Závislost na návykových látkách s přílohou na CD ROM V. Klenerová a S. Hynie Ministerstvo školství, mládeže a tělovýchovy ČR 2002 1
Farmakologický ústav 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Praze Autoři: Doc. MUDr. Věra Klenerová, DrSc. Prof. MUDr. Sixtus Hynie, DrSc. Schváleno MŠMT ČR pod č.j. 1495/2001-51 Věra Klenerová a Sixtus Hynie, Praha 2002 Neprodejný manuál s přílohou CD ROM vydán pod číslem ISBN 80-239-0910-X 2
Obsah: The table of contents is empty because none of the paragraph styles selected in the Document Inspector are used in the document. 3
Předmluva Vážení čtenáři, dovolujeme si Vám předložit text, který je určen pro zájemce v oblasti primární prevence zneužívání návykových látek. Tento text byl vypracován na podnět Ministerstva školství, mládeže a tělovýchovy ČR odbor mládeže, jmenovitě paní MUDr. Evy Millerové především pro potřeby vysokých škol, za podpory grantu Systém pregraduálního vzdělávání na vysokých školách v oblasti prevence, užívání OPL a výchovy ke zdravému životnímu stylu. Celý text je záměrně napsán a rozdělen na jednotlivá pole na šířku, která odpovídají možnému zhotovení jednoho diapozitivu. Čtenáři si mohou příslušnou stránku po zkopírování převést do programu vhodného pro promítání. Pro snadnou práci s textem uvádíme návod k použití. 4
Návod k použití: Součástí následujícího textu je CD-ROM. Po spuštění tohoto programu, který je kompletním textem pokrývajícím problematiku týkající se látkové závislosti, může být text použit ke zhotovení diapozitivů nebo používání v PowerPointu k prezentaci dataprojektorem. Pro zájemce, kteří chtějí využít CD-ROM doporučujeme, aby po spuštění programu v Microsoft Word nastavili na liště umístěný pokyn Zobrazit / Rozvržení dokumentu, kde se v levé části monitoru objeví obsah, který umožní po aktivaci příslušné položky po najetí kurzorem, skok na příslušnou stránku textu. Celý text je rozdělen na 9 kapitol. Na konci textu jsou uvedeny chemické struktury, které jsou často obtížně dostupné, a krátký slovníček nejdůležitějších pojmů umožňuje lepší orientaci pro čtenáře. Pro zájemce o hlubší studium dané problematiky je rovněž uveden přehled literatury. Všem čtenářům a uživatelům tohoto textu a CD-ROMU přejeme příjemné a užitečné čtení. Autoři textu 5
I. Úvod Závislost člověka na návykových látkách je známa od nepaměti. Nejrozšířenější látkou byl vždy alkohol, který je snadno dostupný téměř celé dospělé populaci. Jinak je známo, že různé kultury byly vždy velmi vynalézavé ve vyhledávání psychoaktivních látek, které vyvolávají příjemné pocity u jedince, který je požívá. Dnes je známo, že užívání návykových látek má závažné zdravotní a sociálně-ekonomické důsledky. Požívání návykových látek se celosvětově zvyšuje přes intenzivní boj proti tomuto jevu. Po otevření našich hranic v r. 1989 došlo k rychlému nárůstu užívání návykových látek. Boj proti tomuto společenskému jevu není dostatečně úspěšný, a kromě profesionálů by měli do něj být zapojeni zdravotníci, školy a celá veřejnost. 6
A. Vymezení problematiky Názory na látkovou závislost se v posledních desetiletích mění, a proto se mění i používaná terminologie. Je třeba si nejdříve definovat některé pojmy. Z farmakologického hlediska vzniká závislost jedinců na působení látek (substancí); některé z těchto látek jsou užívané i jako léky. Proto je vhodné používat pojmů látková, ev. léková závislost a nikoliv drogová závislost (angl. drug dependence ), jak se to často děje nejen v laické, ale i v odborné veřejnosti. Pojem drogy pravděpodobně vznikl chybným překladem anglického drugs (obecně jde o látky, které jsou často užívané jako léky). Ve farmakologické a farmaceutické literatuře je pak pojem drogy vyhrazen rostlinným surovinám jakéhokoli typu a nemá s návykovými látkami nic společného. 7
B. Látková závislost jako nemoc Dnes je zřejmé, že každá závislost jedince na návykové látce představuje poruchu, které má svůj kód v Mezinárodní klasifikaci nemocí. Syndrom závislosti se vyvíjí po opakovaném podávání mnoha různých látek, a vede k příznakům, které jsou dnes diagnostikovány jako Poruchy duševní a poruchy chování způsobené psychoaktivními látkami. Tyto poruchy jsou uváděny pod kódy F10 až F19 (viz níže); za těmito kódy následuje na desetinném místě kód příslušející klinickému obrazu u dané poruchy (např. F15.5). Jsou to: 0 - akutní intoxikace, 1 - škodlivé užívání, 2 - syndrom závislosti, 3 - odvykací stav, 4 - odvykací stav s deliriem, 5 psychotická porucha, 6 - amnestický stav, 7 - reziduální stav a psychotická porucha s pozdním začátkem, 8 - jiné duševní poruchy a porucha chování, 9 - nespecifikovaná duševní porucha a porucha chování. 8
C. Terminologie látkové závislosti Pojmy užívané k popisu závislosti na návykových látkách jsou uvedeny v obecné farmakologii a v řadě populárních i profesionálních příruček. Zde uvádíme některé běžně užívané pojmy a rovněž jejich anglické ekvivalenty, se kterými se často setkáváme v odborné literatuře. Zneužívání návykových látek (užívání psychoaktivních látek z nelékařských důvodů) se často označuje jako abúzus látek (angl. drug abuse). Vzniklý stav látkové závislosti (angl. drug dependence, drug addiction) se dnes především označuje jako syndrom závislosti na návykových látkách, a víme o něm, že jde vždy o duševní poruchu vyvolanou působením psychoaktivních látek. Tento syndrom je charakterizován skupinou fyziologických, behaviorálních a kognitivních jevů, přičemž užívání nějaké látky dává daný jedinec mnohem větší přednost před jiným jednáním, kterého si kdysi cenil. Dříve se často používal pojem toxikomanie pro látkovou závislost ( drug dependence ), který je však nesprávný, protože nevystihuje danou skutečnost. 9
1. Základní projevy látkové závislosti Látková závislost je charakterizována třemi základními jevy. Jsou to: 1. Psychická závislost (nutkavé zneužívání, náruživost) je charakterizována chorobnou touhou po dalším přívodu látky, a to za cenu obstarání si látky jakoukoli, tedy i kriminální cestou; 2. Tolerance (návyk) vede při dlouhodobém užívání návykové látky ke snižování jejího účinku, což nutně vede ke zvyšování dávek k dosažení původního efektu; 3. Fyzická závislost (somatická závislost) se projevuje výskytem velmi výrazných projevů, které jsou způsobeny vymizením návykové látky z organismu (při nedodání další dávky) nebo zrušením jeho účinku (podání specifického antagonisty dané látky); tento tzv. odvykací stav, který může být spojen s deliriem, se dříve označoval jako abstinenční syndrom. Uvedené tři jevy nemusí být stejně silně vyznačeny u všech návykových látek. Po jejich podávání se často setkáváme s poruchou chování, rozvojem psychické poruchy a amnestickým syndromem (ztráta paměti na určité období po podání návykové látky). 10
