CENTRÁLNÍ REGULAÈNÍ ÚLOHA OXYTOCINU CENTRAL REGULATORY ROLE OF OXYTOCIN SIXTUS HYNIE, VÌRA KLENEROVÁ Ústav lékaøské biochemie 1. LF UK v Praze SOUHRN Oxytocin (OT) a vazopresin (VP) jsou strukturálnì velmi podobné nonapeptidy, které však mají odlišnou fyziologickou úlohu. Centrální úèinky VP a OT byly objevovány pozdìji než jejich úèinky periferní. U oxytocinu je jeho úloha významnì modulována ženskými pohlavními hormony, ale nic to nemìní na skuteènosti, že tento hormon má centrální úèinky i u samcù. Nové experimentální pøístupy, od molekulárnì biologických až po behaviorální, odhalily úlohu OT jako dùležitého regulaèního faktoru v CNS. Stovky až tisíce prací uveøejnìné v posledním desetiletí svìdèí o aktuálnosti a významu diskutované problematiky. Tento pøehled se zabývá mimo jiné úlohou OT pøi stresu, pøi procesech uèení a pamìti, dlouhodobými úèinky OT na sociální chování, pøedevším na partnerské vztahy, mateøské chování a vlivem ženských pohlavních hormonù na tyto pochody. Nìkteré procesy podmínìné úèinkem OT jsou zodpovìdné za urèité psychické poruchy, jako jsou anxieta, deprese, autizmus aj. a souèasný výzkum smìøuje také k ovlivnìní tìchto poruch terapeutickým podáním OT nebo nìkterých jeho derivátù. Klíèová slova: oxytocin, vazopresin, regulaèní úloha neuropeptidù, pamìś, chování, mateøství, psychické poruchy, anxieta, stres, protistresové úèinky SUMMARY Oxytocin (OT) and vasopressin (VP) are structurally related nonapeptides that have different physiological role. Central actions of VP and OT were discovered later than the peripheral effects. The effects of OT are strongly modulated by female sex hormones; however, their effects are clearly evident also in males. New experimental approaches, from molecular-biological up to behavioral, disclosed the role as important regulatory factor in the brain. Hundreds and thousands of papers published in last years demonstrate the actuality and importance of discussed subject. This review describes, among others, the role of OT in stress, in processes of learning and memory, long-lasting effects of OT on pair bonding, influence on motherhood and the effects of female sex hormones on these processes. Several of processes influenced by OT are responsible for some psychic disorders, like anxiety, depression, autism etc. The present research aims to influence these disorders by therapeutic application of OT or some of its longer lasting derivatives. Key words: oxytocin, vasopressin, regulatory role of neuropeptides, memory, behavior, motherhood, psychiatric disturbances, anxiety, stress, antistress effects Hynie S, Klenerová V. Centrální regulaèní úloha oxytocinu. Psychiatrie 2008; 12 (Suppl. 2): 4 10. Úvod Oxytocin (OT) a vazopresin (VP) jsou strukturálnì velmi podobné nonapeptidy, které jsou do cirkulace uvolòovány ze zadního laloku hypofýzy (neurohypofýza, NH). Jejich struktura byla identifikována v padesátých letech minulého století a záhy byly obì látky pøipraveny synteticky. Od té doby nastal prudký rozvoj výzkumu obou peptidù, byly identifikovány jejich fyziologické úèinky v periferii a na základì tìchto poznatkù byly OT i VP a pozdìji jejich deriváty zavedeny do terapie (Caldwell a Young, 2006). Jde pøedevším o ovlivnìní kontrakce dìlohy a laktace oxytocinem a snížení diurézy vazopresinem, pro nìjž se z tìchto dùvodù používá název antidiuretický hormon (ADH). Uvedené údaje jsou bìžnì uvádìny v uèebnicích fyziologie a dalších medicínských oborù (viz box 1). Centrální úèinky VP a OT byly postupnì objevovány pozdìji a dnes se ukazuje, že mají významnou biologickou centrální regulaèní úlohu. Jejich studium je zpomalováno skuteèností, že obì peptidové látky pronikají jen omezenì do CNS mozkomíšní bariérou. Dále se ukázalo, že funkce obou hormonù jsou velmi komplexní, pùsobí na mnoha místech v CNS a jejich úèinky jsou složitì regulovány zpìtnovazebnými mechanizmy; tyto mechanizmy jsou pøedevším viditelné u oxytocinu, jehož regulaèní úloha je významnì modulována ženskými pohlavními hormony (viz Gimpl a Fahrenholz, 2001; Russell et al., 2001; Brunton a Russell, 2008). I když byly behaviorální úèinky OT popsány již v šedesátých letech (viz Gimpl a Fahrenholz, 2001), centrální úèinky VP a jeho biologický význam byly odhaleny døíve než neurobiologická úloha OT. VP hraje významnou úlohu pøedevším pøi stresu (viz McEwen, 1998; 2007; de Kloet et al., 2005). Pøi stresu dochází k aktivaci hypotalamo-hypofyzární- -nadledvinové (HPA) osy a následnì k uvolnìní glukokortikoidù do obìhu (viz Klenerová a Hynie, 2002; de Kloet et al., 2005). Zároveò dochází k aktivaci sympatického nervového systému (viz Pacák et al., 1995; Sabann a Kvìtòanský, 2001) a k aktivaci mozkového emoèního systému (Koob a Nestler, 1997). Celý pochod je nastartován uvolnìním hypotalamického kortikotropin-uvolòujícího hormonu (CRH neboli CRF), 4
