Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls98107/2008 a příloha k sp.zn.sukls8143/2008 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU BRAVELLE 75 IU, prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna lahvička s práškem obsahuje 82,5 IU vysoce čištěného močového folikulostimulačního hormonu (FSH), urofollitropinu. Po rozpuštění přibaleným rozpouštědlem je z každé lahvičky získáno 75 IU FSH. Úplný seznam pomocných látek viz bod.6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Vzhled prášku: Lyofilizovaná, bílá až šedobílá spečená hmota. Vzhled rozpouštědla: Čirý bezbarvý roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek BRAVELLE je určen k léčbě ženské neplodnosti v následujících klinických situacích: Anovulace (včetně syndromu polycystických ovarií (PCOD)) u žen, které nereagují na léčbu clomifen citrátem. 1 (12)
Řízená ovariální hyperstimulace k vyvolání mnohočetných folikulů za účelem technologie asistované reprodukce (ART) (např. in vitro fertilizace/přenos embryí (IVF/ET), přenos gamet do vejcovodu (GIFT) a intracytoplazmatická injekce spermií (ICSI)). 4.2 Dávkování a způsob podání Léčba přípravkem BRAVELLE má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou neplodnosti. Způsob podání Přípravek BRAVELLE je určen pro subkutánní (s.c.) injekci po rozpuštění v přibaleném rozpouštědle. Prášek musí být rozpuštěn těsně před použitím. Aby nemuselo být injekcí vpraveno velké množství tekutiny, lze rozpustit v jedné ampulce rozpouštědla až 6 lahviček s práškem. Roztok nemá být použit, obsahuje-li částice nebo není čirý. Vzhled rozředěného roztoku: čirý roztok Dávkování Existují velké inter- a intra-individuální odchylky v reakci vaječníků na exogenní gonadotropiny, což zabraňuje stanovení jednotného dávkovacího schématu. Proto se musí dávkování sestavit individuálně podle reakce vaječníků. To vyžaduje sledování reakce vaječníků ultrasonografií samotnou nebo nejlépe v kombinaci s měřením hladiny estradiolu. Přípravek BRAVELLE lze podávat samotný nebo v kombinaci sagonisty nebo antagonisty gonadotropin-uvolňujícího hormonu (GnRH) pro řízenou ovariální hyperstimulaci vaječníků. V této indikaci neexistují zkušenosti z klinického hodnocení s používáním přípravku BRAVELLE v kombinaci s GnRH antagonisty. Doporučení týkající se dávkování a trvání léčby se mohou lišit podle aktuálního léčebného protokolu. U obou indikací je zkušenost z klinického hodnocení s přípravkem BRAVELLE založená na jednom léčebném cyklu. Ženy s anovulací (včetně PCOD): Cílem léčby přípravkem BRAVELLE je vývoj jednoho Graafova folikulu, ze kterého se uvolňuje oocyt po podání lidského choriového gonadotropinu hcg. Léčba přípravkem BRAVELLE musí být zahájena během 7 počátečních dnů menstruačního cyklu. Doporučené počáteční dávkování přípravku BRAVELLE je 75 IU denně, které musí být udržováno po dobu alespoň 7 dnů. Na základě klinického pozorování (vč. samotného ovariálního ultrazvuku nebo v kombinaci s měřením hladiny estradiolu) musí být sestaveno následné dávkování podle individuální reakce pacienta. Úprava dávkování se nemá provádět 2 (12)
častěji než jednou za 7 dnů. Doporučené zvýšení dávek činí 37,5 IU při každé úpravě a nesmí přesáhnout 75 IU. Maximální denní dávka nesmí být vyšší než 225 IU. Pokud po 4 týdnech léčby pacientka dostatečně nereaguje, je třeba tento cyklus zastavit. Pokud je dosaženo optimální odezvy, je třeba podat 1 den po podání poslední injekce přípravku BRAVELLE jednu injekci hcg od 5 000 do 10 000 IU. Doporučuje se, aby pacientka v den podání a druhý den po podání hcg měla pohlavní styk, případně lze provést intrauterinní inseminaci. Je třeba důkladně sledovat pacientky nejméně po dobu 2 týdnů po podání hcg. V případě přehnané reakce na přípravek BRAVELLE je potřeba léčbu zastavit a nepodat hcg (viz bod. 4.4), a pacientka musí používat bariérovou metodou antikoncepce nebo zdržet se pohlavního styku, dokud nezačne příští menstruační krvácení. Žena podstupující řízenou ovariální hyperstimulaci pro mnohočetný vývoj folikulů technikou asistované