2. Zneužívání návykových látek jako nemoc S látkovou závislostí se setkáváme u mnoha různých chemických skupin látek. Duševní poruchy a poruchy chování vyvolané účinkem psychoaktivních látek se řadí podle Mezinárodní klasifikace nemocí (MKN-10 revize z r. 1992) do těchto skupin: F10. - Poruchy vyvolané požíváním alkoholu F11. - Poruchy vyvolané požíváním opioidů F12. - Poruchy vyvolané požíváním kanabinoidů F13. - Poruchy vyvolané požíváním sedativ a hypnotik F14. - Poruchy vyvolané požíváním kokainu F15. - Poruchy vyvolané požíváním jiných stimulancií (včetně kofeinu) F16. - Poruchy vyvolané požíváním halucinogenů F17. - Poruchy vyvolané užíváním tabáku F18. - Poruchy vyvolané užíváním organických rozpouštědel F19. - Poruchy vyvolané požíváním několika látek a požíváním jiných psychoaktivních látek 11
Mezi závislosti se v Mezinárodní klasifikaci nemocí řadí i tzv. Patologické (chorobné) hráčství (gambling) (F63.0). Porucha spočívá v častých opakovaných epizodách hráčství, které dominují v životě jedince na úkor sociálních, materiálních, rodinných a pracovních hodnot a závazků. V následujících kapitolách stručně shrneme skupiny látek, které nejčastěji vyvolávají látkovou závislost a mají proto velký toxikologický význam. Zmíníme se i synonymech, které se užívají při pouličním prodeji. Kromě základních účinků a mechanismu působení uvádíme i terapeutické postupy vhodné pro zvládání látkové závislosti. Léčba je však až to poslední k čemu bychom měli dospět. Daleko důležitější je prevence. Primární prevence je předcházení užívání návykových látek; ta by měla sehrát hlavní úlohu ve snižování počtu jedinců užívajících tyto látky. 12
D. Faktory určující vznik látkové závislosti Od pradávna každá společnost přijímala používání některých látek jako legální a používání jiných odsuzovala. U nás je akceptováno používání kofeinu, nikotinu (kouření) a alkoholu. Zdá se však, že snad jedině prvá z uvedených látek nevede k závažným zdravotním problémům. Je jednoznačně prokázáno, že kouření je spojeno se vznikem řady chorob, zvláště nádorů plic. Nadměrná konzumace alkoholu rovněž představuje vážný medicínský a sociální problém. V minulosti bylo různými společnostmi akceptováno užívání některých látek, jako halucinogenů americkými kmeny z náboženských důvodů nebo pro dosažení mimořádných výkonů žvýkání kokainových listů Indiány v jižní Americe. V současnosti se intenzivně diskutuje možnost legalizace marihuany apod., i když je prokázána její škodlivost, a to především pro riziko přechodu na silnější návykové látky. Jaké jsou faktory, které určují, proč určitý jedinec se rozhodne užívat tu nebo jinou látku, není dosud objasněno; jistě se na tom podílejí určité genetické a metabolické odlišnosti v CNS lidí inklinujících k zneužívání látek. 13
Podle prof. Vondráčka, našeho průkopníka psychofarmakologie, má každý člověk svou látku, ke které by našel kladný vztah, a na kterou by u něj mohla vzniknout látková závislost. Proto je hlavním cílem primární prevence odolat pokušení a nezkoušet žádnou z nabízených látek, které by měly dočasně zlepšit jeho náladu nebo umožnit získání nových duševních zážitků. Hlavními podpůrnými faktory pro používání návykových látek jsou osobní nespokojenost, zklamání z nedostatečného pracovního i společenského uplatnění, špatná ekonomická situace apod. V poslední době se ukázalo, že významnou úlohu pro zneužívání návykových látek hraje stres (např. Posttraumatický stresový syndrom). 14
E. Sociální důsledky zneužívání návykových látek Užívání látek, s výjimkou alkoholu a nikotinu, které vedou k silné látkové závislosti, patří k nelegálním činům. Výrobci a distributoři takovýchto látek mají nesmírné zisky. Lidé závislí na látkách nákupem další a další látky na černém trhu ztrácejí nejen majetek, ale i zaměstnání. Nakonec se často uchylují ke krádežím, loupežím, prostituci a k jinému typu asociálního chování. Otázka zákazu či povolení užívání návykových látek je stále silně diskutovaná. Pouhý zákaz jejich distribuce zřejmě nevyřeší danou problematiku. Jsou zastánci legalizace užívání tzv. slabých drog (např. marihuany a hašiše); ale jejich beztrestné používání by mohlo vést k přechodu na silné drogy. Pro účinný boj proti zneužívání látek je třeba vypracovat dobře fungující systém, jak zdravotních, tak i sociálně-politických organizačních opatření. Terapie látkové závislosti, včetně alkoholismu, je obtížná a velmi nákladná. Úplné vyléčení látkové závislosti, která představuje vážnou duševní poruchu, nebývá časté. Účinnější je proto prevence látkové závislosti než její léčba. Tato stručná příručka má poskytnout informace o většině aspektů látkové závislosti. Čtenáři s různým typem vzdělání jistě najdou pro ně přiměřené informace o návykových látkách. 15
II. Organizační principy v CNS Poznámky uvedené v této stati jsou určeny pro ty, kteří chtějí více do hloubky pochopit principy činnosti CNS a substráty pro působení návykových látek. Látky ovlivňující funkce CNS patří mezi velmi důležitá farmaka, která se používají v každodenní lékařské praxi. Přirozené látky s účinky na CNS byly prvními látkami používanými od pradávna; patří mezi ně látky proti bolesti, psychostimulancia aj. Některé z centrálně účinných látek mají i euforizující účinky, a proto dochází k jejich zneužívání; látky spadající do této skupiny vedoucí k látkové závislosti. Někteří antropologové označují člověka nejen jako bytost užívající nástroje, ale dokonce i jako bytost užívající látky jako léky. 16
Výzkum látek s účinky na CNS napomáhá nejen objevu dalších terapeuticky užitečných látek, nýbrž i odhalení zákonitostí komplexní funkce lidského mozku a odhalení podstaty některých nervových a psychických onemocnění. V této kapitole uvádíme základní principy organizace nervového systému, které umožňují pochopit účinky látek působících na nervové struktury. Nervový systém lze dělit na několik systémů, které jsou vzájemně propojeny a také fungují společně. Nejjednodušším dělení je na centrální a periferní nervový systém (NS) (CNS = centrální NS, PNS = periferní NS, VNS = vegetativní NS) viz Obr. 1. 17