Pøehledné èlánky Box 1: Základní informace o neurohypofyzárních peptidech. Hormony neurohypofýzy oxytocin (OT) a arginin-vazopresin (VP) jsou strukturnì podobné nonapeptidy; na rozdíl od OT je u VP isoleucin zamìnìn za fenylalanin a leucin za arginin. Obì látky jsou syntetizovány v hypotalamu v tìlech neuronù, jejichž axony konèí v neurohypofýze, kde jsou skladovány; odtud jsou rùznými stimuly uvolòovány do cirkulace. Sekvence aminokyselin u VP a OT podmiòuje jejich odlišnou biologickou aktivitu. Oba hormony pùsobí prostøednictvím specifických receptorù, které se oznaèují AVP/OT receptory. Všechny známé podtypy, tj. V1a, V1b, V2, OT patøí mezi receptory spøažené s G regulaèními proteiny (GPCR) (The Sigma-RBI ehandbook, 2007). Periferní úèinky OT a VP jsou velmi dobøe známé. U OT to je pøedevším stimulace ejekce mléka v dobì laktace a zvýšená kontrakce dìlohy pøi porodu. Tyto úèinky OT jsou umožnìny pøípravou dìlohy a mléèné žlázy pùsobením ženských pohlavních hormonù bìhem tìhotenství, kdy dochází ke zmnožení receptorù pro OT. VP má kromì vazopresorického úèinku i úèinek v ledvinách, pro který je tento hormon také nazýván antidiuretický hormon (ADH) (viz níže). Primární funkcí VP je regulace kardiovaskulárního systému prostøednictvím V1a receptorù; udržuje pøedevším periferní rezistenci, ale stimuluje i agregaci trombocytù. V ledvinách pùsobí VP prostøednictvím V2 receptorù a umožòuje udržení potøebné osmolarity plazmy. Kromì tradiènì uvádìných funkcí OT novìjší nálezy ukazují, že tento hormon má øadu regulaèních funkcí i v dalších periferních orgánech; ovlivòuje pøedevším kardiovaskulární a endokrinní funkce. Není proto nijak pøekvapující, že lze prokázat syntézu oxytocinu a jeho receptorù i v nìkterých periferních tkáních. OT i VP a jejich deriváty mají terapeutické využití v souèasné medicínì. OT se používá v porodnictví pøi porodu a ke stimulaci laktace. ADH se užívá pøi léèbì diabetes insipidus a jeho derivát terlipresin se užívá v indikacích, kde je nutné použití silné vazokonstrikèní látky. Moderní farmakologie velmi èasto využívá i selektivních antagonistù hormonù ke zvládnutí stavù, kde endogenní hormony nepøimìøenì silnì stimulují nìkteré receptory. Antagonisté OT se používají pøi léèbì dysmenorey a antagonisté VP mají význam v léèbì hypertenze nebo u srdeèního selhání a pro blokování retence tekutin. Oba hormony, OT a VP, mají i funkce neurotransmiterù. Podílejí se na regulaci behaviorálních projevù a úèastní se také na procesech uèení a pamìti. Kromì jejich syntézy v hypotalamu jsou oba hormony ještì vytváøeny v dalších neuronech, které se projikují do rùzných oblastí mozku. Pøestože behaviorální úèinky oxytocinu jsou známy již po desetiletí, centrální úloha oxytocinu není dosud plnì objasnìna. Velmi rozsáhlé studie ukazují na význam oxytocinu pro mateøské chování a pro sociální vztahy. Existuje mnoho nálezù ukazujících, že se OT úèastní na øadì behaviorálních pochodù a také že se podílí na stresem indukovaných reakcích. Zajímavé jsou nálezy o protistresovém pùsobení OT. Studium tìchto neuropeptidù je ztíženo skuteèností, že nepronikají v dostateèné míøe mozkomíšní bariérou. Z tìchto dùvodù pochází nejvíce poznatkù o centrální regulaèní úloze OT a VP z experimentù na zvíøatech, kde se neuropeptidy aplikují intracerebroventrikulárnì (i.c.v.), nebo se používají látky, které nemají peptidovou strukturu. Studium centrálních regulaèních úèinkù OT pøineslo mnoho nových poznatkù (viz text) a ukázalo na možnosti terapeutického použití pøi léèbì sexuálních poruch, afiliaèních poruch, u sociálních fobií a obsedantnì kompulzivních poruch. Stále èastìji se uvádí použití OT analogu karbetocinu u autizmu, a není ani vylouèené jeho použití u stresem navozených poruch chování. V souèasné dobì je farmakologicky a strukturálnì potvrzena existence jen jednoho OT receptorového podtypu. Toto konstatování však nemusí být koneèné, protože nìkteré OT funkce v CNS nejsou blokovány bìžnými OT antagonisty, což by mohlo svìdèit o odlišných operaèních vlastnostech subtypù OT receptorù v CNS. uvolnìním ACTH z adenohypofýzy a následnì uvolnìním glukokortikoidù z nadledvin (McEwen, 2007). V závislosti na typu stresového podnìtu má podobnou úlohu jako CRH i VP (Pacák et al., 1995). Èetné centrální úèinky OT a jeho regulaèní úloha byly objeveny pozdìji než centrální úèinky VP, který je zapojen do stresové reakce. Nové experimentální pøístupy, od molekulárnì biologických až po behaviorální, odhalily úlohu OT jako dùležitého regulaèního faktoru v CNS. Stovky až tisíce prací uveøejnìných v posledním desetiletí svìdèí o aktuálnosti a významu diskutované problematiky (viz Petersson, 1999; Brunton a Russell, 2008). Tento pøehled se zabývá mimo jiné úlohou OT pøi stresu, pøi procesech uèení a pamìti, dlouhodobými úèinky OT na chování a na partnerské vztahy, ovlivnìním mateøského chování a vlivem ženských pohlavních hormonù na tyto pochody. Nìkteré procesy podmínìné úèinkem OT jsou zodpovìdné za urèité psychické poruchy, jako jsou anxieta, deprese, autizmus aj. (viz Brunton a Russell, 2008; Waldherr a Neumann, 2007; Moyl a Nadler, 2008), a souèasný výzkum smìøuje také k ovlivnìní tìchto poruch terapeutickým podáním OT nebo nìkterých jeho derivátù (Quay, 2005). Hlavní funkce oxytocinu, místo jeho tvorby a exprese jeho receptorù Oxytocin je zapojen do velkého množství fyziologických, behaviorálních a farmakologických úèinkù, které souvisejí s uèením a pamìtí, porodem, mateøským a sexuálním chováním a tvorbou vazby mezi jedinci (Ostrowski, 1998). Byla vyslovena hypotéza, že sociální vazba vzniká jako dùsledek 5
