Příloha č. 3 ke sdělení sp.zn. sukls55461/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU NOAX DROPS 100 mg/ml perorální kapky, roztok 2. SLOŽENÍ KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ 1 ml roztoku obsahuje tramadoli hydrochloridum 100 mg (1 ml odpovídá 40 kapkám). 1 kapka obsahuje asi 2,5 mg tramadoli hydrochloridum. 3. LÉKOVÁ FORMA Perorální kapky, roztok Čirý bezbarvý nebo slabě nažloutlý roztok s charakteristickou příjemnou chutí a vůní 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Středně silné až silné bolesti. 4.2. Dávkování a způsob podávání Dávkování musí být vždy adekvátní síle bolesti a individuální citlivosti pacienta na bolest. Není-li předepsáno jinak, dávkuje se NOAX DROPS 100 mg/ml podle následujícího schématu: Dospělí a mladiství starší 14 let Při středně silných bolestech se užívá 20 kapek přípravku NOAX DROPS 100 mg/ml (což odpovídá 50 mg tramadol hydrochloridu). Nedojde-li v průběhu 30 až 60 minut k úlevě od bolesti, může se užít druhá jednotlivá dávka. Při silných bolestech se jako jednotlivá dávka užívá 40 kapek přípravku NOAX DROPS 100 mg/ml (což odpovídá 100 mg tramadol hydrochloridu). Účinek přetrvává v závislosti na povaze bolesti 4 až 8 hodin. Obecně by neměla být překročena celková denní dávka 160 kapek přípravku NOAX DROPS 100 mg/ml (což odpovídá 400 mg tramadol hydrochloridu). Při bolestech doprovázejících nádorová onemocnění a při silných bolestech po operaci mohou být však potřebné výrazně vyšší denní dávky. Děti Děti ve věku od 1 do 14 let užívají jednotlivou dávku od 1 do 2 mg tramadol hydrochloridu na kilogram tělesné hmotnosti. V následující tabulce jsou uvedeny typické příklady pro jednotlivé věkové kategorie (1 kapka přípravku NOAX DROPS 100 mg/ml obsahuje cca 2,5 mg tramadol hydrochloridu):
věk váha počet kapek 1 rok 10 kg 4 až 8 3 roky 15 kg 6 až 12 6 let 20 kg 8 až 16 9 let 30 kg 12 až 24 11 let 45 kg 18 až 36 Geriatričtí pacienti Při akutních bolestech se NOAX DROPS 100 mg/ml podává nebo aplikuje pouze jednorázově, a proto není třeba stanovit zvláštní dávkování. Při chronických bolestech u starších pacientů (do 75 let) bez klinicky manifestní jaterní nebo ledvinné insuficience není také zpravidla třeba stanovit zvláštní dávkování. U starších pacientů (nad 75 let) může však dojít k prodloužení eliminace. V takovém případě je třeba individuální prodloužení dávkovacího intervalu. Pacienti s jaterní a ledvinnou nedostatečností, dialyzovaní pacienti U pacientů s poruchami funkce ledvin a jater může být doba účinku tramadolu prodloužená. Při akutních bolestech se NOAX DROPS 100 mg/ml podává nebo aplikuje pouze jednorázově, a proto není třeba upravovat dávkování. V méně závažných případech přichází v úvahu prodloužení dávkovacího intervalu. U pacientů s clearence kreatinu pod 30 ml/min se doporučuje prodloužit interval podávání na 12 hodin. Pacientům se závažnou jaterní a/nebo ledvinnou nedostatečností (clearence kreatinu pod 10 ml/min) se NOAX DROPS 100 mg/ml nesmí podávat. Jelikož se tramadol hydrochlorid eliminuje dialýzou nebo hemofiltrací jen z malé části, následné podání přípravku NOAX DROPS 100 mg/ml pro udržení analgesie není potřeba. Upozornění Doporučené dávkování je orientační. Zásadně se musí používat nejnižší analgeticky účinná dávka. Při léčbě chronických bolestí se dávkování provádí podle předem stanoveného dávkovacího schématu. Způsob podání Kapky se zapíjejí dostatečným množstvím tekutiny a užívají se nezávisle na jídle. NOAX DROPS 100 mg/ml kapky se v žádném případě nesmí užívat déle, než je terapeuticky nutné. Jestliže povaha a závažnost onemocnění vyžaduje dlouhodobou léčbu bolesti, je třeba pečlivě a v krátkých, pravidelných časových odstupech kontrolovat, zda potřeba léčby trvá (případně je možné vynechat užití jedné nebo dvou dávek). 4.3. Kontraindikace NOAX DROPS 100 mg/ml kapky nesmí užívat: - pacienti se známou přecitlivělostí na tramadol nebo jiné látky obsažené v tomto přípravku. - pacienti s akutní otravou alkoholem, sedativy, analgetiky, opiáty nebo léky ovlivňujícími psychiku. - pacienti užívající inhibitory MAO nebo pacienti, kteří byli inhibitory MAO léčeni v průběhu posledních 14 dní (viz od 4.5.). - pacienti s nedostatečně kompenzovanou epilepsií. NOAX DROPS 100 mg/ml nesmí být užíván jako substituce při detoxikaci. NOAX DROPS 100 mg/ml není určen k podání dětem do 1 roku. 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití
V následujících případech je možno přípravek NOAX DROPS 100 mg/ml podávat jen po předchozím pečlivém zvážení přínosů a rizik léčby a při dodržení bezpečnostních opatření: - závislost na opioidech - poruchy vědomí neznámé etiologie, šok - poruchy respiračního centra a respiračních funkcí - stavy spojené se zvýšením intrakraniálního tlaku v důsledku zranění hlavy nebo poruch mozku - jaterní a/nebo ledvinné selhání (u pacientů s clearence kreatinu pod 10 ml/min se podání nedoporučuje) Pacienti citliví na opioidy mohou přípravek NOAX DROPS 100 mg/ml užívat jen s opatrností. Při použití tramadolu v doporučených dávkách byl popsán výskyt křečí. Zvýšené riziko existuje u dávkování, které přesahuje doporučenou denní dávku (400 mg). Při současném užití látek, které snižují křečový práh, může tramadol zvýšit riziko vzniku křečí (viz bod 4.5.). Pacienti s epilepsií nebo se sklonem ke křečím smí užívat tramadol jen v nutných, výjimečných případech. Při použití tramadolu existuje malé riziko vzniku závislosti. Po delším užívání tramadolu se může vyvinout tolerance, psychická a fyzická závislost. Pacienti, kteří mají sklon k zneužití léčiva nebo k závislosti na léčivu, by měli být léčeni pouze krátkodobě a pod zvýšeným lékařským dohledem. Tramadol nenáleží k substitučním látkám při opiátové závislosti. Ačkoliv je tramadol opiátový agonista, nemůže potlačit abstinenční příznaky z odnětí morfinu. Upozornění s ohledem na pomocné látky Tento přípravek obsahuje sacharózu, proto není vhodný pro pacienty se vzácnými vrozenými poruchami, jako jsou nesnášenlivost fruktózy, glukózo-galaktózovou malabsorpcí nebo nedostatkem sacharázy-isomaltázy. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Tramadol se nesmí podávat současně s inhibitory MAO. Při léčbě inhibitory monoaminooxidázy (včetně moklobemidu) v posledních 14 dnech před léčbou opioidy typu petidinu byly pozorovány život ohrožující interakce ovlivňující centrální nervovou soustavu, dýchací cesty a oběhového systému. Stejné interakce mezi inhibitory monoaminooxidázy a tramadolem nemohou být vyloučeny. Tlumivý účinek opioidních analgetik (jako tramadol) může být podpořen jinými přípravky, které působí tlumivě na CNS, jako je alkohol, anestetika, anxiolytika, hypnotika, tricyklická antidepresiva a antipsychotika. Na základě farmakokinetických údajů, které jsou k dispozici, se interakce při předcházejícím nebo současném podání cimetidinu (enzymový inhibitor) nepokládá za klinicky významnou. Současné nebo předchozí podání karbamazepinu (enzymový induktor) může způsobit snížení analgetické účinnosti a zkrácení délky působení tramadolu. Kombinace smíšených agonistů/antagonistů (např. buprenorfin, nalbufin, pentazocin) a tramadolu se nedoporučuje, protože existuje teoretická možnost oslabení analgetického účinku čistého agonisty. Tramadol může vyvolat křeče a zvýšit křeče vyvolávající potenciál selektivních inhibitorů reuptaku serotoninu, tricyklických antidepresiv, neuroleptik a jiných léčiv, které snižují křečový práh. V ojedinělých případech byl zaznamenán výskyt serotoninového syndromu v časové závislosti na užití tramadolu současně s jinými serotonergními léky, jako jsou selektivní inhibitory re-uptaku serotoninu. Symptomy serotoninového syndromu mohou zahrnovat zmatenost, neklid, horečku, pocení, ataxii,