reprodukce (ART): V souladu s klinickými hodnoceními s přípravkem BRAVELLE, která zahrnula sníženou tvorbu ( down regulation) agonisty GnRH, musí být léčba přípravkem BRAVELLE zahájena zhruba 2 týdny po zahájení léčby agonistou. Doporučené počáteční dávkování přípravku BRAVELLE činí 150-225 IU denně po dobu nejméně prvních 5 dnů léčby. Na základě klinického pozorování (vč. samotného ovariálního ultrazvuku nebo v kombinaci s měřením hladiny estradiolu) musí být následné dávkování sestaveno podle individuální reakce pacienta a nesmí přesáhnout 150 IU na každou úpravu. Maximální denní dávka nesmí být vyšší než 450 IU denně a ve většině případů není doporučeno podávání přesahující 12 dnů. V protokolech, které nezahrnují sníženou tvorbu (downregulation) musí být léčba přípravkem BRAVELLE zahájena 2. nebo 3. den menstruačního cyklu. Pro protokoly se sníženou tvorbou ( downregulation) GnRH agonistů je doporučeno použít výše navržené dávkové rozmezí a režim podání. Pokud je dosaženo optimální odpovědi, musí být podána jedna injekce do max. 10 000 IU hcg, aby se navodilo finální folikulární dozrávání jako příprava na odebrání oocytu. Je třeba důkladně sledovat pacientky po dobu nejméně 2 týdnů po podání hcg. V případě přehnané reakce na přípravek BRAVELLE je potřeba léčbu zastavit a nepodat hcg (viz bod 4.4), a pacientka musí používat bariérovou metodu antikoncepce nebo zdržet se pohlavního styku, dokud nezačne příští menstruační krvácení. 4.3 Kontraindikace BRAVELLE je kontraindikován u žen s diagnózou: - Tumoru hypofýzy nebo hypotalamu - Karcinomu vaječníků, dělohy nebo prsou - Těhotenství a laktace - Gynekologického krvácení neznámé etiologie 3 (12)
- Přecitlivělosti na účinnou látku nebo na některou z pomocných látek V následujících případech jsou příznivé výsledky léčby nepravděpodobné a proto přípravek BRAVELLE nemá být podán u: - Primárního ovariálního selhání - Ovariálních cyst nebo zvětšených vaječníků z jiného důvodu než je syndrom polycystických ovarií. - Malformací pohlavních orgánů neslučitelných s těhotenstvím - Fibroidních tumorů dělohy neslučitelných s těhotenstvím 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Přípravek BRAVELLE je silná gonadotropní substance schopná způsobit mírné až závažné nežádoucí účinky a smí být tudíž použit pouze pod dohledem lékařů, kteří jsou zcela seznámeni s problémy neplodnosti a jejich léčbou. Léčba gonadotropinem vyžaduje určitý časový závazek lékařů a pomocného zdravotního personálu a také dostupnost vhodných kontrolních zařízení. U žen vyžaduje bezpečné a efektivní použití přípravku BRAVELLE pravidelné sledování reakce vaječníků ultrazvukem samotným nebo nejlépe v kombinaci s měřením hladiny estradiolu v séru. Mezi pacientkami může existovat rozdílná míra reakce na podání FSH, s nedostatečnou reakcí na FSH u některých pacientek. Je třeba aplikovat nejnižší účinné dávkování ve vztahu k cílu léčby. V klinických hodnoceních nebylo zkoumáno opakované podávání přípravku BRAVELLE. První injekci přípravku BRAVELLE je třeba provést pod přímým lékařským dohledem. Než se začne s léčbou, musí být stanovena příslušným způsobem neplodnost páru a vyhodnotí se předpokládané kontraindikace těhotenství. Obzvláště musí být pacientky vyšetřeny ohledně hypotyroidismu, adrenokortikální nedostatečnosti, hyperprolaktinemie a tumoru hypofýzy nebo hypotalamu, a musí jim být poskytnuta specifická léčba. U pacientek, podstupujících stimulaci folikulárního růstu buď v rámci léčby anovulační neplodnosti nebo ART postupů může dojít k zvětšení vaječníků nebo vývoji hyperstimulace. Dodržování doporučeného dávkování a režimu podání přípravku BRAVELLE a pečlivá monitorování léčby minimalizuje výskyt takových událostí. Při akutní interpretaci ukazatelů vývoje a dozrávání folikulů je nutná přítomnost lékaře se zkušeností s interpretací relevantních testů. 4 (12)