podmínìné asociace mezi OT zprostøedkovanou aktivitou a vyvolávajícím stimulem. Jako výsledek behaviorálních zkušeností byla popsána reorganizace neuronální sítì, tzv. neuronální plasticita. Pøi studiu úlohy OT se využívá mnoho postupù, které sledují nejen tvorbu OT, ale i expresi jeho receptorù a pøedevším regulaèní pochody, které mají rozhodující vliv na pozorované úèinky OT. Funkce oxytocinu U samic je oxytocin zodpovìdný pøedevším za stimulaci ejekce mléka. U mléèné žlázy pøipravené pùsobením hormonù v tìhotenství nastává laktace, a nejdùležitìjším stimulem pro uvolnìní oxytocinu z hypotalamu je fyzická stimulace bradavek. Dochází k tomu spinálním reflexním obloukem. Tím jsou ovlivnìny neurony secernující oxytocin. Druhým významným úèinkem oxytocinu je stimulace bunìk hladkých svalù dìlohy, kdy na konci tìhotenství dochází ke zvýšení poètu oxytocinových receptorù v dìloze, a tím k usnadnìní porodu. Výzkumy posledních let ukázaly, že k vlastnímu porodu není OT nutný, zatímco pro ejekci mléka je esenciální. Tøetím základním úèinkem OT je navození mateøského chování, které umožní kojení a péèi o novorozence; to je umožnìno zvýšením koncentrace oxytocinu v cerebrospinální tekutinì a v CNS (viz Brunton a Russell, 2008). O úloze OT v tomto procesu nás informují výsledky napø. i.c.v. aplikace oxytocinu netìhotným ovcím, u nichž tento peptid navozuje mateøské chování. Naproti tomu podání protilátek pro OT antagonizuje u potkanù centrální úèinky OT a ruší mateøské chování potkanù tak, že samice odmítnou narozená mláïata. Kromì výše uvedených úèinkù má OT celou øadu dalších periferních úèinkù, které nacházíme i u samcù (viz box 1). Tato oblast je již mimo rámec tohoto pøehledu. Zde však uvádíme kardiovaskulární úèinky oxytocinu, na nichž se podílejí jak centrální, tak periferní úèinky tohoto peptidu, pøedevším v souvislosti se stresem. Kardiovaskulární úèinky OT. Úloha OT v CNS pøi regulaci kardiovaskulárních (KV) funkcí byla popsána v mnoha studiích. U potkanù bylo prokázáno, že øada axonù obsahujících OT konèících v jádrech mozkového kmene je zapojena do kontroly KV funkcí. Vysoké koncentrace OT byly nalezeny v nucleus tractus solitarii, jehož neurony dostávají senzorické impulzy z vnitøních orgánù. Injekce OT do dorsálního motorického jádra vagu redukovaly srdeèní frekvenci, a tento efekt byl zrušen podáním OT antagonistù. U lidí i u potkanù bolusové i.v. podání OT snižuje krevní tlak. Citace viz Gimpl a Fahrenholz, 2001. Místa tvorby oxytocinu OT je vytváøen nìkolika rùznými typy neuronù. Magnocelulární neurony v paraventrikulárním jádøe (mpvn) a neurony supraoptického jádra (SON) syntetizující OT se projikují do neurohypofýzy (NH), odkud je oxytocin uvolòován do cirkulace. Kromì toho existuje rozsáhlá oxytonergní nervová síś, která se projikuje z parvocelulárních neuronù PVN (ppvn) do rùzných oblastí mozku (obr. 1). Bylo prokázáno, že OT receptory jsou lokalizovány jak na hypotalamických neuronech, tak na astrocytech. Nedávno byl publikován zajímavý pøehled o dendritickém uvolòování OT Místa tvorby oxytocinu (OT); centrální a periferní účinky Limbický systém a další oblasti mozku Hypotalamus Hypofýza Cirkulace (AM, HIP, OB, BNST, NTS, LC, VC) ppvn SON VP AH mpvn Obrázek 1: Místa tvorby vazopresinu (VP) a oxytocinu (OT); periferní a centrální úèinky OT.. OT a VP, vytváøené v supraoptickém jádru (SON) a magnocelulárních neuronech paraventrikulárního jádra (mpvn), jsou skladovány v zadním laloku hypofýzy (NH, neurohypofýza). Odtud jsou uvolòovány øadou stimulù do periferní cirkulace a vyvolávají specifické periferní úèinky. Z parvocelulárních neuronù paraventrikulárního jádra (ppvn) hypotalamu jdou axony vytváøející OT do limbického systému a dalších oblastí mozku, odkud vyvolávají celou øadu centrálních úèinkù. Vysvìtlivky: AM = amygdala, HIP = hipokampus; OB = èichový (olfaktorní) bulbus; BNST = bed nucleus striae terminalis; NTS = nucleus tractus solitarii; LC = locus coeruleus; VC = vagová centra a VP, kteøí fungují jako autokrinní nebo parakrinní signály v místì svého uvolnìní (Ludwig a Leng, 2006). Oba peptidy však také mohou pùsobit na vzdálených mozkových