Obr. 1. Části nervového systému (Hynie, 2000). A. Mozkové struktury a funkce 18
CNS se dělí na mozek a míchu. Mozek tvoří soubor vzájemně propojených neuronálních systémů, které mají komplexní regulační úlohu; regulují funkce blízkých i vzdálených struktur. Mozek obsahuje více než 100 miliard nervových buněk a biliony podpůrných buněk, které se označují jako glie. Každý z neuronů má stovky až tisíce spojení s jinými neurony a interneurony. Ty se mohou vyskytovat ve velmi dobře definovaných oblastech nebo drahách, ale některé oblasti CNS představují difúzní síť, jako je kůra mozková nebo retikulární formace. Některé oblasti v odlišných částech CNS mohou zastávat určitou společnou funkci, jako je tomu u limbického systému, který řídí emoce (afektivitu). Připomínáme drobné rozdíly v terminologii používané pro struktury CNS a PNS. Nahromadění neuronů v CNS se označuje jako jádra, zatímco u PNS mluvíme o gangliích. Soubor axonů v CNS tvoří dráhy (trakty), tvořící neuronální okruhy, které mají určitou specifickou funkci. V PNS pak tyto soubory axonů tvoří nervy (senzorické, motorické; kraniální a spinální; somatické a viscerální). Přehled funkcí jednotlivých oblastí CNS je shrnut níže, a v textu dále následuje několik podrobnějších vysvětlení o funkci některých oblastí CNS. 19
Obr. 2. Struktura CNS. 20
1. Koncový (velký) mozek Do koncového mozku (telencefalon) se řadí mozková kůra(cortex cerebri, neocortex), corpus callosum, bazální ganglia a tzv. čichový mozek (rhinencefalon). V této části CNS je lokalizován i limbický systém, který není anatomicky jednotnou strukturou (viz níže). a. Mozková kůra Mozková kůra je nejvyšším regulačním ústředím celého organismu; probíhá zde zpracovávání všech přijatých informací, myšlení i řízení nižších oblastí CNS. Podle lokalizace se dělí oblasti kůry na lalok frontální, parietální, temporální a okcipitální. Každá z těchto oblastí má svou specializovanou funkci (funkce motorická, senzorická, čichová, zraková, sluchová, oblast pro myšlení, jazyk /Wernickeova oblast/, řeč /Brocova oblast/ aj.). Mozková kůra obsahuje 30-100 miliard neuronů, představovaných asi 60ti různými typy, které jsou navzájem propojeny. Pravou a levou hemisféru spojuje mohutný příčný pruh vláken, zvaný corpus callosum. Mozkové neurony představují substrát pro zpracování a přenos primárních informací a vyšší nervovou činnost; patří sem i kognitivní funkce (vnímání, chápání, orientace, paměť, schopnost učení, myšlení, úsudek, počítání, pozornost a řeč). 21
b. Bazální ganglia Mezi bazální ganglia, která jsou součástí extrapyramidového systému, patří corpus striatum /neostriatum/ (složené z nucleus caudatus a putamen), globus pallidus /paleostriatum/, nucleus amygdalae a claustrum. Podle zapojení a funkce se přiřazují k bazálním gangliím nucleus subthalamicus (corpus Luysii), substantia nigra, nucleus accumbens a pallidum ventrale. Hlavním úkolem bazálních ganglií je řízení pohybů, tj. příjem aferentních vstupů především z kůry a smyslů, vypracování časoprostorových impulsů, které pak řídí eferentní výkonná motorická centra. Proto jsou bazální ganglia velmi rozsáhle propojena navzájem, ale i s mozkovou kůrou a motorickými neurony. Na různých částech bazálních ganglií se podílejí různé neurotransmitery, jejichž funkce je relativně snadno ovlivnitelná farmakologicky. Nejdůležitější roli hrají dopamin a acetylcholin (viz léčba parkinsonismu). Bazální ganglia tvoří tedy ústředí koordinace volních a mimovolních pohybů. Striatum se účastní řízení celkových pohybů a pallidum reguluje svalový tonus. Ze substantia nigra jdou dopaminergní vlákna do striata, kde navazují cholinergní neurony a na ně dále GABAergní neurony, které mají vlastní inhibiční působení na motoriku. 22
Funkční poruchy bazálních ganglií se projevují různými chorobnými projevy. Patří sem především hypertonicko-hypokinetický syndrom (parkinsonismus, který je podmíněn snížením obsahu nebo účinku dopaminu ve striatu) a syndrom hypotonicko-hyperkinetický (chorea, atetózy, myoklonie, které jsou podmíněné poruchou cholinergních a především GABAergních neuronů). c. Limbický systém Pojem limbický systém se používá k popisu funkčního systému korových a podkorových neuronů, které mají komplexní vzájemné propojení do okruhů; hraje významnou úlohu v emocích, chování a při paměti. Limbický systém se tedy účastní regulace těchto funkcí: a) somatovegetativní funkce, b) emoce; c) reakce související se zachováním jedince a rodu; d) účast na tvorbě paměťových stop (včetně orientace v prostoru). Všechny tyto pochody probíhají v úzké spolupráci s ostatními částmi CNS (neokortex, retikulární formace, diencephalon aj.). 23
K limbickému systému (název odvozen od embryonálního límce [limbus] kolem mozkového kmene) řadíme dráhy dvou hlavních limbických složek: 1) archikortexu (hipokampální formace) a 2) periarchikortexu (gyrus parahippocampalis a gyrus cinguli) a amygdala. Obě složky mají další bohaté spoje s mozkovou kůrou a s mnoha podkorovými oblastmi (septum, hypothalamus, části thalamu, retikulární formace a struktury mozkového kmene). V limbickém systému jsou různá propojení, která jsou označována jako okruhy; z nich je velmi známý tzv. Papezův okruh, ale je přítomna i celá řada dalších drah. Funkčně významnou částí limbického systému je nucleus amygdalae, který má četná spojení s hypothalamem a s dalšími částmi limbického systému; má důležitou funkci v chování a koordinuje somatické funkce při různých emočních stavech. Hipokampus zpracovává řadu informací, které jdou do hypothalamu; významná je hlavně jeho úloha při udržení pozornosti, tvorbě paměťových stop a při vytváření podmíněných reflexů. Destrukce hipokampu se projevuje např. ztrátou paměti pro nedávné informace, jak ji nacházíme u Alzheimerovy choroby. 24
