SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Příloha č. 2 ke sdělení sp. zn. sukls196612/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU FROMILID 250, potahované tablety FROMILID 500, potahované tablety FROMILID 125 mg/5 ml, granule pro přípravu perorální suspenze 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Fromilid 250: clarithromycinum 250 mg v 1 potahované tabletě Fromilid 500: clarithromycinum 500 mg v 1 potahované tabletě Fromilid 125 mg/5 ml: granule pro přípravu perorální suspenze: clarithromycinum 125 mg v 5 ml suspenze (1 stříkačka). Pomocné látky: sacharosa Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Fromilid 250, Fromilid 500: Potahované tablety Popis přípravku: žluté, oválné, bikonvexní, potahované tablety Fromilid 125 mg/5 ml, granule pro přípravu perorální suspenze: Granule pro přípravu perorální suspenze Popis přípravku: bílé až téměř bílé granule banánové vůně 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Infekce horních cest dýchacích (tonzilofaryngitida, otitis media, akutní sinusitida), infekce dolních cest dýchacích (akutní bakteriální bronchitida, akutní exacerbace chronické bronchitidy, pneumonie získaná z prostředí a atypická pneumonie), infekce kůže a měkkých tkání, infekce vyvolané mykobakteriemi (M. avium complex, M. kansasii, M. marinum, M. leprae) a prevence rozšíření těchto infekcí u pacientů s AIDS, eradikace H. pylori u pacientů s vředovou chorobou žaludku a duodena (vždy v kombinaci s jinými léky). 4.2. Dávkování a způsob podání Dospělí a děti starší než 12 let obvykle užívají 250 mg klarithromycinu každých 12 h. K léčbě sinusitidy, jiných závažných infekcí a v případech, kdy infekčním patogenem je Haemophilus influenzae se podává 500 mg každých 12 h. K eradikaci H. pylori se podává 250 až 500 mg dvakrát denně, po dobu 7 dnů spolu s jinými léky. Děti mladší 12 let obvykle užívají 15 mg/kg tělesné hmotnosti denně ve dvou dávkách. Dávkování u dětí se řídí podle tělesné hmotnosti (viz tabulka). Tělesná hmotnost dítěte Dávka v ml (stříkačka) Dávka v mg 8 kg 2,5 ml (1/2) dvakrát denně 62,5 mg 16 kg 5 ml (1) dvakrát denně 125 mg 24 kg 7,5 ml (1 1/2) dvakrát denně 187,5 mg 33 kg 10 ml (2) dvakrát denně 250 mg Doba trvání léčby je obvykle 7 až 14 dnů. K léčbě a prevenci rozšíření infekce bakteriemi Mycobacterium avium complex se podává 500 mg každých 12 h. Dávkování je možno zvýšit, léčba je dlouhodobá. Maximální denní dávka je 2 g klarithromycinu. Maximální dávka pro děti je 1 g. 1/8

Způsob použití: Fromilid 250, 500: Tablety se polykají celé a zapíjejí se tekutinou. Neměly by se lámat. Fromilid 125 mg/5 ml, granule pro přípravu perorální suspenze: Pro odměření dávky suspenze se použije přiložená stříkačka. Po užití suspenze se doporučuje vypít trochu tekutiny. Suspenze obsahuje drobné granule, které by se neměly kvůli hořké chuti žvýkat. Po každém použití by se měla stříkačka vymýt vodou. U nemocných s mírnou a střední poruchou jaterních funkcí a současně při normální funkci ledvin není nutná úprava dávky. U nemocných s poruchou renálních funkcí, pokud je clearance kreatininu nižší než 0,5 ml/s (30 ml/min) nebo hladiny kreatininu v krevním séru vyšší než 290 µmol/l (3,3 mg/100 ml) se doporučuje snížit dávku na polovinu nebo zdvojnásobit interval mezi dávkami. 4.3. Kontraindikace Přípravek nesmí užívat pacienti, kteří jsou přecitlivělí na klarithromycin, jiná makrolidová antibiotika nebo na ostatní složky přípravku. Dále se nesmí podávat nemocným s těžkou poruchou jater. Současné užívání klarithromycinu a terfenadinu, cisapridu, pimozidu nebo astemizolu je kontraindikováno (viz Interakce). 