strukturách a vyvolávat dlouhodobé zmìny chování. Oxytocin vede k významným sociálním vazbám, které jsou podmínìny ovlivnìním míst, která silnì exprimují OT receptory, ale nejsou pøímo ovlivòovány OT neurony. Uvedený pøehled pøináší øadu dùkazù o funkci difuzních signálù, které mohou vést k dlouhodobé reorganizaci neuronální sítì a následnì i k dlouhodobým zmìnám chování. OT je také v malém množství vytváøen v øadì periferních tkání, jako jsou dìloha, vajeèníky, varlata, nadledviny, pankreas, ale i srdce (viz Petersson, 1999). Vzhledem k tomu, že je OT secernován i u samcù, diskutuje se stále jeho úloha u tohoto pohlaví. Pulzativní vyplavování OT bylo prokázáno pøi ejakulaci a má také význam pro pohyb spermií. Není ani vylouèeno, že má OT význam pro sexuální chování samcù. Regulace tvorby oxytocinu Syntéza OT v hypotalamických neuronech PVN a SON je øízena dùležitými regulaèními mechanizmy (viz obr. 2). Stimulaènì pùsobí adrenergní neurony A2, které vycházejí z nucleus tractus solitarii (NTS). Uvolnìný noradrenalin (NA) stimuluje sekreci OT v neuronech SON i v magnocelulárních neuronech PVN (mpvn), zatímco v parvocelulárních neuronech PVN (ppvn) je stejným mechanizmem stimulována sekrece CRH (Neumann et al., 2000). Intenzivní sekrece tìchto peptidù vede k reverzibilním morfologickým zmìnám (Theodosis et al., 1995). Aktivita neuronù A2 je øízena mnoha faktory, z nichž je dùležitý inhibièní mechanizmus regulovaný opioidy. Endogenní enkefalin inhibuje uvolòování NA na nervovém zakonèení pù- NH } OT Centrální účinky OT: Mateřské chování Sociální kontakty Protistresový účinek Ovlivnění učení a paměti Periferní účinky OT: Ejekce mléka Kontrakce dělohy Další periferní účinky 6
Pøehledné èlánky sobením na µ-opioidní receptory. Množství tìchto receptorù je regulováno napø. alopregnanolonem (ALOP), jehož hladina se zvyšuje v tìhotenství v dùsledku nahromadìní progesteronu. V tìhotenství se snižuje stimulaèní úloha interleukinu 1β, který pùsobí prostøednictvím prostaglandinù, a také je zesílena inhibice OT neuronù zesílením GABA A A mechanizmem (Brussaard et al., 1996; viz Brunton a Russell, 2008). Oxytocinové neurony v ppvn se projikují do rùzných extrahypotalamických oblastí mozku, vèetnì do limbických struktur a autonomních center. Bylo prokázáno, že uvolòování OT nastává nejen na synaptických zakonèeních, ale také parakrinním mechanizmem z dendritù, tìl neuronù a kolaterál axonù (Leng et al., 1999). Takto uvolnìný OT pùsobí jako neuromodulátor v místì svého uvolnìní, tj. v SON a PVN; bylo prokázáno, že takto pùsobí napø. silné emoèní stimuly. O tomto mechanizmu svìdèí jak nález OT receptorù v tìchto strukturách, tak i zajímavé úèinky po aplikaci OT do tìchto oblastí. Bylo prokázáno, že OT z hypotalamu se také mùže dostat do adenohypofýzy a ovlivnit tvorbu hypofyzárních hormonù; svìdèí pro to i nález OT receptorù v adenohypofýze (Samson a Schell, 1995). OT se mùže podílet na fyziologické regulaci sekrece gonadotropinù, prolaktinu a ACTH, což mùže mít velký význam za stresových podmínek. Jinak je dobøe známo, že sekrece hypofyzárních hormonù je regulována zpìtnovazebním pùsobením glukokortikoidù z nadledvin. Daleko ménì je známo, že tyto hormony pùsobí rychlým mechanizmem ovlivnìním membránových receptorù spøažených s G regulaèními proteiny (viz Tasker et al., 2005). O regulaci sekrece OT bylo získáno mnoho informací z pokusù s tìhotenstvím. Bìhem porodu a sání je OT uvolòován do SON (Moos et al., 1989; Neumann et al., 1993) a pøítomnost OT v této struktuøe hraje základní úlohu pøi ejekci mléka (Moos a Richard, 1989). Svìdèí pro to i nález, že injekce antagonistù OT do SON zabrání reflexnímu uvolòování mléka. Na regulaci laktace se podílejí i další mozkové struktury (Ingram et al., 1995). Lokalizace OT receptorù Tradièní nazírání na neurohypofyzární peptidy jako na endokrinní hormony s periferními úèinky bylo nedávno revidováno, a dnes jsou rovnìž považovány za látky s funkcemi neurotransmiterù a neuromodulátorù, které mají centrální úèinky (Insel et al, 1999; Russell et al., 2003). Oxytocin je také syntetizován v parvocelulárních buòkách PVN a je distribuován do rùzných extrahypotalamických oblastí mozku, pøedevším do limbického systému a do autonomních center. Tomu také odpovídají nové nálezy ukazující na syntézu OT a VP v nìkterých èástech mozku, kde jsou také exprimovány jejich receptory (Yoshimura et al., 1993). Navíc se ukazuje, že OT je secernován nejen axony, ale i dendrity, a ovlivòuje okolní struktury po difuzi do blízkého okolí. Existuje tak øada struktur, pøedevším v limbické oblasti, odkud vycházejí podnìty pro èetné centrální úèinky. Množství OT receptorù se mìní bìhem vývoje a jsou období, jako je puberta, kdy jsou jejich koncentrace vyšší. Variace v koncentraci OT probíhají jak u samic, tak samcù. Nìkteré z uvedených zmìn mohou být v souvislosti se zmìnami