Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls21313//2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU CERUCAL 10mg/2ml, injekční roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Léčivá látka: 1 ampulka obsahuje: Metoclopramidi hydrochloridum monohydricum 10,54 mg ve 2 ml injekčního roztoku, což odpovídá metoclopramidi hydrochloridum anhydricum 10 mg ve 2 ml injekčního roztoku. Upozornění: Přípravek obsahuje ve 2 ml injekčního roztoku 0,25 mg bezvodého siřičitanu sodného (natrii sulfis anhydricus), což odpovídá 0,127 mg oxidu siřičitého (sulfuris dioxidum) ve 2 ml injekčního roztoku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok. Popis přípravku: čirý, bezbarvý nebo téměř bezbarvý roztok 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace - poruchy motility horní části gastrointestinálního traktu - nauzea a vomitus různého původu, např. při onemocněních jater a ledvin, zraněních lebky a mozku, migréně a nesnášenlivosti léčiv, - diabetická gastroparéza, - k usnadnění duodenální a jejunální sondáže, k urychlení evakuace žaludku a pasáže tenkým střevem při rentgenologickém vyšetření žaludku a tenkého střeva 4.2 Dávkování a způsob podání Dospělí: Při poruchách motility horní části trávicí trubice, nauzee, vomitu a diabetické gastroparéze: Pokud není předepsáno jinak, dostávají dospělí 1-3x denně 1 ampuli přípravku Cerucal nitrosvalovou nebo nitrožilní injekcí (jednotlivá dávka 10 mg metoklopramidu, denní dávka 10-30 mg metoklopramidu). K vyšetření horní části trávicí trubice: Podává se 1-2 ampule (10-20 mg metoklopramidu) pomalou (1-2 minuty trvající) nitrožilní injekcí asi 10 minut před začátkem vyšetření. 1/7
Při omezené funkci ledvin je třeba dávku přizpůsobit míře funkční poruchy. Následující údaje platí pro dospělé (pro děti nejsou výsledky příslušných výzkumů doposud k dispozici): Clearance kreatininu do 10 ml/min Dávka metoklopramidu: 1 ampule 1x denně (10 mg metoklopramidu) 11 až 60 ml/min 1 ampule 1x denně (10 mg metoklopramidu) a ½ ampule 1x denně (5 mg metoklopramidu) U pacientů s těžkou hepatální insuficiencí s ascitem má být z důvodu prodlouženého eliminačního poločasu dávka redukována na polovinu. Pediatrická populace: Pro léčbu pooperační nevolnosti a zvracení by metoklopramid měl být podán po ukončení chirurgického ošetření. Doporučená dávka je 0,15 mg/kg podaná pomalou injekcí (alespoň 3 minuty). Maximální denní dávka je 0,5 mg/kg. Jestliže je potřeba podat další dávku, měl by být dodržen odstup nejméně 6 hodin. Metoklopramid by neměl být používán u dětí do 1 roku z důvodu chybějících údajů o účinnosti a bezpečnosti u této populace. Způsob podání: Injekční roztok se podává nitrosvalově nebo pomalu nitrožilně. Trvání léčby: Trvání léčby určuje lékař podle základní nemoci. Obvykle stačí 4-6 týdnů. V jednotlivých případech je možná dlouhodobá terapie až po dobu 6 měsíců. Upozornění: Při déletrvající léčbě přípravkem Cerucal se zvyšuje riziko vzniku motorických poruch (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky ) 4.3 Kontraindikace - přecitlivělost vůči metoklopramidu nebo jiné složce přípravku - feochromocytom - mechanický ileus - perforace střeva a krvácení v gastrointestinální oblasti - epilepsie - extrapyramidové motorické poruchy - podání novorozencům - prolaktin dependentní tumory 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Rizikové skupiny: Těhotenství (viz bod 4.6 Těhotenství a kojení ) U pacientů mladších než 30 let existuje při užívání metoklopramidu zvýšený sklon k rozvoji dystonicko-dyskinetických motorických poruch. 2/7
U starších pacientů by měl být přípravek Cerucal užíván s opatrností, protože se u nich častěji vyskytuje parkinsonismus. U pacientů s omezenou funkcí ledvin musí být dávka upravena podle míry funkční poruchy (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání ). U pacientů s těžkou jaterní insuficiencí s ascitem (vodnatelností břicha) musí být z důvodu prodlouženého eliminačního poločasu dávka snížena na polovinu. U mladých lidí a u pacientů s těžkým omezením ledvinných funkcí (renální insuficiencí) je třeba věnovat zvýšenou pozornost projevům nežádoucích účinků; při jejich výskytu musí být přípravek ihned vysazen. Pediatrická populace: Extrapyramidové poruchy se mohou vyskytnout zvláště u dětí a mladých dospělých a/nebo po podání vysokých dávek (viz bod 4.8). Aby se zabránilo předávkování, je potřeba dodržet interval 6 hodin mezi podáním jednotlivých dávek metoklopramidu. Varování: Cerucal injekční roztok nesmí být podán astmatikům s přecitlivělostí vůči siřičitanům (sulfitovou přecitlivělostí). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Metoklopramid může ovlivnit vstřebávání jiných léčiv, např. absorpce digoxinu a cimetidinu může být snížena, zatímco vstřebávání antibiotik (prokázáno pro tetracyklin, pivampicilin), paracetamolu, levodopy, lithia a alkoholu může být urychleno nebo zvýšeno. Současné podávání metoklopramidu a lithia může vést ke zvýšené plazmatické koncentraci lithia. Anticholinergika mohou snižovat účinek metoklopramidu. Metoklopramid může zesílit účinek alkoholu a sedativ. Při současném podávání metoklopramidu s neuroleptiky (např. fenothiazinů, derivátů thioxantenu, butyrofenonů) může být zvýšen sklon k extrapyramidovým poruchám (např. křečové projevy v oblasti hlavy, krku a ramen). Při současném podání metoklopramidu může být ovlivněn účinek tricyklických antidepresiv, inhibitorů monoaminoxidasy (IMAO) a sympatomimetik. Metoklopramid může prodloužit účinek sukcinylcholinu. Siřičitan sodný je velmi reaktivní sloučenina, pokud se podává s přípravky obsahující thiamin (vitamin B 1 ), sníží se jejich účinnost. 4.6 Těhotenství a kojení Užívání metoklopramidu není doporučeno během těhotenství a v období kojení. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje I při správném použití může tento přípravek snížit schopnost reakce natolik, že může být ovlivněna činnost vyžadující pozornost, motorickou koordinaci a rychlé rozhodování (např. řízení motorových vozidel, ovládání strojů, práce ve výškách, apod.). Toto riziko je zvýšeno při současném požívání alkoholu nebo při užívání léčiv s tlumivým účinkem na CNS (např. sedativ). 4.8 Nežádoucí účinky Frekvence nežádoucích účinků jsou definovány podle následující konvence: Velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až < 1/10); méně časté ( 1/1 000 až < 1/100); vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). 3/7
Poruchy krve a lymfatického systému Velmi vzácné: methemoglobinémie, sulfhemoglobinémie Poruchy nervového systému Vzácné: opožděná dyskinesie Velmi vzácné: neuroleptický maligní syndrom, dyskinetický syndrom (příznaky zahrnují křeče svalů hlavy a krku, trismus, rytmické vyplazování jazyka, nepřirozené držení hlavy a ramen. Tyto příznaky mohou být generalizovány zvýšením svalových tonů). Gastrointestinální poruchy Vzácné: průjem Endokrinní poruchy Není známo: hyperprolaktinémie Poruchy reprodukčního systému a prsů Není známo: gynekomastie, galaktorrhoea, amenorrhea Pediatrická populace Poruchy krve a lymfatického systému Methemoglobinémie, která může být vztažena k deficitu NADH cytochromu b5 reduktázy, se může vyskytnout zvláště u novorozenců. Poruchy nervového systému a psychiatrické poruchy Extrapyramidové symptomy: akutní dystonie a dyskinéze, parkinsonský syndrom, akatisie, následující po podání jednotlivé dávky metoklopramidu, zvláště u dětí a mladých dospělých (viz bod 4.4). 4.9 Předávkování Příznaky předávkování jsou: Somnolence, zmatenost, podrážděnost, stupňující se neklid, křeče, extrapyramidové motorické poruchy, poruchy kardiovaskulární funkce spojené s bradykardií a vzestupem nebo poklesem krevního tlaku. V ojedinělých případech byla zaznamenána methemoglobinémie. Léčebná opatření v případě předávkování: Antidotum: Extrapyramidové projevy rychle odeznívají po pomalé nitrožilní aplikaci biperidenu. Po užití vysokých dávek může být v nezbytném případě k eliminaci metoklopramidu ze zažívacího traktu proveden výplach žaludku; může být také podáno živočišné uhlí a síran sodný. Pediatrická populace Léčba extrapyramidových poruch je symptomatická (benzodiazepiny u dětí). 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti 4/7
Farmakoterapeutická skupina: Antiemetikum, prokinetikum ATC kód: A03FA01 Metoklopramid, derivát prokainamidu, je centrální antagonista dopaminu. Kromě toho vykazuje periferní cholinergní aktivitu. Lze rozlišit dva hlavní účinky: 1. antiemetický efekt 2. urychlení evakuace žaludku a pasáže tenkým střevem. Antiemetický efekt je zprostředkován prostřednictvím centra v mozkovém kmeni (chemoreceptorová spouštěcí zóna centra pro zvracení), pravděpodobně inhibicí dopaminergních neuronů. Stimulace motility je zčásti řízena rovněž nadřazenými centry; současně se však uplatňuje také periferní mechanizmus účinku, a to aktivací postgangliových cholinergních receptorů a možná též inhibicí dopaminergních receptorů žaludku a tenkého střeva. Nežádoucími účinky jsou hlavně extrapyramidové projevy (mimovolní křečovité pohyby) vyvolané blokádou dopaminových receptorů. Při dlouhodobém používání může (z důvodu nedostatečné inhibice sekrece prolaktinu) dojít ke zvýšení sérové koncentrace prolaktinu. Byla popsána galaktorea a poruchy menstruačního cyklu u žen a gynekomastie u mužů; projevy ustupují po vysazení přípravku. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Distribuce Distribuční objem je 2,2 až 3,4 l/kg. Vazba na plazmatické bílkoviny je nízká. Metoklopramid prochází přes hematoencefalickou bariéru a přestupuje do mateřského mléka. Biotransformace a eliminace Metoklopramid je biotransformován převážně v játrech (metabolizmus prvního průchodu ). Vylučuje se zčásti v nezměněné formě (asi 20 %), zčásti ve formě metabolitů po glukuronidaci nebo sulfátové konjugaci v játrech, elimován je močí. Eliminační poločas je 2,6 až 4,6 hodin u zdravých osob a okolo 14 hodin u pacientů s omezenou funkcí ledvin. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti a) Akutní toxicita Akutní toxicita byla testována na různých druzích zvířat (myš, potkan, pes). Obraz intoxikace odpovídá projevům uvedeným v oddíle 4.9 Předávkování. b) Chronická toxicita Při subchronickém a chronickém podávání perorálních a nitrožilních dávek se u všech zvířat projevily shodné obrazy intoxikace: u psa a králíka snížený příjem potravy, snížené přibývání tělesné hmotnosti, průjem, leukocytóza a anémie, zvýšení laktátdehydrogenázy (LD) a alkalické fosfatázy (ALP), sedace, anorexie; u potkana zvýšení aspartátaminotransferázy (AST), alaninaminotransferázy (ALT) a celkového bilirubinu. Nejnižší toxická dávka při chronickém podávání potkanům a psům se pohybovala mezi 11 až 35 mg/kg; rozmezí letálních dávek lze předpokládat mezi 35 až 115 mg/kg per os. Nejnižší toxická nitrožilní dávka se pohybovala mezi 6 až 18 mg/kg u psa a mezi 2 až 10 mg/kg u králíka. c) Mutagenní a kancerogenní potenciál Metoklopramid nebyl podroben detailnímu testování na mutagenitu. Testy na mutagenitu metoklopramidu se třemi různými kmeny bakterií (salmonelami) nezjistily známky mutagenních vlastností. 5/7
Studie kancerogenity na potkanech (perorální podávání po dobu 77 týdnů v dávkách odpovídajících čtyřicetinásobku terapeutických dávek pro člověka) nezjistila kromě zvýšení hladiny prolaktinu žádné další následky. Rovněž doposud nebyla v klinických ani epidemiologických studiích zjištěna korelace mezi dlouhodobým podáváním prolaktinstimulujících látek a vznikem nádorů prsu. d) Reprodukční toxicita Reprodukční studie byly provedeny na 3 druzích zvířat (myš, potkan a králík). Ani při nejvyšším dávkování (rozmezí zkoumaných dávek 116,2 a 200 mg/kg perorálně) nebyly zjištěny žádné známky teratogenních ani embryotoxických vlastností. Dávkování, při němž došlo ke zvýšení hladin prolaktinu, způsobilo reverzibilní poruchy spermatogeneze u potkanů. U lidí jsou zaznamenány zkušenosti s použitím v graviditě asi u 200 dvojic matka-dítě; asi 130 z nich bylo exponováno v 1. trimestru. Nebyly popsány nepříznivé následky u novorozenců. Doposud získané poznatky ovšem nejsou dostatečně průkazné, aby bylo možné takové účinky spolehlivě vyloučit. Reprodukčně toxikologické studie metoklopramidu ve spojitosti s cytostatiky neexistují. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Siřičitan sodný Dihydrát dinatrium-edetátu Chlorid sodný Voda na injekci 6.2 Inkompatibility Nejsou známy 6.3 Doba použitelnosti 5 let Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na obalu. 6.4 Uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. Uchovávejte ampulky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Léčivý přípravek vyňatý z obalu nevystavujte delší dobu přímému slunečnímu světlu. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. 6.5 Druh obalu a velikost balení Odlamovací ampulka po 2 ml (bezbarvé sklo), potištěná. 2 blistry (PVC- folie) každý po 5 ampulkách, krabička Velikost balení: 10 ampulek 6/7
6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním Injekční roztok se podává nitrosvalově nebo pomalu nitrožilně. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI AWD.pharma GmbH & Co. KG, 01445 Radebeul, Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 20/138/73-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 12.6.1975 / 2.11. 2011 10. DATUM REVIZE TEXTU 2.11. 2011 7/7