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití Mezi makrolidovými antibiotiky existuje zkřížená rezistence. U nemocných s mírnou poruchou jaterních funkcí není potřeba úprava dávkování,pokud jsou renální funkce normální. U pacientů se závažnou poruchou renálních funkcí je třeba dávky snížit (viz Dávkování a způsob podávání). Klarithromycin by se neměl podávat nemocným s porfyrií. Není dostatek zkušeností s podáváním klarithromycinu u dětí mladších 6 měsíců. Léčba antibiotiky mění normální střevní flóru, a proto může dojít k superinfekci rezistentními mikroorganismy. V případě závažného přetrvávajícího průjmu, který může být projevem pseudomembranózní kolitidy, je třeba ihned přerušit léčbu a provést příslušná opatření. Perorální suspenze přípravku Fromilid 125 mg/5 ml obsahuje sacharosu. Pacienti s vzácnými dědičnými chorobami, jako jsou intolerance fruktosy, glukoso-galaktosová malabsorpce nebo sacharázo-isomaltázová insuficience, nesmí tento lék užívat. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Klarithromycin je metabolizován v játrech, kde může způsobit inhibici aktivity enzymového komplexu cytochromu P-450. Sérové hladiny léků metabolizovaných prostřednictvím tohoto systému mohou být během současného podávání s klarithromycinem zvýšené a tudíž se mohou projevit nežádoucí účinky těchto léků. Současné užívání klarithromycinu a terfenadinu, cisapridu, pimozidu nebo astemizolu může vést k prodlouženému intervalu QT, ventrikulární tachykardii, ventrikulární fibrilaci a k "torsades de pointes". Při současném užívání klarithromycinu a teofylinu, karbamazepinu, digoxinu, lovastatinu, simvastatinu, triazolamu, midazolamu, fenytoinu, valproátu, cyklosporinu, takrolimu a námelových alkaloidů se doporučuje sledování sérových koncentrací, neboť může dojít k jejich zvýšení. U nemocných, kteří užívají klarithromycin současně s warfarinem nebo jinými perorálními antikoagulančními léky, je třeba opakovaně provést kontrolu protrombinového času. Současné podávání klarithromycinu a zidovudinu snižuje absorpci zidovudinu. Současné podávání klarithromycinu a ritonaviru vede k významnému zvýšení (až o 77%) plochy pod křivkou sérových koncentrací klarithromycinu, zatímco plochy pod křivkou jeho metabolitu, 14- hydroxyklarithromycinu, se významně snižují (až o 100%). Pokud je renální funkce normální, není nutná úprava dávky. U mírné renální nedostatečnosti, kdy je clearance kreatininu nižší než 60 ml/min (1,0 ml/s), se doporučuje snížit dávkování na polovinu; pokud je clearance kreatininu nižší než 30 ml/min (0,5 ml/s), podává se 1/4 dávky klarithromycinu. 2/8

4.6. Těhotenství a kojení Bezpečnost klarithromycinu během těhotenství a kojení nebyla stanovena. Klarithromycin lze podávat těhotným ženám pouze ve výjimečných případech, po pečlivém zvážení prospěchu léčby pro matku oproti potenciálnímu riziku pro plod. Kojení je třeba v průběhu léčby přerušit. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek neovlivňuje psychomotorické schopnosti pacientů. 4.8. Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout během léčby klarithromycinem, jsou tříděny do následujících skupin dle četnosti: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100, < 1/10); méně časté ( 1/1 000, < 1/100); vzácné ( 1/10 000, < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Frekvence uvedených nežádoucích účinků podle tříd orgánových systémů: Gastrointestinální poruchy: časté: nauzea, bolesti břicha, zvracení, průjem (v případě dlouhotrvajícího závažného průjmu je nutné vyloučit pseudomembranózní kolitidu, která se může u některých pacientů vyskytnout), poruchy chuti méně časté: stomatitida, glositida Poruchy nervového systému: časté: bolesti hlavy velmi vzácné, není známo (z dostupných údajů nelze určit): závratě, insomnie, zmatenost, pocity strachu, noční můry Poruchy kůže a podkožní tkáně: časté: vyrážka velmi vzácné, není známo (z dostupných údajů nelze určit): Stevens-Johnsonův syndrom Vícenásobná vyšetření: méně časté: zvýšená aktivita jaterních enzymů Poruchy jater a žlučových cest: velmi vzácné, není známo (z dostupných údajů nelze určit): cholestatická žloutenka 4.9. Předávkování Při předávkování se obvykle objeví zvracení a bolesti břicha, bolesti hlavy a zmatenost. Po požití velkého množství léčivého přípravku je nutné provést výplach žaludku. Léčba je symptomatická. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antibiotikum, ATC kód: J01FA09 5.1.1. Mechanismus účinku Klarithromycin je makrolidové antibiotikum. Makrolidy se váží reverzibilně na vazebné místo P ribozomální podjednotky 50S a inhibují syntézu proteinů závislou na ribonukleové kyselině (RNA). Zabraňují transpeptidaci (prodloužení proteinového řetězce) a/nebo translokaci (přenos aminokyselin z transportní RNA na messengerovou RNA). Dochází tak k inhibici syntézy důležitých peptidů a k porušení normálních buněčných funkcí. 3/8

Vzhledem k odlišné struktuře ribosomů nedochází k vazbě na ribosomy eukaryotických buněk, což je pravděpodobně příčinou velmi nízké toxicity makrolidů pro člověka. Chloramfenikol a linkosamidy soutěží u některých bakterií s makrolidy o vazbu na vazebné místo P, což má za následek antagonistické působení. Primární účinek makrolidů je bakteriostatický, závisí však na koncentraci antibiotika, počtu přítomných bakterií a stadiu životního cyklu bakterií v okamžiku podání antibiotika. Podobně jako ostatní makrolidová antibiotika může klarithromycin působit též baktericidně. Klarithromycin má baktericidní účinek na S. pyogenes, S. pneumoniae a M. catarrhalis. Podle současných výzkumů účinnosti erythromycinu je nejlepším ukazatelem pro prognózu účinnosti makrolidů po který jsou koncentrace antibiotika nad hodnotou MIC. 5.1.2. Antibakteriální účinek Klarithromycin působí bakteriostaticky a baktericidně na četné klinicky významné grampozitivní a gramnegativní bakterie, jako jsou aerobní, anaerobní nebo fakultativně anaerobní bakterie, další typy bakterií (mykoplasmata, ureaplasmata, chlamydie, legionelly) a atypické mykobakterie. Citlivost in vitro se liší v různých oblastech. Existují rovněž rozdíly vztahující se k laboratorním metodám. Tabulka 1 Bakterie citlivé na klarithromycin Aerobní, Aerobní, Anaerobní bakterie grampozitivní bakterie gramnegativní bakterie Bacillus spp. Bordetella pertussis Grampozitivní bakterie Corynebacterium spp. Campylobacter jejuni Eubacterium spp. Listeria monocytogenes H. influenzae Clostridium perfringens S. aureus citlivý na methicilin Helicobacter pylori Peptococcus spp. Streptococcus agalactiae Legionella pneumophila Peptostreptococcus spp. Streptococcus pneumoniae Moraxella catarrhalis Propionibacterium acnes Streptococcus pyogenes Neisseria gonorrhoeae Gramnegativní bakterie Streptococcus viridans Neisseria meningitidis Bacterioides spp. Pasteurella multocida Bacterioides fragilis Prevotella melaninogenica Ostatní mikroorganismy Chlamydia pneumoniae