pohlavních steroidù (Zingg et al., 1995). Modulace OT receptorù mùže zprostøedkovávat dlouhodobé úèinky stresu na pamìś a hrát významnou úlohu v regulaci HPA osy u stresu; na výsledném efektu se mohou podílet úèinky cirkulujících glukokortikoidù (Liberzon a Young, 1997). V mozku má estrogen jen mírný úèinek na syntézu OT, ale má výrazný efekt na regulaci koncentrace OT receptorù. Tyto receptory (ale nikoli VP receptory) jsou regulovány pohlavními steroidy komplexnì (viz Gimpl a Fahrenholz, 2001). Estradiol a testosteron zvyšují vazbu OT zvláštì v oblastech, které regulují reprodukèní funkce. Podání estrogenù také zvyšuje afinitu OT receptorù. Progesteron dále zvyšuje vazbu OT na receptory. Význaènou modulaèní úlohu na OT receptory mají také glukokortikoidy. Oxytocin a chování Pøestože je OT strukturnì velmi podobný VP, jeho úèast pøi stresu je zcela odlišná a mnohdy ne zcela jasná. Více pozornosti je vìnováno úèasti OT na behaviorálních projevech v mateøství, pøi sociálních kontaktech a jeho úèasti na uèení a pamìti. Chování ovlivnìné stresem Již práce z devadesátých let prokázaly, že oxytocin má výrazné protistresové úèinky, a to u obou pohlaví. Uvnas (1998) popsala, že oxytocin snižuje krevní tlak, hladiny glukokortikoidù a zvyšuje hladiny inzulinu a cholecystokinu; po opakovaném podání oxytocin také zvyšuje tìlesnou hmotnost i urychluje hojení ran. Úèast oxytocinu na stresových reakcích byla prokázána na nìkolika úrovních. Po stresových podnìtech byly popsány nejen zvýšené hladiny OT, ale také jeho zvýšená tvorba. Tak napø. imobilizaèní stres zvyšuje hladiny mrna pro OT (Jezova et al., 1995) a zvyšuje jeho sekreci po nuceném plavání u netìhotných potkanù (Neumann et al., 1998). Dùležité jsou poznatky, že stresové podnìty také zvýšily hladiny oxytocinu v rùzných oblastech CNS (Wojtak et al., 1998). Velmi zajímavý je nález, že protistresové úèinky oxytocinu nelze blokovat antagonisty oxytocinu (Uvnas, 1998); to vedlo k vyslovení hypotézy, že se na tomto procesu mùže podílet dosud neidentifikovaný oxytocinový receptorový subtyp. Dalším známým úèinkem stresem-uvolnìného oxytocinu je snížení stresem-navozeného strachu (Windle et al., 1997). Antianxiózní úèinek oxytocinu se také projevil jako antidepresivní efekt u modelù zvíøecí deprese (Arletti a Bertolini, 1987). Nìkteré z tìchto úèinkù lze vysvìtlit ovlivnìním dopaminové neurotransmise v limbických oblastech mozku (McCarthy, 1995). Podobnì jako v periférii i v CNS jsou nìkteré protistresorové úèinky zvýšeny u zvíøat vystavených pùsobení estrogenù (McCarthy et al., 1996). Jak bylo uvedeno v úvodu, stres a strach snižují péèi matky o dítì a také nepøíznivì ovlivòují kojení. Mnoho prací uvádí, že oxytocin je zodpovìdný za antistresové úèinky bìhem laktace a je zodpovìdný za sociální kontakty (Uvnas, 1997). I v tomto pøípadì se mùže uplatòovat jeho antianxiózní efekt (McCarthy, 1995). Úèinky OT na krmení a grooming OT se také uplatòuje jako hormon nasycení ; jeho podání vede ke snížení pøíjmu potravy. Podání potravy nebo anorekticky pùsobící látky vedou ke zvýšení sekrece OT, což má za následek další snížení pøíjmu potravy (Arletti et al., 7
1989). Nasycení má za následek aktivaci oxytonergní dráhy v hypotalamu, která umožòuje centrální inhibici pøíjmu potravy (Olson et al., 1991). Pøedchozí aplikace antagonistù OT zcela zabránila inhibiènímu úèinku OT na krmení, a to samo o sobì zvýšilo pøíjem potravy. Dalším dùležitým úèinkem OT je péèe o tìlo, tzv. grooming (Spruijt et al., 1992; Van Erp et al., 1993; Van-Wimersma-Greidanus et al., 1990). Schopnost OT vyvolat grooming zahrnuje aktivaci D1 receptorové neurotransmise v mesolimbické oblasti. Grooming je také behaviorální odpovìdí na stresové podnìty; to mùže být èástí homeostatického mechanizmu pro snížení anxiety a usnadnìní vazby dvou jedincù (Carter et al., 1995). V našich vlastních pokusech na potkanech jsme prokázali, že oxytocin zvyšuje grooming stimulovaný aplikací imobilizaènímu stresu (Klenerová et al., 2008). rychlý účinek CORT Psychologický stres Fyzikální stres Hypotalamus (ppvn) CRH, AV, OT Adenohypofýza ACTH Nadledvina CORT (limbický systém) (mozkový kmen) 11βHSD1 zvyšuje hladinu CORT snížení citlivosti k CRH zesílení inhibice v těhotenství Úèinky OT na pamìś a uèení OT a VP jsou peptidy, které hrají základní úlohu v rùzných aspektech uèení (De Wied, 1965). Pùvodní koncepce pøedpokládala, že VP zesiluje pamìś, zatímco OT má úèinky opaèné. Bylo popsáno, že OT usnadòuje vyhasínání vyhýbací reakce (De Wied et al., 1987; Ibragimov, 1990). V kulturách neuronù OT redukoval aktivitu NMDA neuronù a tím ovlivnil jeden z hlavních systémù úèastnících se na uèení a pamìti (Caruso et al., 1993). Velmi dùležitou úlohu mùže hrát OT pøi procesu zapomenutí na bolesti pøi porodu (Evans, 1997). Existují však práce, které ukazují, že sociálnì relevantní chování je