2. Mezimozek Mezimozek (diencephalon) navazuje na horní konec kmene mozkového a spolu s koncovým mozkem tvoří anatomicky vlastní mozek, cerebrum. Je to část mozku okolo 3. mozkové komory a je členěna na 3 základní části: thalamus (s epithalamem a metathalamem), subthalamus a hypothalamus. Thalamus a epithalamus jsou souborem senzorických, asociačních a nespecifických jader. Představují křižovatku pro senzorická vlákna jdoucí z periférie do mozkové kůry, dále pro vlákna z jednotlivých oblastí thalamu navzájem a vlákna mezi hypothalamem i bazálními ganglii a mozkovou kůrou. Thalamus i bazální ganglia regulují kromě stoje a pohybů i viscerální funkce. Nejvýznamnější částí epithalamu je šišinka (corpus pineale, epiphysis), která má především vztah k řízení cirkadiánních rytmů. V šišince je vysoký obsah noradrenalinu, serotoninu a z něj vznikajícího melatoninu. Subthalamus (thalamus ventralis) představuje úzký pás šedé hmoty mezi thalamem a hypothalamem. Má úzký vztah k regulaci svalového tonu a motility. Jádro nc. subthalamicus (corpus Luysii) je zapojeno do okruhu bazálních ganglií (jdou do něj vlákna z globus pallidus). 25
Hypothalamus tvoří přední stěnu a dno 3. komory, kde je umístěno 22 jader, která jsou integrujícím místem pro centrální vegetativní funkce. Hypothalamus je tedy jakousi spojkou mezi duševními a tělesnými funkcemi. Tato jádra především regulují tělesnou teplotu, vodní rovnováhu a intermediární metabolismus, krevní tlak, sexuální funkce; dále se regulují cirkadiánní rytmy, spánek a emoce. V hypothalamu se tvoří četné hormony nebo regulační faktory, které řídí funkci hypofýzy. Dále se vytváří arginin vazopresin a oxytocin, které se po transportu skladují v neurohypofýze, odkud jsou uvolňovány specifickými podněty, jako je dehydratace, stres, kojení aj. Hypofýza (podvěšek mozkový) je spojena stopkou s hypothalamem, ale je popisována jako samostatná část. Dělí se na adenohypofýzu a neurohypofýzu. Obě části mají funkci žlázy s vnitřní sekrecí a jsou popsány samostatně v dílu o hormonech. 26
3. Mozkový kmen Pod souhrnný název mozkový kmen se zařazuje střední mozek (mesencephalon), most a prodloužená mícha. Tyto oblasti mají význam při regulaci řady funkcí (zrak, sluch, pohyby aj. funkce související s emocemi). Střední mozek má anatomicky dvě části, tektum a tegmentum. Tektum má zraková a sluchová jádra, která jsou zodpovědná za některé nepodmínění reflexy. V tegmentu procházejí ascendentní i descendentní dráhy spojující vyšší oddíly mozku s nižšími oddíly a míchou. V této oblasti jsou uložena jádra III. a IV. mozkového nervu, některá další jádra (např. substantia nigra) a především retikulární formace. 27
4. Prodloužená mícha a most V prodloužené míše (medulla oblongata) se nacházejí motorická jádra hlavových nervů V.-XII. a senzorická jádra V., VII. a XI. nervu. Jsou zde převodní jádra senzorických drah, jádro locus coeruleus (má vysoký obsah noradrenalinu) a kříží se zde pyramidové dráhy. V této oblasti probíhá řízení vegetativních funkcí; je zde centrum vasomorické a dechové. Na tato centra působí celá řada farmak. Jejich účinky lze většinou označit jako nežádoucí až toxické. Uvedená centra jsou také součástí retikulární formace. Prodloužená mícha se také účastní na regulaci trávení (reflexy sání, polykání, žvýkání, slinění aj.). Je zde i centrum pro zvracení, které reaguje na reflexy z GIT i na chemické podněty v prodloužené míše (chemorecepční zóna). Farmakologickým tlumením těchto center tlumíme kinetózy i nauzeu a zvracení, které doprovázejí léčbu jinými látkami (např. chemoterapii). Prodloužená mícha se spolu s mostem účastní na regulaci mimických pohybů, fonace a řeči. Dále spolu se středním mozkem a mozečkem udržuje tělesnou rovnováhu. 28
Most (pons Varoli) je místo, kde vystupují mozkové nervy V.-VIII. Jsou zde i dýchací centrum a centrum pneumotaxické. Rozsáhlejší poškození kmene vyvolává, podle velikosti poškození a jeho lokalizace, poruchy důležitých reflexních mechanismů. Při oboustranném poškození vznikají příznaky bulbární paralýzy, z nichž některé nejsou slučitelné se životem. 29
5. Retikulární formace Pod pojem retikulární formace zahrnujeme šedou mozkovou hmotu, která je lokalizovaná v prodloužené míše, mostu, středním mozku a thalamu. Jde o soustavu longitudinálně uspořádaných jader (více než 50) a k nim patřících krátkých nervových vláken. Název retikulární formace má historický původ, který je založen na pozorování přítomnosti mnoha svazečků vláken (drah) mezi jednotlivými jádry; tyto svazky mají síťovou neboli retikulární strukturu. Některá z jader jsou i větší, např. nucleus ruber nebo niger). Retikulární formace není dosud zcela přesně charakterizovaná oblast šedé hmoty; spojuje senzorické a motorické funkce s vyššími nervovými integračními pochody. Jde o seskupení neuronů do tří podélných pruhů (systémů) jader (systém rapheální, mediální a laterální), které jsou mezi sebou různě propojeny; z nich vycházejí i dlouhé dráhy ascendentní a descendentní. Funkčně jsou tyto dráhy jednak aktivační (facilitační), jednak inhibiční. Jednotlivá jádra této formace jsou těmito dráhami spojeny s centry v míše, kůře mozkové, kmeni i oblastmi diencefalickými a telencefalickými. 30
V retikulární formaci dochází k reflexním koordinacím pochodů při polykání, zvracení, při regulaci kardiovaskulárních a respiračních funkcí. Tato formace je esenciální i pro spánek, bdění a jeho úroveň. Při popisu retikulární formace se často uvádí nespecifický charakter její regulační funkce, která se týká především senzorických podnětů. Tuto funkci lze přirovnat k jakémusi kondenzátoru: specifické senzorické podněty jdou kromě do specifických oblastí mozku také prostřednictvím kolaterál do retikulární formace. Zde dochází ke konverzi specifických impulsů na nespecifické impulsy, které se šíří do různých částí CNS, ze kterých se následně řídí odpovědi, jako je svalový tonus, vegetativní funkce a určuje se afektivní náboj odpovědi. Tyto pochody se projeví na EEG generalizovanou aktivitou mozku; ta se označuje jako probouzecí reakce (angl. arousal reaction). Znalost těchto pochodů je důležitá především pro pochopení akutních účinků neuroleptik, která blokují vstup senzorických impulsů do retikulární formace a brání vzniku této probouzecí reakce. Ta zajišťuje normální úroveň bdění a reakce na senzorické i jiné podněty, jdoucí do retikulární formace. 31
6. Mozeček Mozeček (cerebellum) je především zodpovědný za udržování stoje, rovnováhy, svalového tonu a koordinace pohybů. Mícha a mozkový kmen podávají informace o poloze těla a pohybech, zatímco kůra mozková je zodpovědná za vědomou zkušenost, percepci, emoce a plánování. Moderní výzkumy však ukazují, že se mozeček podílí i na regulaci nejvyšších psychických a kognitivních funkcí. Zde probíhají procesy při získávání nových pohybových zkušeností a návyků; nově získané zkušenosti jsou uloženy v mozečkové paměti. Zdá se, že všechny části mozečku působí jako jeden funkční celek. Při jeho poruše vznikají mozečkové ataxie. Hlavními příznaky jsou poruchy stoje a souhry pohybů. 32