Chlamydia trachomatis Mycoplasma pneumoniae Ureaplasma urealyticum Borrelia burgdorferi Toxoplasma gondii Mycobacterium avium complex Mycobacterium fortuitum Mycobacterium chelonae Mycobacterium kansasii Mycobacterium xenopi Mycobacterium leprae Kmeny Staphylococcus aureus a S. epidermidis, které jsou citlivé na penicilin a erythromycin, jsou též citlivé na klarithromycin. Pokud jsou rezistentní na erythromycin, jsou rovněž rezistentní na klarithromycin. Klarithromycin je účinný proti streptokokům skupiny A, B, C, G a S. bovis. Kmeny S. pneumoniae jsou citlivé na klarithromycin, pokud nejsou rezistentní na erythromycin. Enterokoky jsou obvykle na klarithromycin rezistentní. Klarithromycin je obvykle nejúčinnějším makrolidovým antibiotikem proti Bacillus sp. (MIC 90 je 0,12 µg/ml). Klarithromycin je účinný nebo středně účinný proti Campylobacter spp. a účinnější než erythromycin proti Helicobacter pylori. U gramnegativních bakterií je klarithromycin účinný zejména proti 4/8

Bordetella pertussis, Legionella pneumophila a Moraxella catarrhalis. Ve srovnání s erythromycinem je klarithromycin účinnější proti H. influenzae, což platí zejména pro jeho metabolit 14- hydroxyklarithromycin, který je zhruba dvakrát účinnější proti této bakterii než samotný klarithromycin. Klarithromycin není účinný proti Enterobacteriaceae sp.a Pseudomonas sp. ani proti kmenům S. aureus rezistentním na methicilin. Je účinný proti grampozitivním anaerobům, jako jsou Clostridia spp., Eubacterium spp., Peptococcus spp. a Propionibacterium spp. Je též účinný proti Bacteroides spp. Klarithromycin je nejúčinnějším makrolidovým antibiotikem proti Chlamydia trachomatis a C. pneumoniae. Je rovněž účinný proti Mycoplasma pneumoniae a Ureaplasma urealyticum. Mycoplasma hominis je na klarithromycin rezistentní. Klarithromycin je účinný proti řadě mykobakterií s výjimkou Mycobacterium tuberculosis. Je nejúčinnější ze všech makrolidových antibiotik proti Mycobacterium avium complex (MAC), Mycobacterium fortuitum a Mycobacterium chelonae. Je též účinný proti Mycobacterium kansasii, Mycobacterium xenopi a Mycobacterium leprae. U treponem je účinný proti Borrelia burgdorferi; účinnost proti Treponema pallidum není známa. Je též účinný proti Toxoplasma gondii. Klarithromycin a jeho metabolit 14-hydroxyklarithromycinem mají synergický účinek na H. influenzae, M. catarrhalis, Legionella spp. a na některé streptokoky a stafylokoky. Tabulka 2 Účinnost klarithromycinu in vitro (MIC v µg/ml) Mikroorganismus Klarithromycin MIC90 (µg/ml) S. aureus citlivý na methicilin 0,125 S. pyogenes 0,015 S. pneumoniae 0,015 S. agalactiae 0,06 Skupina S. viridans 0,03 Corynebacterium spp. 4 Listeria monocytogenes 0,25 M. catarrhalis 0,25 N. gonorrhoeae 0,5 C. jejuni 2 L. pneumophila 0,25 H. influenzae 8 B. pertussis 0,03 Bacteroides fragilis 2 Cl. perfrigens 0,5 Propionibacterium acnes 0,03 C. trachomatis 0,125 C. pneumoniae 0,015-0,03 M. pneumoniae 0,03-0,5 Ureaplasma urealyticum 0,025-1,0 H. pylori 0,03 Mycobacterium avium (při AIDS) 16 Mycobacterium avium (nikoliv při AIDS) 8-16 Mycobacterium fortuitum 4 Mycobacterium kansasii 1 Mycobacterium xenopi 0,25-0,5 Mycobacterium chelonae 0,25 Mycobacterium abscessus 1 Pro stanovení citlivosti bakterií na klarithromycin se používá standardizovaný postup založený na zřeďovací metodě. Mikroorganismus je citlivý na klarithromycin, pokud je jeho MIC 2 µg/ml; středně 5/8

