bezvodý oxid křemičitý, povidon 25, předbobtnalý kukuřičný škrob, kukuřičný škrob, magnesium-stearát, makrogol 6000, natrium-lauryl-sulfát, hydroxypropylmethylcelulosa, mastek, oxid titaničitý. 6/7
6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 4 roky. Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení Blistr Al/PVC, krabička. Velikost balení : 20, 50 a 100 tablet. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI ALIUD PHARMA GmbH, Gottlieb-Daimler-Str.19, D-89150 Laichingen, Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA Propafenon AL 150: 13/894/99-C Propafenon AL 300: 13/893/99-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 22.12.1999 / 23.11.2011 10. DATUM REVIZE TEXTU 5.6.2013 7/7