B. Mícha Mícha (medulla spinalis) je struktura, která vede do mozku senzorická vlákna a z mozku přivádí vlákna motorická a vegetativní. Přítomná šedá hmota zajišťuje přepojení jednotlivých neuronů a zabezpečuje funkci místních reflexních oblouků, které se podílejí na regulaci funkce řady orgánů (prokrvení aj.). Oproti CNS nacházíme v míše některé odlišnosti v účasti neurotransmiterů (místo GABA je zde především glycin jako hlavní inhibiční neurotransmiter). 33
III. Neurotransmise v CNS Podstatou asociačních a integračních funkcí CNS je schopnost přijímat, zpracovávat a adekvátně reagovat na informace o změnách v zevním a vnitřním prostředí organismu. CNS patří mezi vzrušivé tkáně, kde se uplatňuje stimulace napětím a působením řady neurotransmiterů. Znalosti elektrických pochodů při nervovém podráždění a přenosu signálu, stejně tak jako znalosti základních mechanismů přenosu signálů na molekulární úrovni, jsou předpokladem k pochopení účinku řady látek, které mají terapeutické použití při léčbě nervových a duševních poruch. Uvedené funkce mají neurony, které k tomu mají patřičné vybavení. Vzruchy jsou v neuronech rychle vedeny prostřednictvím postupující elektrické depolarizace membrány a jsou přenášeny na další neurony nebo cílové buňky zvláštními strukturami, které se nazývají nervové synapse (spojení). Zde probíhá přenos chemicky za využití nejrůznějších neurotransmiterů, které reagují se specifickými receptory v cílových a navozují nitrobuněčné změny, jež jsou zodpovědné za konečný sledovaný efekt. 34
Na některé informace reaguje organismus okamžitě (reflexní odpověď), jiné informace se pouze zpracují, uloží do paměti a mohou pak ovlivňovat zpracování nových i starších, v paměti již uložených, informací. O výsledku zpracování informace a o průběhu příslušné reakce dostává CNS zpětnovazebné informace z příslušných efektorových orgánů, což umožňuje kontrolu a jemnou účelnou korekci jejich funkce. S mechanismem zpětné vazby se setkáváme také v souvislosti s regulací citlivosti a funkčního stavu recepčních orgánů. Zpětnou vazbou jsou regulovány prakticky všechny oddíly CNS. Neuronální plasticita. Tímto pojmem se označuje neuronální schopnost přizpůsobení se novým podmínkám (adaptabilita), která má především povahu biochemickou (změny v počtu receptorů, metabolismu neurotransmiterů i funkce postreceptorových mechanismů); při rozvoji nervové plasticity však nelze vyloučit i některé morfologické změny. Poruchy tohoto procesu by mohly být zodpovědné i za poruchy paměti nebo za psychické změny, které pozorujeme při různých psychiatrických onemocněních. Naopak, farmakologická léčba některých poruch, jako jsou deprese a schizofrenie, se projeví až po dlouhodobém podávání látek, které vede k adaptačním změnám ve funkci CNS. 35
A. Typy neuronálních spojení a vedení vzruchu CNS patří mezi vzrušivé tkáně, kde se uplatňuje stimulace napětím a působením řady neurotransmiterů. Znalost elektrických pochodů při nervovém podráždění a přenosu signálu, stejně tak jako znalost základních mechanismů přenosu signálů na molekulární úrovni je předpokladem k pochopení účinku řady centrálně aktivních látek Obr. 3. Typy spojení neuronů. AD: axo-dendritické, AS: axo-somatické, AA: axo-axonové, DD: dendro-dendritické a AAr: axo-axonové retrográdní. 36
B. Struktura neuronu a synapse Všechny neurony mají stejné základní uspořádání, i když se jejich morfologie značně liší podle funkční specializace. Každý neuron má tělo s jádrem (perikaryon s trofickou funkcí), výběžky označované jako dendrity (mají recepční místa pro přijetí příslušného impulsu a vedou vzruchy dostředivým směrem) a odstředivý nervový výběžek označovaný jako axon (neurit), který předává informaci dále na další neuron nebo cílovou buňku v místě nazývaném synapse. Na axonu (tzv. presynaptická struktura) je zvláštní uspořádání neuronu, které se označuje jako nervové zakončení; z těchto míst se uvolňují příslušné neurotransmitery. Na druhé straně synapse je navazující neuron nebo cílová efektorová buňka (postsynaptické struktury), které mají recepční místa pro příslušné uvolněné neurotransmitery. 37
Obr. 4. Schéma synaptického spojení dvou neuronů. Neurotransmiter je uvolňován do postsynaptické štěrbiny a působí na receptory (R). 38
Z funkčního hlediska se tedy neuron rozděluje na recepční (iniciální) část, kde vzniká akční potenciál, úsek vodivý (přenáší vzruch na různě velkou vzdálenost) a převodní, který zprostředkuje přenos podráždění na další buňku (Obr. 3). Prostor mezi pre- a post- synaptickou strukturou se nazývá synaptická štěrbina. Prostor v synaptické štěrbině je velmi malý a proto uvolněné neurotransmitery zde vytvářejí vysoké koncentrace, které mohou dostatečně silně ovlivňovat postsynaptické struktury. Na navazujícím nervovém vlákně dochází při podráždění receptorů k tvorbě dalších vzruchů, které jsou přenášeny z jednoho neuronu na druhý; na cílových buňkách stimulace receptorů vede ke konečnému biologickému účinku. Přicházející podněty přijímá neuron recepční částí, která může být na kterékoliv části neuronu. Rozeznáváme tato nervová spojení: axo-dendritické, axo-somatické, axo-axonální a dendro- dendritické. Z toho vyplývá, že kromě spojení seriového existují i spojení paralelní (axo-axonové, dendro-dendritické) a také retrográdní, kdy postsynaptické vlákno může ovlivnit vlákno presynaptické (Obr.2). Gliové buňky pak od sebe izolují jednotlivá nervová vlákna, čímž zajišťují selektivnost přenosu informace. 39
Terminální rozvětvení axonů v místě synapse mají rozšíření na vláknech (varikozity) nebo jsou přímo zakončena rozšířeným koncem vlákna. Pro obě struktury, které se vyznačují shodným typem uvolňování neurotransmiterů do synaptické štěrbiny, se používá stejný pojem - nervová zakončení. Axony jsou vybaveny mechanismy, které jsou schopny přenášet látky vytvořené v nervovém těle distálně až do nervových zakončení. Tento mechanismus rychlého anterográdního transportu se uplatňuje jak při syntéze neurotransmiterů (transport zúčastněných enzymů), tak i při transportu prekurzorů polypeptidových kotransmiterů distálním směrem. Existuje však i pomalejší retrográdní transport molekul, který slouží k chemické komunikaci periférie s tělem neuronu. Za použití specifických látek lze tohoto jevu použít k identifikaci nervové dráhy v CNS. V CNS funguje kromě neurotransmiterů i řada dalších látek, které mají modifikující vliv na funkci neuronálního přenosu (neuromodulátory a neurohormony). 40