Ovariální hyperstimulační syndrom (OHSS) OHSS je lékařský případ odlišný od nekomplikovaného zvětšení vaječníků. OHSS je syndrom, který se může projevit se zvyšujícím se stupněm závažnosti. To zahrnuje znatelné zvětšení vaječníků, vysoké hladiny pohlavních steroidů v séru a zvýšenou cévní propustnost, která může mít za následek hromadění tekutiny v peritoneální, pleurální a vzácně v perikardiální dutině. V závažných případech OHSS lze pozorovat následující symptomatologii: bolest břicha, abdominální distenzi, závažné zvětšení vaječníků, přibývání na váze, dušnost, oligurii a gastrointestinální symptomy včetně nevolnosti, zvracení a průjmu. Klinické vyšetření může odhalit hypovolémii, hemokoncentraci, nerovnováhu elektrolytů, ascites, hemoperitoneum, pleurální výpotek, hydrothorax, akutní plicní potíže a tromboembolické příhody. Nadměrná reakce vaječníků na gonadotropinovou léčbu zřídka způsobí OHSS, pokud není podán hcg, aby spustil ovulaci. Proto je v případě ovariální hyperstimulace zapotřebí zastavit podání hcg a doporučit pacientce, aby se zdržela pohlavního styku nebo používala bariérové metody nejméně po dobu 4 dnů. OHSS může postupovat rychle (během 24 hodin až do několika dnů) a může se stát závažným, proto je třeba sledovat pacientky po dobu nejméně 2 týdnů po podání hcg. Dodržování doporučeného dávkování, režimu podání přípravku BRAVELLE a pečlivé monitorování léčby minimalizuje výskyt hyperstimulace vaječníků a mnohočetného těhotenství (viz body 4.2 a 4.8). Při ART může aspirace všech folikulů před ovulací snížit výskyt hyperstimulace. OHSS může být vážnější a prodloužený v případě těhotenství. Velmi často se OHSS vyskytuje po přerušení hormonální léčby a dosahuje svůj vrchol po 7-10 dnech po léčbě. OHSS obvykle vymizí spontánně na počátku menstruace. V případě výskytu závažného OHSS musí být gonadotropinová léčba zastavena a v případě, že syndrom pokračuje, je třeba pacientku hospitalizovat a zahájit specifickou léčbu OHSS. Tento syndrom se vyskytuje s vyšší incidencí u pacientek se syndromem polycystických ovarií. Mnohočetné těhotenství Mnohočetné těhotenství, zvlášť vyššího řádu, nese zvýšené riziko nepříznivých mateřských a perinatálních výsledků. U pacientek podstupujících indukci ovulace gonadotropiny se výskyt mnohočetných těhotenství zvyšuje ve srovnání s přirozeným početím. Výsledkem většiny mnohočetných početí jsou dvojčata. Aby se snížilo riziko mnohočetného těhotenství, je doporučeno pečlivé monitorování reakce vaječníků. 5 (12)
U pacientek podstupujících ART procedury je riziko mnohočetného těhotenství hlavně spojeno s počtem nahrazených embryí, jejich kvalitou a věkem pacientky. Je třeba upozornit pacientku o potenciálním riziku mnohočetných plodů před zahájením léčby. Ztráta těhotenství Výskyt ztráty těhotenství potratem nebo umělým přerušením těhotenství je vyšší u pacientek podstupujících stimulaci folikulárního růstu pro indukci ovulace nebo ART než u normální populace. Mimoděložní těhotenství Ženy s anamnézou onemocnění vejcovodů jsou v nebezpečí mimoděložního těhotenství, a to v případě jak těhotenství vzniklého spontánním početím tak i při léčbě neplodnosti. Byla hlášena 2 5% převaha mimoděložního těhotenství po IVF ve srovnání s 1 1,5% u normální populace. Nádory reprodukčního systému Byly hlášeny nádory vaječníků a dalších reprodukčních orgánů jak benigní tak i maligní u žen, které podstoupily opakované lékové režimy na léčbu neplodnosti. Není dosud stanoveno, zda léčba gonadotropiny zvyšuje základní riziko těchto tumorů u neplodných žen. Kongenitální malformace Výskyt kongenitálních malformací po ART může být o trochu vyšší než po spontánním početí. Domníváme se, že je to z důvodu rozdílných vlastností rodičů (např. věk matky, charakter spermie) a mnohočetných těhotenství. Tromboembolické příhody Ženy sobecně známými rizikovými faktory pro tromboembolické příhody, jako je osobní nebo rodinná anamnéza, závažná obezita (Body Mass Index > 30 kg/m 2 ) nebo trombofilie mohou mít zvýšené riziko žilních nebo arteriálních tepenných tromboembolických příhod, během nebo po léčbě gonadotropiny. U těchto žen je třeba zvážit přínos oproti rizikům podání gonadotropinu. Je však třeba poznamenat, že těhotenství samotné rovněž zvyšuje riziko tromboembolické příhody. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Žádné studie léku/lékových interakcí nebyly provedené s přípravkem BRAVELLE u člověka. 6 (12)