kontrolováno komplexnìjší interakcí OT a VP (Engelmann et al., 1996). Obrázek 3: Zpìtnovazebné regulaèní mechanizmy øídící aktivitu hypotalamo-hypofyzární-nadledvinové (HPA) osy pøi stresu. V levé èásti schématu je znázornìno zpìtnovazebné inhibièní pùsobení kortikosteronu (CORT) na hypotalamus a hypofýzu. Na rozdíl od dobøe známého dlouhodobého pùsobení steroidù v bunìèném jádøe, nové nálezy ukázaly, že CORT má pøi této zpìtné vazbì rychlý úèinek ovlivnìním membránových receptorù spøažených s G proteiny (viz Tasker et al., 2005); tímto mechanizmem dochází k retrográdnímu uvolnìní endokanabinoidù, které inhibicí aktivity glutamátových neuronù vedou k snížení syntézy CRH a OT v neuronech PVN. Pravá èást schématu znázoròuje zesílené inhibièní zpìtnovazebné pùsobení, které vede k oslabení stresových podnìtù v dùsledku snížené tvorby CRH a AV v ppvn, a ACTH v adenohypofýze (AH). 11β-Hydroxy-steroid- -dehydrogenáza 1 (11βHSD1) reaktivuje neúèinný 11-dehydro CORT na aktivní CORT, a tím zesiluje inhibici HPA osy. Zesílení této inhibice HPA osy nastává fyziologicky v tìhotenství. Behaviorální úèinky oxytocinu bìhem mateøství Úspìšné tìhotenství vyžaduje èetné adaptace u matky (Brunton a Russell, 2008). To zajistí optimální podmínky pro plod a jeho další vývoj po porodu. Adekvátní chování matky Regulace sekrece CRH a OT neuronem A2 A2 neuron NTS IL1β (PG) ENK Alopregnanolon ( ENK a µor) NA CRH neuron ppvn OT neuron mpvn a SON CRH Obrázek 2: Regulaèní mechanizmy øídící tvorbu CRH a OT v neuronech PVN a SON. Adrenergní neuron A2, vycházející z nucleus tractus solitarii (NTS), uvolnìním noradrenalinu (NA) aktivuje OT a CRH neurony v hypotalamu. Tento proces je regulován øadou dalších mechanizmù. Stimulaènì na neuron A2 pùsobí interleukin 1β (IL1β) β prostøednictvím prostaglandinù (PG), zatímco enkefalin (ENK) a další opioidy sekreci NA inhibují. Tento mechanizmus se uplatòuje zejména v tìhotenství, kdy se zvyšuje hladina alopregnanolonu (ALOP) v dùsledku zvýšení hladiny progesteronu. ALOP následnì stimuluje expresi -opioidního receptoru (μ OR) a expresi enkefalinu a brání pùsobení cirkulujícího IL1β. Vysvìtlivky: CRH = kortikotropin uvolòující hormon; ostatní zkratky stejné jako u obr. 1. OT je zajištìno neuroendokrinními zmìnami v mozku matky. Vìtšina tìchto dìjù je umožnìna pùsobením pohlavních hormonù v tìhotenství. Pokraèující zmìny chování po porodu jsou stimulovány podnìty pøi kojení. Navozené zmìny nemusí mít jen pøíznivé projevy, ale mohou být predispozicí pro poruchy nálady po porodu a mohou být rizikem pro vznik deprese. Mozek matky prodìlává bìhem tìhotenství zmìny, které umožòují zajištìní péèe a výživy plodu, ochraòují matku pøed stresem a umožòují dostateènou sekreci oxytocinu (pro porod i laktaci). Øada mechanizmù se uplatòuje na snížené odpovìdi HPA osy na stresové podnìty v prùbìhu tìhotenství: Ochrana plodu pøed nežádoucími úèinky stresových glukokortikoidù spoèívá v zajištìní pøemìny kortikosteronu na inertní 11-dehydrokortikosteron placentární11βhsd2. V tìhotenství je oslabeno zpìtnovazebné pùsobení glukokortikoidù (viz obr. 3). Dále se bìhem tìhotenství ménì uplatòují noradrenergní stimuly z neuronù NTS (nucleus tractus solitarius v mozkovém kmeni), které jsou aktivátory CRH a OT neuronù v ppvn (viz obr. 2). Centrálnì uvolnìný OT snižuje odpovìï HPA na stres (Windle et al., 1997; Neumann et al., 2000). Tento efekt však nelze prokázat v pozdním tìhotenství. Dùležitou úlohu hraje alopregnanolon, který vzniká z progesteronu. Zvyšuje úèinnost GABA inhibice alosterickým pùsobením na GABA A A receptorech v hypotalamu (prodlužuje otevøení kanálu pro Cl - ). Redukuje stresem indukovanou HPA aktivitu u samcù i samic. Pravdìpodobnì závisí na úèincích endogenních opioidù. 8
Pøehledné èlánky Zatímco OT neurony ze SON a mpvn jdou do neurohypofýzy, OT neurony z ppvn se projikují do limbického systému, kde má OT dlouhodobé úèinky. Neurony v mpvn uvolòují OT jak z neuronù, tak z dendritù. Sekrece OT je také regulována inhibièními mechanizmy, kdy se uplatòují snížená stimulace z neuronù v NTS (opioidní mechanizmus) a inhibice GABA A A systému. Díky dendritickému OT se fosforyluje GABA A recep- A tor a sníží se tím inhibice neuronu. Alopregnanolon prodlužuje otevøení kanálù pro Cl - a vedou k defosforylaci receptorù; tím je vlastnì zajištìna dvojnásobná inhibice. Kromì toho bylo ukázáno, že NA neurony stimulují OT neurony v SON a dále že stimulují lokální glutamátové mechanizmy. Adaptace mozku pro mateøské chování Výzkumy posledních let odhalily neuronální sítì, které se úèastní na mateøském chování. Ukázalo se, že se na nìm podílejí mediální preoptická area (mpoa) a bed nucleus striae terminalis (BNST), odkud jdou podnìty do laterálního septa (LS). Glutamát stimuluje ventrální tegmentální areu (VTA) a nucleus accumbens (NAcc), což umožní mateøské chování, pocit odmìny a