C. Typy neuronálního spojení Funkci mozku lze velmi zjednodušeně vysvětlit na základě funkce tří typů neuronálních spojení: 1) Dlouhá neuronální spojení s přísnou hierarchií; jde o senzorická a motorická vlákna. Jednotlivé neurony příslušné dráhy na sebe navazují (např. tříneuronová senzorická dráha), a přerušení této dráhy na kterékoliv stupni vede k přerušení vedení vzruchu v celé nervové dráze. 2) Lokální neuronální obvody regulují tok informací v malé funkční oblasti. Tyto obvody většinou využívají neurotransmiterů, jako jsou GABA, glutamát, glycin, aspartát, ale i některých neuropeptidů. Interneurony propojují přenosu vzruchů z jednoho neuronu na druhý. 3) Rozvětvená spojení jdoucí do vzdálených oblastí CNS se nacházejí především v hypothalamu, mostu a prodloužené míše. Jako neurotransmitery zde působí noradrenalin, dopamin, 5-HT (serotonin) a peptidy (vazopresin, oxytocin, endorfiny, ACTH, růstový hormon aj.). Délka jejich drah je o jeden až dva řády větší než u předchozí skupiny. Při přerušení těchto (dočasných) spojení není funkce cílových struktur většinou porušena. 41
42
D. Membránové potenciály a vedení vzruchu Elektrická vodivost neuronu je zajištěna vlastnostmi neuronové membrány, rozložením iontů na vnitřní a zevní straně membrány a strukturami, které umožňují přesun iontů. Pro pohyb iontů jsou k dispozici tři typy struktur. Nejjednodušší jsou póry pro pasivní difúzi iontů podle jejich koncentračního gradientu, dále jsou přítomny napěťově řízené kanály, které umožňují po otevření silný tok iontů stejným směrem jako při difúzi a konečně je přítomna energeticky závislá pumpa (Na+/K+-ATPáza), která pracuje proti koncentračnímu gradientu a přenáší 3 molekuly Na+ ven a 2 molekuly K+ dovnitř neuronu. Vnitřek nervové buňky proti vnějšku polarizován a dosahuje hodnot zhruba -70 mv, což znamená, že vnitřek neuronu je proti povrchu nabit záporně. Tento stav označujeme jako klidový membránový potenciál (KP). Potenciálový rozdíl je dán odlišným rozložením především 3 základních iontů: Na +, K + a Cl -, přičemž Na + a Cl - mají vyšší extracelulární koncentrace. 43
Při nervovém podráždění vzniká akční potenciál (AP), který se může šířit neuronem a na nervovém zakončení vést za účasti Ca 2+ k uvolnění neurotransmiterů. Tento akční potenciál je základním mechanismem, který umožňuje přenos informace neuronem na velké vzdálenosti. Základním faktorem zodpovědným za akční potenciál je zvýšení propustnosti pro Na +. Jestliže toto navodí určitý stupeň depolarizace (prahová hodnota okolo -40 mv), navodí to další zvýšení toku Na +, které vyústí v depolarizaci až do hodnot +20 mv, po kterém následuje návrat až pod původní hodnoty, tj. na -75 mv. Jestliže není překročen práh pro depolarizaci, dojde k návratu potenciálu na klidové hodnoty. Pokud na postsynaptickém vlákně dojde ke zvýšenému toku Cl- dochází k hyperpolarizaci membrány, která brání depolarizaci běžnými podněty (viz níže). Výše popsané změny akčního potenciálu nastávají jen na malém úseku neuronu; to však vede ke změnám iontové propustnosti na přilehlém úseku neuronu, a tak dochází k šíření (propagaci) vzruchu. Rychlost vedení vzruchu závisí na typu nervu. Probíhá rychleji u myelinizovaných vláken, kde depolarizace v sousedních úsecích je limitována jen na Ranvierovy zářezy. 44
Z výše uvedeného vyplývá, že přenos vzruchu probíhá jen tehdy, jestliže dojde k dostatečné počáteční depolarizaci; jinými slovy dochází k reakci typu vše nebo nic. O tom, zda se uplatní příslušný podnět rozhoduje jeho intenzita nebo vzájemná sumace podnětů. Existuje prostorová a časová sumace podnětů, které vedou k depolarizaci nebo hyperpolarizaci. Opakující se podněty, stejně tak jako mnohočetné podněty vedou snadněji k dosažení prahových hodnot, které jsou nutné k rozvoji depolarizace neuronu. Čím více inhibičních podnětů neuron dostává, tím méně snadno dojde k depolarizaci neuronu. Jak již bylo zmíněno, rozeznáváme podle způsobu přenosu synapse chemické a elektrické. U savců, včetně člověka, výrazně převládají synapse s chemickým přenosem informace. Po aktivaci nervového zakončení se uvolňují uvnitř neuronu Ca 2+, které zprostředkují vylití neurotransmiteru do synaptické štěrbiny. Chemické synapse mají synaptickou štěrbinu 10-50 nm širokou. To umožní, že koncentrace neurotransmiteru zde dosáhnou velmi vysokých hodnot, tj. až koncentrací mmol/l. Při přenosu vzruchu přes synaptickou štěrbinu neurotransmiterem dochází ke zdržení trvajícímu většinou 0,3 - l ms, ve vegetativním nervovém systému však toto zdržení dosahuje někdy i přes l0 ms. 45
Směr proudu na postsynaptické membráně závisí na typu ovlivnění iontové permeability. Na excitační synapsi se zvyšuje permeabilita pro Na + a K +. Dochází k depolarizaci a vzniku excitačního postsynaptického potenciálu (EPSP). Na inhibiční synapsi dochází ke zvýšení průchodu pro K + a Cl -. Pro převládající tok K + z buňky dochází k hyperpolarizaci a vzniká inhibiční postsynaptický potenciál (IPSP). Za této situace se membránový potenciál vzdaluje více od prahové hodnoty, která je nutná pro iniciaci akčního potenciálu. Dále se tímto efektem zkracuje délka případné depolarizace. V CNS existuje jak postsynaptická inhibice, tak presynaptická inhibice. Postsynaptická inhibice je zprostředkována axo-somatickými a axo-dendritovými synapsemi, a vede k IPSP. U takto ovlivněného neuronu začíná excitační působení na hyperpolarizované membráně a proto je vznik EPSP znesnadněn. Presynaptická inhibice je zprostředkována axo-axonovou synapsí. Aktivace těchto synapsí nemá vliv na cílový neuron, ale způsobuje sníženou depolarizační schopnost axonu depolarizovat postsynaptický neuron. Postsynaptická inhibice je např. blokována strychninem, presynaptická inhibice je blokována pikrotoxinem (není znám mediátor presynaptické inhibice). GABA je mediátorem postsynaptické inhibice v CNS. Tento efekt je specificky blokován bikukulinem. 46