Přestože neexistují žádné klinické zkušenosti, očekává se, že současné použití přípravku BRAVELLE a klomifen-citrátu může zvýšit folikulární odpověď. Při použití agonistů GnRH pro desenzibilizaci hypofýzy může být nutné vyšší dávkování přípravku BRAVELLE k dosažení přiměřené folikulární reakce. 4.6 Těhotenství a kojení Přípravek BRAVELLE je kontraindikován u žen, které jsou těhotné nebo kojí (viz bod 4.3). Dosud nebylo hlášeno žádné teratogenní riziko při klinickém použití gonadotropinů pro řízenou ovariální hyperstimulaci. Údaje o účincích v těhotenství nejsou dostatečné. Zkoušky se zvířaty neodhalily teratogenní účinky (viz bod 5.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Žádné studie posuzující vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Je však nepravděpodobné, že by přípravek BRAVELLE měl vliv na schopnost pacienta řídit a obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby přípravkem BRAVELLE v klinickéch hodnocení jsou bolesti hlavy a břicha, obě se vyskytují u 10% pacientů, pak následuje nevolnost, vaginální krvácení, OHSS a abdominální distenze, přičemž každá z nich se vyskytuje u 5 až 9% pacientů. V níže uvedené tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky, které se vyskytly u více než 1% pacientek léčených BRAVELLE v klinických hodnoceních podle třídy orgánů a frekvence. Třída orgánových systémů Velmi časté (>1/10) Časté (>1/100, <1/10) Infekce a infestace - Infekce močového traktu, nazofaryngitida Poruchy nervové systému Bolest hlavy - Cévní poruchy - Návaly horka Gastrointestinální poruchy Bolest břicha Nevolnost, zvracení. nadýmání, břišní obtíže, průjem, zácpa Poruchy kůže a podkožní tkáně - Vyrážka Poruchy svalové a kosterní - Svalové křeče soustavy a pojivové tkáně Poruchy reprodukčního - Vaginální krvácení, systému a prsu OHSS, pánevní bolesti, 7 (12)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace napětí v prsou, poševní výtok - Bolest, bolest a reakce v místě injekce (zarudnutí, modřina, otok a/nebo svědění) Jako komplikace OHSS může nastat žilní tromboembolická příhoda a ovariální torze. Při použití gonadotropních přípravků byly hlášeny alergické, místní nebo generalizované kožní reakce a přecitlivělost opožděného typu. Opakované používání přípravku BRAVELLE dosud nebylo předmětem klinických hodnocení. 4.9 Předávkování Účinek předávkování není znám, nicméně lze očekávat syndrom ovariální hyperstimulace. (viz bod 4.4). 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Gonadotropiny ATC kód: G03G A04 BRAVELLE obsahuje vysoce purifikovaný přípravek močového FSH získaného z moči postmenopauzálních žen. FSH stimuluje ovariální folikulární růst a vývoj a také tvorbu gonadálního steroidu u žen, u kterých se nejedná o primární ovariální selhání. Izoformní složení vysoce purifikovaného FSH v přípravku BRAVELLE představuje ve větší míře základní izoformy než u jiných urofollitropinových přípravků, a je podobného složení, které bylo vypozorováno u rekombinantních FSH přípravků. Podle údajů z klinických hodnocení se farmakodynamická odpověď na léčbu přípravkem BRAVELLE neliší od odpovědi při podání rekombinantního FSH, pokud byly podány stejným způsobem. Po s.c. podání byla zjištěna podobná folikulová reakce, vrchol hladiny estradiolu, počet získaných oocytů a počet zralých oocytů u přípravku BRAVELLE i rekombinantního FSH, bez rozdílů v celkovém FSH dávkování nebo trvání léčby. Léčba přípravkem BRAVELLE je obvykle následována podáním hcg, aby se navodilo finální dozrávání folikulů a ovulace. 8 (12)