hyperreflexii, myoklonus a průjem. Rychlého zlepšení je obvykle dosaženo vysazením serotonergních léků. Terapeutická opatření závisejí na povaze a závažnosti symptomů. Pacienti, u kterých je tramadol podáván současně s deriváty kumarinu (např. warfarinem), by měli být pečlivě sledováni, protože u některých pacientů bylo pozorováno zvýšení INR a ekchymóza. Jiné CYP3A4 inhibitory, jako např. ketokonazol a erythromycin, mohou inhibovat jak metabolismus tramadolu (O-demetylaci), tak pravděpodobně i možných aktivních O-demetylovaných metabolitů. Klinická významnost této interakce není známa. Současné podávání ritonaviru může zvýšit koncentraci tramadolu v plazmě a tím zvýšit i jeho toxické účinky. Během společného podávání digoxinu a tramadolu se vzácně projevila digoxinová toxicita. 4.6. Těhotenství a kojení Je-li během těhotenství indikována léčba opioidy, podávání tramadolu by mělo být omezeno na jednorázové podání. Během celého těhotenství bychom se měli vyhýbat dlouhodobému užívání tramadolu, protože tramadol prostupuje placentou a po porodu může u novorozence vyvolat abstinenční příznaky. Tramadol neovlivňuje negativně kontraktilitu uteru ani před ani během porodu. Může vést ke změnám dechové frekvence u novorozence, avšak tyto změny jsou zpravidla klinicky nevýznamné. Tramadol prostupuje do mateřského mléka ve velmi malém množství (asi 0,1% intravenózně podané dávky), a proto by v době kojení neměl být podáván. Při jednorázovém užití není nutné přerušit kojení. 4.7. Možnost snížení pozornosti při řízení motorových vozidel a obsluze strojů I při užívání přípravku NOAX DROPS 100 mg/ml podle doporučeného schématu může dojít k ovlivnění pozornosti, a to i v takovém rozsahu, že schopnost účastnit se aktivně silničního provozu, obsluhovat stroje nebo pracovat ve výškách může být narušena, což připadá v úvahu zejména na počátku léčby, při změně přípravku či jeho kombinování s jinými léky ovlivňujícími centrální nervovou soustavu nebo při současné konzumaci alkoholu. 4.8. Nežádoucí účinky Nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky jsou nevolnost a závrať (více než 1 pacient z 10 pacientů). Srdeční poruchy Méně časté ( 1%, > 0,01%): ovlivnění regulace oběhu (bušení srdce, zrychlení srdeční činnosti, náhlý pocit slabosti a oběhové selhání). Výskyt těchto nežádoucích účinků je pravděpodobnější ve vzpřímené poloze a při fyzické námaze. Vzácné ( 0,1%, > 0,01%): bradykardie (zpomalení srdeční činnosti), zvýšení krevního tlaku Poruchy nervového systému Velmi časté ( 10%): závrať Časté ( 10%, > 1%): bolest hlavy, lehké zastření mysli Vzácné ( 0,1%, > 0,01%): změny chuti k jídlu, parestézie, třes, epileptické křeče
Epileptické křeče se vyskytují především po užití vysokých dávek tramadolu nebo po současném užití léků, které vyvolávají křeče nebo snižují křečový práh. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Vzácné ( 0,1%, > 0,01%): útlum respirace, Respirační útlum se může vyskytnout při překročení doporučených dávek nebo užití jiných léků působících tlumivě na mozek. Popsány byly dýchací obtíže a exacerbace astmatu, ale kauzální souvislost s tramadolem nebyla prokázána. Psychiatrické poruchy Vzácné ( 0,1%, > 0,01%): halucinace, zmatenost, poruchy spánku a noční děsy. Psychiatrické nežádoucí účinky se mohou vyskytnout po léčbě přípravkem NOAX DROPS 100mg/ml. Intenzita a povaha projevů se u každého pacienta liší (v závislosti na pacientově osobnosti a délce léčby). Tyto nežádoucí účinky zahrnují změny nálady (obvykle zlepšení nálady, ale někdy i podrážděnost), změny aktivity (obvykle útlum, ale někdy zvýšení) a změny rozpoznávání a vnímání smysly (porucha vnímání a snížení schopnosti rozhodovat se, což může způsobit omyly v úsudcích). Může se vyvinout závislost. Poruchy oka Vzácné ( 0,1%, > 0,01%): rozmazané vidění Gastrointestinální poruchy Velmi časté ( 10%): nauzea Časté ( 10%, > 1%): zvracení, zácpa, sucho v ústech Méně časté ( 1%, > 0,01%): nucení na zvracení, průjem, žaludeční obtíže (např. tlak v oblasti žaludku, pocit plnosti). Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté ( 10%, > 1%): pocení Méně časté ( 1%, > 0,01%): kožní reakce (např. svědění, vyrážka, zčervenání) Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Vzácné ( 0,1%, > 0,01%): svalová slabost Poruchy jater a žlučových cest Velmi vzácné ( 0,01%): zvýšení transamináz Poruchy ledvin a močových cest Vzácné ( 0,1%, > 0,01%): poruchy močení nebo snížená diuréza Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vzácné ( 0,1%, > 0,01%): Alergické reakce (např. dušnost, sípavost, otoky kůže) a šokové reakce (náhlé selhání oběhu) byly pozorovány ve vzácných případech. NOAX DROPS 100 mg/ml může při dlouhodobém užívání vyvolat závislost, ale toto riziko je nízké. Po ukončení léčby se pak mohou vyskytnout abstinenční příznaky. 4.9. Předávkování a) příznaky předávkování Při předávkování tramadolem lze očekávat výskyt stejných symptomů jako při předávkování jinými analgetiky působícími centrálně (opioidy). Jedná se většinou o miózu, zvracení, oběhové selhání, poruchy vědomí až koma, křeče a útlum dýchání až respirační paralýzu.
b) léčebná opatření při předávkování Platí obecná pravidla k zachování průchodnosti dýchacích cest (aspirace!), udržování dýchání a krevního oběhu podle příznaků. Antidotem při útlumu dechu je naloxon. Při křečích se podle pokusů na zvířatech ukázal naloxon jako neúčinný. V případě výskytu křečí se podává intravenózně diazepam. Tramadol je velmi málo dialyzovatelný. Z tohoto důvodu není hemodialýza nebo hemofiltrace sama o sobě k léčbě intoxikace přípravkem NOAX DROPS 100 mg/ml vhodná. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: analgetikum, anodynum (jiná opioidní analgetika) ATC kód: N02AX02 Tramadol je centrálně účinkující opioidní analgetikum. Působí neselektivně a pouze agonisticky na µ-, -, a -opioidní receptory s převažující afinitou k µ-receptorům. Mezi další účinky, které přispívají k analgetickému působení, patří inhibice reuptaku noradrenalinu v neuronech a zvýšení uvolňování serotoninu. Tramadol má také antitusické účinky. Na rozdíl od morfinu, tramadol nevyvolává útlum dechu v širokém rozmezí dávek. Tramadol rovněž neovlivňuje motilitu gastrointestinálního traktu. Vliv na kardiovaskulární systém je malý. Účinnost tramadolu se udává jako 1/10 až 1/6 účinku morfinu. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Po perorálním podání se vstřebává 90% tramadolu z gastrointestinálního traktu. Absolutní biologická dostupnost tramadolu je po perorálním podání asi 70% (nezávisle na příjmu potravy). Rozdíl mezi množstvím absorbovaného tramadolu a množstvím dostupné parentní látky je způsoben mírným firstpass metabolismem, který po perorální aplikaci nepřekračuje 30%. Po perorálním podání 100 mg tramadolu je maximální plazmatická koncentrace Cmax 309 ± 90 ng/ml (tekutá léková forma) nebo 280 ± 49 ng/ml (pevná léková forma) dosažena za tmax 1,2 h nebo resp. 2h. Tramadol má vysokou afinitu ke tkáním (Vd beta = 203 40 l). Vazba na plasmatické bílkoviny činí cca 20%. Tramadol prostupuje hematoencefalickou i placentární bariérou a spolu s mono-o-desmetylderivátem se vylučuje do mateřského mléka ve velmi malém množství (0,1% resp. 0,02% podané dávky). Eliminační poločas (t1/2beta) je přibližně 6 hodin a nezávisí na cestě podání. U pacientů starších 75 let může být t1/2 beta cca 1,4krát prodloužen. U lidí je tramadol metabolizován především N- a O-demetylací a konjugací O-demetylovaných produktů s kyselinou glukuronovou. Pouze O-desmetyltramadol je farmakologicky aktivní. V koncentracích dalších metabolitů jsou značné individální rozdíly. V moči bylo dosud nalezeno 11 metabolitů. U zvířat bylo zjištěno, že O-desmetyltramadol je až 2-4krát účinnější než samotný tramadol. Eliminační poločas t1/2 beta O-demetyltramadolu (6 zdravých dobrovolníků) je 7,9 hodin (rozmezí 5,4-9,6 hodin), tzn. obdobný jako u tramadolu. Inhibice isoenzymů CYP3A4 a/nebo CYP2D6 při biotransformaci tramadolu může změnit plasmatické koncentrace tramadolu nebo jeho aktivního metabolitu. Klinicky významné interakce nebyly dosud zaznamenány.