E. Neurotransmitery Na presynaptických neuronech se uvolňují chemické látky označované jako nerotransmitery, které stimulují nebo inhibují aktivitu postsynaptických buněk. Aby bylo možné určitou látku označit jako neurotransmiter, musí tato látka splňovat následující kritéria: a) musí být přítomna v presynaptickém vlákně; b) musí být z presynaptického vlákna uvolňována specifickými podněty; c) její exogenní podání k cílové struktuře musí vyvolat stejné efekty jako po dráždění neuronu obsahujícího příslušný neurotransmiter. 47
Ovlivňovaná cílová struktura je vybavena efektorovými mechanismy, které jsou popsány v obecné farmakologii: jde o receptory spřažené s iontovými kanály, enzymatické systémy adenylylcyklázy, fosfolipázy C apod. Odpověď na stimulaci příslušnou látkou může, ale v jiných případech ani nemusí, být provázena změnou bioelektrických potenciálů. Ve většině případů klasických transmiterů se budeme setkávat s excitací (depolarizace) a inhibicí (hyperpolarizace). Můžeme se setkat i s tzv. podmíněnou odpovědí, která je závislá na současné přítomnosti působení modulující látky. Většinou jde o účinky, které nemají tak rychlý nástup a odeznění účinku jako působení klasických neurotransmiterů. 48
F. Neurohormony, neuromodulátory a neuromediátory Jako neurohormony se označují látky, které neurony uvolňují do cirkulace. Ukázalo se však, že tyto peptidové látky mohou působit také jako klasické neurotransmitery. Některé látky nejsou uvolňovány nervovým zakončením, ale přesto mohou ovlivňovat neurotransmisi (neuromodulátory). Patří mezi ně CO2 a amoniak, které jsou tvořeny např. gliovými buňkami. Mezi další modifikující látky patří i steroidní hormony. Důležitou látkou, jejíž význam je znám teprve nedávno, je oxid dusnatý (NO), který je označován jako tzv. difuzibilní nebo i retrográdní mediátor. Difunduje z celého neuronu, může modifikovat nervový přenos a působí i nitrobuněčně jako druhý posel. Přisuzuje se mu regulační úloha, účast při tvorbě paměti a v periférii je známa především jeho účast na relaxaci cév. 49
IV. Mozkové neurotransmitery Znalost neurotransmiterů přítomných v CNS a jimi ovlivňovaných receptorů (i jejich podtypů) je důležitá z terapeutického hlediska, protože existuje řada látek, které ovlivňují nervové a psychické nemoci působením na specifické receptory nebo osud neurotransmiterů v CNS. Je to také většina návykových a omamných látek, které působí tímto mechanismem a znalost této problematiky je nezbytná k pochopení jejich účinků. Základní neurotransmitery jsou uvedeny v Tabulce 2; několik poznámek o jejich funkci v CNS je uvedeno v textu. 50
Tab. 2. Přehled neurotransmiterů ze skupiny aminokyselin a biogenních aminů v CNS. Skupina Neurotransmiter Aminokyseliny inhibiční GABA Glycin Aminokyseliny excitační Glutamát a aspartát Biogenní aminy Acetylcholin Dopamin Noradrenalin Adrenalin 5-Hydroxytryptamin Histamin Anatomie-cytologie Supraspinální interneurony Spinální interneurony Interneurony na všech úrovních Dlouhá a krátká spojení na všech úrovních Dlouhá i krátká spojení na všech úrovních Dlouhé axony z mostu a mozkového kmene do všech oblastí Spojení ze středního mozku a mostu do diencefala Střední mozek a most spojení do všech oblastí Zadní část hypothalamu 51
A. Aminokyseliny Aminokyseliny s funkcí neurotransmiterů dělíme na inhibiční (GABA, glycin, taurin, prolin, β-alanin) a excitační (kyselina glutamová a asparágová). Excitační aminokyseliny otevírají Na + a zvyšují frekvenci neuronálních výbojů. kanál, vedou k depolarizaci Inhibiční aminokyseliny otvírají Cl - kanály, vedou k hyperpolarizaci a snížené frekvenci nervových výbojů. Doposud je známo jen velmi málo klinických patologických stavů, které jsou podmíněny poruchami v neurotransmiterové funkci aminokyselin. Snad sem patří některé typy epilepsie. 52
1. GABA Kyselina γ-amino-n-máselná (angl. gamma-amino-n-butyric acid, GABA) je hlavním inhibičním neurotransmiterem v mozku, míše a retině. V CNS je GABA neurotransmiterem asi v jedné třetině přítomných synapsí. Není však přítomná v periferních nervech. V nervových zakončeních je GABA lokalizována v cytoplazmě a nikoliv v zásobních váčcích. Její uvolňování je závislé na přítomnosti vápníkových iontů a může být blokováno tetanovým toxinem. Existují informace o přítomnosti autoreceptorů na neuronech, jejichž obsazení může pozitivně i negativně ovlivnit uvolňování GABA. Existují dva typy receptorů pro GABA (GABAA a GABAB). Inhibicí presynaptických primárních aferentních neuronů účinkem GABA dochází k redukovanému uvolnění neurotransmiterů z těchto terminálních vláken. 53
V limbickém systému porucha GABA-ergního mechanismu se manifestuje jako úzkost. Přítomnost tohoto systému umožňuje příznivé působení benzodiazepinů jako antianxiózních látek. Poruchy GABA-ergního mechanismu v míše jsou zodpovědné za křečové, tetanické a spastické poruchy. V bazálních gangliích hraje GABA důležitou zpětnovazebnou inhibiční úlohu na ascendentní nigro-striatální projekci, která významně ovlivňuje extrapyramidové funkce. GABA je odstraňována ze synaptické štěrbiny zpětným příjmem nejen do nervových zakončení, ale i do gliových buněk. Jinak je GABA enzymaticky metabolizována GABA-aminotransferázou; existuje mnoho látek, které se nyní zkouší v experimentech jako inhibitory tohoto enzymu. 54
2. Glycin Glycin je inhibičním neurotransmiterem interneuronů v míše, prodloužené míše a mostu. Jeho uvolňování je závislé na Ca 2+ a tento pochod je blokován tetanovým toxinem. Podobně jako GABA zvyšuje průnik Cl - iontů. Předpokládá se, že glycin je neurotransmiterem inhibičních Renshawových buněk v předních rozích míchy, kde působí na míšní motoneuron. Reguluje takto spinální reflexy. Jeho nepřítomnost vede ke spasticitě. Strychnin blokuje jeho účinky vede ke generalizovaným křečím. Tyto křečové stavy lze příznivě ovlivnit benzodiaze-piny, které působí na GABAA receptorový komplex. Agonistou na GABAB komplexu je baklofen. Inhibiční účinky má také aminokyselina taurin. 55