5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po podání jedné dávky přípravku BRAVELLE bylo maximálních koncentrací FSH dosaženo v průběhu 21 hodin. Ustálený stav byl pozorován za 4-5 dní. Po 7 dnech opakovaného podávání bylo maximálních koncentrací FSH dosaženo za 10 hodin po injekci. Po jednotlivém s.c. podání přípravku BRAVELLE byl průměrný poločas eliminace FSH 41 hodin. Po 7 dnech opakovaného podávání byl průměrný poločas eliminace FSH 30 hodin u s.c. podání. Po 7 denním s.c. podávání přípravku BRAVELLE byl C max FSH 11,1 IU/l a ustálený stav FSH AUC byl 235 IU/L*h. Farmakokinetika přípravku BRAVELLE u pacientů s poškozením ledvin nebo jater nebyla dosud prozkoumána. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Předklinické údaje, získané na základě konvenčních studií farmakologické kardiovaskulární bezpečnosti, toxicity jedné a opakovaných dávek a místní snášenlivosti nenaznačují žádná zvláštní rizika u lidí. U potkanů léčených delší dobu vysokými dávkami rekombinovaného follitropinu byla pozorována zhoršená plodnost. Studie toxicity po opakovaném podávání přípravku BRAVELLE u potkanů a psů prokázaly, že vysoké dávky přípravku BRAVELLE mají schopnost zhoršit plodnost z důvodu folikulární atrézie a ovariálních cyst. 6. FARMACEUTICKÉ UDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Prášek: Monohydrát laktosy Polysorbát 20 Heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného (pro úpravu ph) Kyselina fosforečná (pro úpravu ph) Voda na injekci Rozpouštědlo: 9 (12)
Chlorid sodný Kyselina chlorovodíková (pro úpravu ph) Voda na injekci 6.2 Inkompatibility Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky svýjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6 6.3 Doba použitelnosti 2 roky Po rozpuštění roztok ihned spotřebujte. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5 Druh obalu a velikost balení Prášek: Prášek pro přípravu injekčního roztoku je dodáván v 2 ml bezbarvých skleněných lahvičkách typu I, obsahujících 1 dávku, s bromobutylovou pryžovou zátkou, uzavřených hliníkovopolypropenovým víčkem. Rozpouštědlo: Rozpouštědlo pro přípravu injekčního roztoku se dodává v 1 ml jednodávkové skleněné bezbarvé ampulce typu I. BRAVELLE je dodáván v těchto velikostech balení: 5 lahviček s práškem + 5 ampulek s rozpouštědlem 10 lahviček s práškem + 10 ampulek s rozpouštědlem 5 lahviček s práškem + 5 ampulek s rozpouštědlem 5 stříkaček s jehlou pro rozpuštění prášku, 5 injekčních jehel, 5 alkoholových tamponů pro jedno použití 10 (12)
10 lahviček s práškem + 10 ampulek s rozpouštědlem 10 stříkaček s jehlou pro rozpuštění prášku, 10 injekčních jehel, 10 alkoholových tamponů pro jedno použití 30 lahviček s práškem + 30 ampulek s rozpouštědlem 15 stříkaček s jehlou pro rozpuštění prášku, 15 injekčních jehel, 15 alkoholových tamponů pro jedno použití Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Roztok BRAVELLE může být vytvořen pouze pomocí dodaného rozpouštědla. Připevněte jehlu určenou k přípravě roztoku ke stříkačce. Nasajte celý obsah ampulky s roztokem a vstříkněte celý obsah do lahvičky s práškem. Prášek by se měl rozpustit do 2 minut za vzniku čirého roztoku. Pokud tomu tak není, krouživými pohyby míchejte s lahvičkou, dokud nevznikne čirý roztok. Měli byste se vyhýbat prudkému protřepávání. Po rozpuštění může být roztok před aplikací smíchán s menotrophinem (hmg) MENOPUR (Ferring) prášek pro přípravu injekčního roztoku. Studie prokázaly, že společné podávání BRAVELLE a MENOPURU neovlivňuje významným způsobem očekávanou bioaktivitu. V případě potřeby může být roztok znovu nasát do stříkačky a přenesen do další lahvičky s práškem, dokud není dosaženo předepsané dávky. V jedné ampulce rozpouštědla může být rozpuštěno až šest lahviček s práškem (450 IU). Jakmile je dosaženo předepsané dávky, natáhněte připravený roztok z lahvičky do stříkačky, vyměňte jehlu za podkožní a ihned aplikujte. Roztok nesmí být použit, pokud obsahuje částečky nebo pokud není čirý. BRAVELLE musí být aplikován ihned po rozpuštění. Jakýkoliv nepoužitý přípravek nebo zbylý materiál musí být zlikvidován podle místních směrnic. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Ferring Léčiva,a.s. Jesenice u Prahy, Česká republika 11 (12)
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 54/131/08-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 19.3.2008 / 27.3.2009 10. DATUM REVIZE TEXTU 11.7.2012 12 (12)