motivaci bìhem mateøství. Na zaèátku tìhotenství OT ještì pùsobí na èichová centra, amygdalu (MeA/CoA), pøední hypotalamus a periakveduktální šedou hmotu (PAG). Dùležité je pozorování, že chybìjící mateøské chování mùže být navozeno centrálními injekcemi OT (viz Brunton a Russell, 2008). Predispozièní faktory pro vznik poporodní deprese Depresivní nálada brzy po porodu i bìhem 3 mìsícù po porodu je èastým jevem (Zonana a Gorman, 2005). Tento stav velmi poškozuje péèi matky o dítì. Je mnoho faktorù, které se na tom podílí. Je to jednak vlastní vulnerabilita ženy (duševní stav, genetické faktory a hormonální stav) a zmìny vyvolané porodem (hormonální hladiny ženských pohlavních hormonù, vèetnì nízké hladiny alopregnanolonu, a nízké hladiny CRH a oxytocinu). Existují nálezy ukazující na to, že na depresi se podílí snížená hladina endogenních opioidù (Smith et al., 2004). Úloha oxytocinu v sociálních vztazích a pøi léèbì nìkterých psychických poruch Problematika úlohy OT v sociálních vztazích je tak významná, že zaplòuje stovky stran nejen v odborné literatuøe, ale i v literatuøe populární. O oxytocinu se hovoøí jako o hormonu lásky, u pouštních hlodavcù bylo prokázáno, že je zodpovìdný za celoživotní vìrnost (Young a Wang, 2004), u lidí se mu pøisuzuje úloha pøi dobroèinnosti (Zak et al., 2007), zvyšuje sounáležitost lidí (Kosfeld et al., 2007), a má mnoho dalších úèinkù. Pro nedostatek prostoru se musíme v tomto pøehledu omezit jen na výèet nìkterých témat a ponecháváme ètenáøi možnost nalézt pøíslušné statì samostatnì. Jak již bylo uvedeno v souvislosti s mateøstvím, poruchy v tvorbì a úèincích oxytocinu se mohou manifestovat jako anxieta a deprese (Holander et al., 2007). Byla popsána øada dalších závažných psychických poruch závislých na regulaèní úloze OT, jako je autizmus, obsedantnì kompulzivní porucha (Leckman et al., 1994) a jiné, kterými se zabývá náš další pøehledný èlánek (viz Klenerová a Hynie, 2008). Podìkování: Podporováno granty MSM 0021620806 a GAÈR 309/06/0121. Prof. MUDr. Sixtus Hynie, DrSc. Laboratoø biochemické neurofarmakologie Ústav lékaøské biochemie 1. lékaøská fakulta Univerzita Karlova v Praze Albertov 4, 128 00 Praha 2 E-mail: hynie@cesnet.cz LITERATURA Arletti R, Bertolini A. Oxytocin acts as an antidepressant in two animal models of depression. Life Sci 1987; 41: 1725-1730. Arletti R, Benelli A, Bertolini A. Influence of oxytocin on feeding behavior in the rat. Peptides 1989; 10: 89-93. Brunton PJ, Russell JA. The expectant brain: adapting for motherhood. Nature Reviews, Neuroscience 2008; 9:11-25. Brussaard AB, Kits KS, De-Vlieger TA. Postsynaptic mechanism of de- pression of GABAergic synapses by oxytocin in the supraoptic nucleus of immature rat. J Physiol (Lond) 1996; 497: 495-507. Caldwell HK, Zouny WSIII. Oxytocin and Vasopressin: Genetics and behavioral implications. In: Lim R (ed.). Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology, 3rd edition, Springer, New York, 2006; pp. 573-607. Carter CS, Devries AC, and Getz LL. Physiological substrates of malian monogamy: the prairie vole model. Neurosci Biobehav Rev 1995; mam- 19: 303-314. Caruso S, Agnello C, Campo MG, Nicoletti F. Oxytocin reduces the ity of N-methyl-D-aspartate receptors in cultured neurons. J Endocrinol activ- Incest 1993; 16: 921-924. De Kloet ER, Joöls M, Holsboer F. Stress and the brain: From adaptation to disease. Nature Reviews, Neuroscience 2005; 6:463-475. De Wied D. The influence of the posterior and intermediate lobe of the pituitary and pituitary peptides on the maintenance of a conditioned avoidance response in rats. Int J Neuropharmacol 1965; 4: 157-167. De Wied D, Gaffori O, Burbach JP, Kovacs GL, Van Ree JM. Structure activity relationship studies with C-terminal fragments of vasopressin and oxytocin on avoidance behaviors of rats. J Pharmacol Exp Ther 1987; 241: 268-274. Engelmann M, Wotjak CT, Neumann I, Ludwig M, Landgraf R. Behav- ioral consequences of intracerebral vasopressin and oxytocin: focus on learning and memory. Neurosci Biobehav Rev 1996; 20: 341-358. Evans JJ. Oxytocin in the human-regulation of derivations and destina- tions. Eur J Endocrinol 1997; 137: 559-571. Gimpl G, Fahrenholz F. The oxytocin receptor system: Structure, func- tion, and regulation. Physiol Rev 2001; 81: 621-683. Holander E, Bartz J, Chaplin W, Phillips A, Sumner J, Soorya L, Anag- nostou E, Wasserman S. Oxytocin increases retention of social cognition in autism. Biol Psychiatry 2007; 61: 498-503. Ibragimov RS. Influence of neurohypophysial peptides on the formation of active avoidance conditioned reflex behavior. Neurosci Behav Physiol 1990; 20: 189-193. Ingram CD, Adams TS, Jiang QB, Terenzi MG, Lambert RC, Wakerley JB, Moos F. Mortyn Jones Memorial Lecture. Limbic regions mediating 9