3. Glutamát a aspartát Glutamát a aspartát mají silné excitační účinky na neurony téměř ve všech oblastech CNS. Způsob jejich skladování v neuronu (ve vezikulách nebo plazmě) není definitivně určen. Jejich uvolňování je závislé na Ca 2+. Existuje několik podtypů receptorů pro excitační aminokyseliny. Receptory ionotropní ovlivňují iontové kanály, zatímco receptory metabotropní ovlivňují tvorbu IP3 nebo camp. Podle agonistů rozeznáváme především receptory stimulované NMDA (N-metyl-D-aspartát), quisqualátem a kainátem. Předpokládá se, že glutamát a aspartát působí jako neurotransmitery klasických, rychlých excitací na různých místech CNS. Napěťově závislé kanály regulované NMDA jsou místem zásahu řady důležitých látek, včetně ketaminu (anestetikum) a jeho halucinogenního analogu fencyklidinu. Tyto látky zhoršují průnik kationtů kanály, podobně jako to dělají lokální anestetika v Na + kanálu. 56
B. Biogenní aminy Do této skupiny patří velmi důležité neurotransmitery, které hrají významnou úlohu ve funkci CNS a jsou i místem pro terapeutický zásah mnoha moderních farmak. 1. Acetylcholin Ve většině oblastí CNS působí acetylcholin (ACH) jak na M, tak na N receptory. Tento neurotransmiter se vyskytuje na všech úrovních CNS, u dlouhých a krátkých spojení a u motoneuronů (působí budivě na zakončení kolaterál motoneuronů na Renshawových buňkách). Syntéza a degradace acetylcholinu jsou popsány u cholinergního systému (viz VNS). Velké koncentrace ACH se nacházejí v n. basalis Meynerti, který je v bazální části předního mozku a má projekce do kůry mozkové a do limbického systému. Také v retikulární formaci je mnoho cholinergních neuronů s projekcí do různých částí CNS. Je známo, že kolem 10 % ze všech neuronů v CNS je cholinergních. To vysvětluje četné centrální nežádoucí účinky látek s anticholinergními účinky. 57
2. Katecholaminy V mozku jsou oddělené neurony, které využívají jako neurotransmiter dopamin nebo noradrenalin nebo adrenalin. Syntéza těchto neurotransmiterů a jejich rychlé odstranění zpětným příjmem (tzv. vychytáváním ze synapse) do neuronů a degradací jsou shodné s pochody popsanými ve farmakologii vegetativního nervového systému (VNS). Výčet jednotlivých typů a podtypů receptorů pro katecholaminy (a jejich transdukčních mechanismů) je uveden v obecné farmakologii (viz seznam literatury). 58
a. Dopamin Dopamin se nachází v neuronech různého typu: 1) ultrakrátké neurony jsou v retině a b. olfactori; 2) středně dlouhé neurony jsou v hypothalamu a intermediálním laloku a v menší míře u některých dalších jader; 3) dlouhé neurony jdou ze substantia nigra a ventrálního tegmenta a jsou i v dalších oblastech CNS (striatum, limbické oblasti i kůra mozková). Dopaminergní systém se podílí na modulaci celkového chování organismu, zejména v souvislosti s motivací a emocemi, dále reguluje funkci motorických neuronů (v bazálních gangliích) a účastní se na regulaci hypothalamohypofyzární činnosti (dopamin inhibuje uvolňování prolaktinu). D1 receptory aktivují, zatímco D2 receptory inhibují aktivitu adenylylcyklázy. D1 receptory jsou zhruba 15x citlivější než D2 receptory na působení dopaminu. Porucha tvorby dopaminu v bazálních gangliích má význam při vzniku Parkinsonovy choroby. Blokáda D-receptorů se uplatňuje při terapii schizofrenie neuroleptiky. 59
b. Noradrenalin Noradrenalin se nachází v dosti velkém množství v hypothalamu a některých limbických oblastech; je však přítomen i v jiných oblastech mozku. Většina noradrenergních neuronů vychází z locus coeruleus (má největší hustotu obsahu noradrenalinu) v prodloužené míše nebo z laterálních oblastí retikulární formace. Je mnoho cílových struktur ovlivněných těmito neurony, kde se podílejí jak α, tak β receptory. Bylo prokázáno, že deplece noradrenalinu spolu s 5-HT je v příčinné souvislosti se vznikem deprese. c. Adrenalin Adrenalin je neurotransmiterem např. v medulární části retikulární formace, ale jeho fyziologický význam v centrálním nervovém systému je zatím znám méně než u dalších katecholaminů. 60
3. 5-Hydroxytryptamin 5-Hydroxytryptamin (5-HT neboli serotonin) je neurotransmiter, který hraje úlohu v řadě centrálních funkcí, jako jsou spánek, nálada, úzkost, agresivita, příjem potravy, sexuální aktivita, neuroendokrinní regulace aj. Nejvíce serotonergních neuronů nacházíme v mediální a paramediální části středního mozku, mostu a prodloužení míchy (hlavně okolo raphe). Proximálnější části tryptaminergních nervů inervují frontální mozek, distálnější části inervují kmen a míchu. 5-HT je vytvářen z tryptofanu a je podobně jako katecholaminy degradován MAO na řadu metabolitů. Skladování 5-HT je v zásobních vezikulách; je také podobně jako skladování katecholaminů ovlivňováno farmaky působícími na presynaptické neurony. Rychlost syntézy je ovlivněna nabídkou tryptofanu, vytěsnění z granulí může být ovlivněno amfetaminem a dalšími látkami. Degradaci 5-HT lze snížit inhibitory MAO a zpětnou absorpci (reuptake) lze tlumit některými látkami ovlivňujícími reuptake katecholaminů (imipramin aj.), ale i selektivními látkami pro serotonin (citalopram). 61
Bylo popsáno velké množství podtypů serotoninových receptorů (viz farmakologie autakoidů). Řada těchto podtypů je selektivně ovlivněna některými novými farmaky. Neurony, které využívají 5-HT jako neurotransmiter, se nazývají tryptaminergní (ev. serotonergní). Excitace, která následuje po jejich podráždění vede k depolarizaci spojenou s poklesem K + vodivosti. Není vyloučeno, že kotransmiterem v tryptaminergních neuronech je substance P. Existuje mnoho centrálně účinných látek, které ovlivňují syntézu, metabolismus i reuptake 5-HT. Patří mezi ně LSD, neuroleptika, antidepresiva i psychostimulancia. LSD vyvolává halucinace tím, že tlumí oblasti, které inhibují vizuální a jiné sensorické vstupy. 62
4. Histamin Centrální tlumivé účinky antihistaminik jsou známy velmi dlouho. Histamin (viz autakoidy) je v neuronech skladován podobně jak katecholaminy, v periférii pak především v žírných buňkách. Existuje řada látek, které dovedou ovlivnit uvolňování histaminu; pro alergické reakce má význam především profylaktické podávání kromoglykátu sodného, který brání uvolňování histaminu především na podněty interakce antigen-protilátka. Nejsou průkazy o zpětném příjmu histaminu do nervových zakončení. Existují tři typy histaminových receptorů; v CNS se vyskytují všechny typy a nejcitlivějšími jsou pravděpodobně H3 receptory. Většina histaminergních receptorů se nachází v přední části zadního hypothalamu. Odtud probíhají dráhy jak ascendentně, tak descendentně do celého mozku. Jsou průkazy o účasti histaminu při regulaci úrovně bdění, tělesné teploty a vaskulárních odpovědí. 63