Tramadol a jeho metabolity se vylučují téměř kvantitativně močí. Kumulační hodnoty v ledvinách dosahují 90% celkové radioaktivity dávky. Při poškození jater a/nebo ledvin dochází k mírnému prodloužení eliminačního poločasu. U pacientů s cirhozou jater je průměrný eliminační poločas tramadolu 13,3 ± 4,9 hodin a O-desmethyltramadolu 18,5 ± 9,4 hodin. Maximální hodnoty činí 22,3 a 36 hodin resp. U pacientů s nedostatečností ledvin (clearance kreatininu < 5 ml/min) je eliminační poločas tramadolu 11 ± 3,2 hodin a O-desmethyltramadolu 16,9 ± 3 hodiny. Maximální hodnoty jsou 19,5 a 43,2 resp. Farmakokinetika tramadolu je v terapeutických dávkách lineární. Vztah mezi koncentrací v séru a analgetickým účinkem je závislý na dávce, avšak vykazuje velké interindividuální rozdíly. Účinné sérové koncentrace se obvykle pohybují v rozmezí 100-300 ng/ml. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Mutagenní účinky byly zjištěny v několika in vitro systémech. Při sledování in vivo nebyl mutagenní účinek tramadolu prokázán. Podle dosavadních znalostí je tramadol klasifikován jako nemutagenní látka. Tumorigenní potenciál tramadolu byl studován na potkanech a myších. U potkanů nebyl zjištěn zvýšený výskyt nádorů ve vztahu ke sledované látce. Při studiu na myších byl pozorován u samců zvýšený výskyt adenomu jaterních buněk (závislý na dávce; nesignifikantní zvýšení z 15 mg/kg) a u samic zvýšený výskyt nádorů plic u všech skupin podle dávkování (významně zvýšený, ale na dávce nezávislý). Tramadol v dávkách nad 50 mg/kg/den měl u potkanů toxické účinky na matku i na plod. Tyto dávky vedly k růstu neonatální úmrtnosti. U potomků byly zjištěny retardace v podobě osifikačních poruch a zpoždění otevření vaginy a očí. Teratogenní působení nebylo sledováno. Fertilita samců potkanů nebyla snížena. Samice vykazovaly nižší hodnoty březosti po podávání dávek nad 50 mg/kg/den. U králíků dávky tramadolu nad 125 mg/kg vedly k toxickým účinkům pro matku a u potomků byly zjištěny anomálie kostry. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Kalium-sorbát, sacharosa, polysorbát 20, dihydrát sodné soli sacharinu, silice máty peprné, anethol, čištěná voda 6.2. Inkompatibility Nejsou známy. 6.3. Doba použitelnosti 5 let. 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 C. 6.5. Druh obalu a velikost balení Lékovka z hnědého skla s kapátkem, šroubovací uzávěr, krabička Velikost balení: 20 ml a 50 ml 6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI ALIUD PHARMA GmbH Gottlieb-Daimler-Srasse 19 D-89150 Laichingen, Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 65/276/96-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 22. 5. 1996 / 2.9.2009 10. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU 14.4.2010