citlivý, pokud je MIC 4 µg/ml; a rezistentní, pokud je MIC 8 µg/ml. H. influenzae je citlivý, pokud je MIC 8 µg/ml. Kontrolním mikroorganismem v tomto standardizovaném postupu je S. aureus, jehož hodnota MIC se pohybuje v rozmezí od 0,12 µg/ml do 0,5 µg/ml. Existuje několik způsobů testování citlivosti mykobakterií a H. pylori, které nejsou standardizované. Účinek klarithromycinu na střevní mikroflóru Účinek klarithromycinu na střevní mikroflóru byl zkoumán u zdravých dobrovolníků, kteří užívali 250 mg klarithromycinu dvakrát denně po dobu 7 dnů. V průběhu této studie nebyly zaznamenány žádné významné změny v počtu stafylokoků, mikrokoků, enterokoků, aerobních difteroidů, anaerobních koků, eubakterií, klostridií a mikroorganismů rodu Veillonella. Růst streptokokových kolonií, gramnegativních střevních bakterií, laktobacilů, bifidobakterií a Bacteriodes spp. byl inhibován středně. U dvou dobrovolníků došlo k pomnožení Candida albicans. 5.1.3. Rezistence na makrolidová antibiotika Rezistence pneumokoků na makrolidová antibiotika v Evropě roste, pohybuje se v rozmezí 2,7 % až 40,6 % pro rok 1996. Na Slovensku byla v roce 1998 4,6 %. Rezistence S. pyogenes je většinou nižší než 5 %. Na Slovensku byla v roce 1998 okolo 5,8 %. Ve stejném roce byla rezistence S. aureus na erythromycin 6,9 %. Rezistence H. influenzae na azitromycin a tím pravděpodobně také na klarithromycin je na Slovensku do 3,6 %. Rezistence M. catarrhalis a C. dyphteriae je vzácná. Velice vzácně se objevuje rezistence u mykoplasmat a Chlamydia pneumoniae. Mezi erythromycinem a klarithromycinem existuje vysoký stupeň zkřížené rezistence, což znamená, že bakterie rezistentní in vitro na erythromycin je pravděpodobně rezistentní na klarithromycin (pokud se neprovede antibiogram). Primární rezistence gramnegativních bakterií, jako jsou enterobakterie, Pseudomonas spp. a Acinetobacter spp., je pravděpodobně založena na relativní nepropustnosti vnější buněčné membrány pro antibiotika. Mechanismy získané rezistence bakterií na makrolidová antibiotika jsou následující: - zvýšené vylučování antibiotika z bakteriální buňky (S. epidermidis), - inaktivace enzymů -esterázy, fosfotransferázy (E. coli, P. aeruginosa), - změny v cílovém místě, na které se makrolidové antibiotikum váže (nejčastěji se vyskytující mechanismus) Rezistence může být konstituční a indukovaná. Konstituční rezistence znamená zkříženou rezistenci na všechna makrolidová antibiotika včetně linkosamidů a streptograminu typu B (MLS B ). Při indukované rezistenci jsou bakteriální kmeny rezistentní pouze na makrolidová antibiotika se 14- členným laktonovým kruhem (erythromycin, roxitromycin, klarithromycin) a s 15-členným kruhem (azitromycin), avšak nejsou rezistentní na 16-členná makrolidová antibiotika (spiramycin, josamycin, midekamycin, miokamycin), linkosamidy a stroptogramin B. Rezistence na MLS B se vyskytuje u následujících bakterií: S. aureus, S. pyogenes, S. pneumoniae, Enterococcus faecalis, Clostridium spp. a Bacteroides spp. Mechanismus rezistence založený na zvýšeném odstraňování antibiotika byl zjištěn u S. epidermidis a nedávno u četných streptokoků s fenotypem M. Ty jsou rezistentní na 14-členná a 15-členná makrolidová antibiotika, avšak nikoliv na 16-členná, linkosamidy a streptogramin B. Rezistence se rozvíjí díky genům (mef A a mef E), které kódují výskyt tohoto fenotypu bakterií. Tyto geny se často nacházejí u S. pyogenes, S. agalactiae a S. pneumoniae. Některé bakterie jsou rezistentní díky několika mechanismům. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti 5.2.1. Absorpce Klarithromycin je v prostředí žaludeční kyseliny stabilní. Biologická dostupnost je zhruba 55 % perorálně podané dávky. Současný příjem potravy může zpomalovat absorpci, avšak neovlivňuje podstatně biologickou dostupnost klarithromycinu. Zhruba 20% klarithromycinu se rychle metabolizuje na 14-hydroxyklarithromycin, který má podobný biologický účinek jako klarithromycin. U zdravých dobrovolníků byly sérové koncentrace úměrné velikosti perorálních dávek. Maximálních koncentrací v krevním séru je dosaženo za dobu kratší než 3 h. Po jednotlivé perorální dávce 250 mg klarithromycinu jsou průměrné koncentrace od 0,62 µg/ml do 0,84 µg/ml; po jednotlivé dávce 500 mg klarithromycinu jsou koncentrace od 1,77 µg/ml do 1,89 µg/ml. Odpovídající koncentrace 14- hydroxymetabolitu jsou od 0,4 µg/ml do 0,7 µg/ml po dávce 250 mg a od 0,67 µg/ml do 0,8 µg/ml po 6/8

dávce 500 mg. Hodnoty plochy pod křivkou sérové koncentrace v závislosti na čase (AUC x čas) jsou 4 µg/ml x h po dávce 250 mg a 11 µg/ml x h po dávce 500 mg. Po opakovaných dávkách 250 mg klarithromycinu dvakrát denně je rovnovážných koncentrací klarithromycinu dosaženo po páté dávce při maximální koncentraci 1 µg/ml klarithromycinu a 0,6 µg/ml 14-hydroxyklarithromycinu. Maximální koncentrace v ustáleném stavu u dětí užívajících klarithromycin ve formě perorální suspenze v dávkách 7,5 mg/kg tělesné hmotnosti každých 12 h se pohybují v rozmezí od 3 µg/ml do 7 µg/ml, odpovídající koncentrace 14-hydroxyklaritrmycinu se pohybují v rozmezí od 1 µg/ml do 2 µg/ml. 5.2.2. Distribuce Makrolidová antibiotika jsou málo ionizována a jsou rozpustná v tucích, což umožňuje dobrý průnik do tělesných tekutin a tkání. Koncentrace klarithromycinu v tkáních dosahují zhruba desetinásobků koncentrací v krevním séru. Vysoké koncentrace lze nalézt v plících (8,8 mg/kg), tonsilách (1,6 mg/kg), nosní sliznici, kůži, slinách, alveolárních buňkách, sputu a ve středním uchu. Distribuční objem klarithromycinu u zdravých dobrovolníků po jedné dávce 250 mg a/nebo 500 mg je 226 až 266 l neboli 2,5 l/kg. Distribuční objem 14-hydro-xyklarithromycinu je 304 až 309 l. Vazba klarithromycinu na sérové bílkoviny je nízká a reverzibilní. 5.2.3. Metabolismus a vylučování Klarithromycin je metabolizován v játrech. Bylo nalezeno nejméně 7 metabolitů. Nejdůležitějším je 14-hydroxyklarithromycin. Klarithromycin se vylučuje močí ve formě metabolitů nebo v nezměněné formě a menším podílem stolicí (4%). Zhruba 20% dávky 250 mg a 30% dávky 500 mg se vylučuje v nezměněné formě močí. 10 až 15% dávky se vylučuje močí ve formě 14-hydroxyklarithromycinu. Poločas klarithromycinu při dávce 250 mg za 12 h je 3 až 4 hodiny; při dávce 500 mg za 12 h je 5 až 7 hodin. 5.2.4. Vliv věku na farmakokinetické vlastnosti přípravku Děti a kojenci: Podle výsledků provedených studií jsou farmakokinetické vlastnosti klarithromycinu podaného v dávce 7,5 mg/kg tělesné hmotnosti dvakrát denně podobné jako u dospělých. Starší pacienti: Výsledky studií prokázaly, že u starších osob není nutno upravovat dávku vyjma nemocných se závažnou poruchou renálních funkcí. Vliv onemocnění na farmakokinetiku přípravku: Po podání 200 mg klarithromycinu vzrůstá maximální koncentrace a plocha pod křivkou a klesá vylučování klarithromycinu u pacientů se závažným poškozením ledvin ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Celkové vylučování klarithromycinu u pacientů se závažným poškozením renálních funkcí ve srovnání se zdravými dospělými pokleslo z 26,5% na 3,3%. Tyto výsledky ukazují, že je třeba snížit dávku nebo prodloužit časový interval mezi dávkami u pacientů se závažným poškozením ledvin. Rovnovážná koncentrace klarithromycinu u pacientů s poškozením jater se neliší od koncentrací u zdravých jedinců, zatímco koncentrace 14-hydroxyklarithromycinu jsou nižší. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Studie akutní toxicity prokázaly nízkou toxicitu klarithromycinu u laboratorních zvířat. Hodnoty LD 50 po perorálním podání byly 1,5 až >5 g/kg a po parenterálním podání 0,7 až >5,0 g/kg. Po opakovaném podání velmi vysokých dávek klarithromycinu nebyly zjištěny hepatotoxické a nefrotoxické účinky a škodlivé účinky na gastrointestinální ústrojí. Ačkoliv byla zjištěna určitá souvislost mezi působením klarithromycinu a embryofetálním vývojem, nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky. Několik testů in vitro a in vivo ukázalo, že nemá mutagenní působení. V literatuře nejsou žádné studie týkající se kancerogenity. Určité lékové formy vyvolávají lokální podráždění. Klarithromycin neindukuje specifické antigeny. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Fromilid 250, Fromilid 500: 7/8

mikrokrystalická celulosa, hydroxypropymethylcelulosa, propylenglykol, kukuřičný škrob, koloidní bezvodý oxid křemičitý, předbobtnalý škrob, draselná sůl polakrilinu, mastek, magnesium-stearát, chinolinová žluť, oxid titaničitý Fromilid 125 mg/5 ml, granule pro přípravu perorální suspenze: karbomer 974 P, povidon, ftalát hypromelosy, mastek, panenský ricinový olej, xanthanová klovatina, banánové aroma, kyselina citronová, koloidní bezvodý oxid křemičitý, oxid titaničitý, sacharosa, kalium-sorbát. 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3. Doba použitelnosti Fromilid 250, 500: 5 let Fromilid 125 mg/5 ml, granule pro přípravu perorální suspenze: 2 roky 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Fromilid 250, 500: Uchovávejte při teplotě do 25 C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Fromilid 125 mg/5 ml, granule pro přípravu perorální suspenze: Uchovávejte při teplotě do 30 C. Suspenze je po naředění použitelná 14 dnů, pokud se uchovává při teplotě do 25 C. 6.5. Druh obalu a velikost balení Fromilid 250, 500: Al/ PVC/PVDC blistr, krabička. Velikost balení: 14 potahovaných tablet po 250 mg 14 potahovaných tablet po 500 mg Fromilid 125 mg/5 ml, granule pro přípravu perorální suspenze: Lahvička z hnědého skla s pojistným HDPE uzávěrem, plastová odměrná 5ml stříkačka dělená jednak po mililitrech, jednak po čtvrtině dávky, krabička. Velikost balení: 1 x 25 g granulí pro přípravu perorální suspenze. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Perorální podání Fromilid 125 mg/5 ml, granule pro přípravu perorální suspenze: Granule se rozpustí v 42 ml čištěné, převařené a zchlazené vody. Lahvička se protřepe tak, aby se granule uvolnily. Do lahvičky se přidá zhruba čtvrtina objemu vody a řádně se protřepe, až se granule rozpustí. Přidá se zbytek vody a dobře protřepe. Hladina suspenze musí dosahovat k rysce vyznačené na lahvičce. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být likvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA Fromilid 250: 15/421/99-C Fromilid 500: 15/422/99-C Fromilid 125 mg/5 ml granule pro přípravu perorální suspenze: 15/194/02-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Fromilid 250: 16.6.1999 / 4.11. 2009 Fromilid 500: 16.6.1999 / 4.11. 2009 Fromilid 125 mg/5 ml, granule pro přípravu perorální suspenze: 4.11. 2009 10. DATUM REVIZE TEXTU: 14.12.2011 8/8