central actions of oxytocin on the milk-ejection reflex in the rat. J Neu- roendocrinol 1995; 7: 1-13. Insel TR, 0 Brien DJ, James F. Leckman JF. Oxytocin, vasopressin, and autism: Is there a connection? Biol Psychiatry 1999; 45: 145-157. Jezova D, Skultetyova I, Tokarev DI, Bakos P, Vigas M. Vasopressin and oxytocin in stress. Ann NY Acad Sci 1995; 771: 192-203. Klenerová V, Hynie S. Stres, pamìś a návykové látky úèastnící se mecha- nizmy. Psychiatrie 2002; 6 (suppl 3): 21-27. Klenerová V., Hynie S. Neurobiologie autismu, Psychiatrie 2008; 12: toto èíslo. Klenerová V., Krejèí I., Šída P., Hliòák Z., Hynie S. Modulatory effects of oxytocin and carbetocin on stress-induced behavioral disorders. Psy- choneuroendocrinology 2008; podáno do tisku. Koob GF, Nestler EJ. The neurobiology of drug addiction. In: Salloway S., Malloy P, Cummings JL eds. The neuropsychiatry of limbic and cortical disorders. Washington DC: American Psychiatric Press 1997; substr. 179-194. Kosfeld M., Heineichs M., Zak PJ, Fischbacher U, Fehr E. Oxytocin in- creases trust in humans. Nature Letters 2005; 435: 673-676. Leckman JF, Goodman WK, North WG, Chappell PB, Price LH, Pauls DL, Anderson GM, Riddle MA, McDougle CJ, Barr LC, Cohen DJ. The role of central oxytocin in obsessive compulsive disorder and related normal behavior. Psychoneuroendocrinology 1994; 19: 723-749. Leng G, Brown Ch, Russell JA. Physiological pathways regulating the activity of magnocellular neurosecretory cells. Prog Neurobiol 1999; 57: 625-655. Liberzon I, Young EA. Effects of stress and glucocorticoids on oxytocin receptor binding. Psychoneuroendocrinology 1997; 22: 411-422. Ludwig M, Leng G. Dendritic peptide release and peptide-dependent behaviours. Nature Reviews, Neuroscience 2006; 126 (7): 126-136. McCarthy MM. Estrogen modulation of oxytocin and its relation to behavior. Adv Exp Med Biol 1995; 395: 235-245. McCarthy MM, McDonald CH, Brooks PJ, Goldman D. An anxiolytic action of oxytocin is enhanced by estrogen in the mouse. Physiol Behav 1996; 60: 1209-1215. McEwen BS. Protective and damaging effects of stress mediators. N Engl J Med 1998; 338: 171-179. McEwen BS. Physiology and neurobiology of stress and adaptation: Central role of the brain. Physiol Rev 2007; 87: 873-904. Moos F, Poulain DA, Rodriguez F, Guerne Y, Vincent JD, Richard P. Re- lease of oxytocin within the supraoptic nucleus during the milk ejection reflex in rats. Exp Brain Res 1989; 76: 593-602. Moos F, Richard P. Paraventricular and supraoptic bursting oxytocin cells in rat are locally regulated by oxytocin and functionally related. J Physiol (Lond) 1989; 408: 1-18. Moy1 SS, Nadler JJ. Advances in behavioral genetics: mouse models of autism, Feature review, Molecular Psychiatry 2008; 13: 4-26. Neumann ID, Russell JA, Landgraf R. Oxytocin and vasopressin release within the supraoptic and paraventricular nuclei of pregnant, ent and lactating rats: a microdialysis study. Neuroscience 1993; 53: parturi- 65-75. Neumann ID, Johnstone HA, Hatzinger M, Liebsch G, Shipston M, Russell JA, Landgraf R, Douglas AJ. Attenuated neuroendocrine responses to emotional and physical stressors in pregnant rats involve adenohy- pophysial changes. J Physiol (Lond) 1998; 508: 289-300. Neumann ID, Torner L, Wigger A. Brain oxytocin: differential inhibition of neuroendocrine stress responses and anxiety-related behaviour in virgin, pregnant and lactating rats. Neuroscience 2000; 95: 567-575. Olson BR, Drutarosky MD, Stricker EM,Verbalis JG. Brain oxytocin re- ceptor antagonism blunts the effects of anorexigenic treatments in rats: evidence for central oxytocin inhibition of food intake. Endocrinology 1991; 129: 785-791. Ostrowski NL. Oxytocin receptor mrna expression in rat brain: implica- tions for behavioral integration and reproductive success. Psychoneuro- endocrinology 1998; 23: 989-1004. Pacák K, Palkovits M, Kopin IJ, Goldstein DS. Stress-induced norepi- nephrine release in the hypothalamic paraventricular nucleus and pitu- itary-adrenocortical and sympathoadrenal activity: in vivo microdialysis studies. Front Neuroendocrinol 1995; 16: 89-150. Petersson M. Short- and long-term cardiovascular and behavioural effects of oxytocin mechanisms involved and influence of female steroid hormones. Kongl Carolinska Medico Chirurgiska Institutet, Stockholm 1999. Quay SC. Long-acting oxytocin analogues for the treatment and prevention of breast cancer and psychiatric disorders. US Patent Issued on May 17, 2005; www.patentstorm.us/inventor/ Steven_C_Quay-941979.html. Russell JA, Douglas AJ, Ingram CD. Brain preparations for maternity: adaptive changes in behavioral and neuroendocrine systems during pregnancy and lactation. An overview. Prog Brain Res 2001; 133: 1-38. Russell JA, Leng G, Douglas AJ. The magnocellular oxytocin system, the fount of maternity: adaptations in pregnancy. Frontiers in Neuoendo- crinology 2003; 24: 27-61. Sabban EL, Kvìtòanský R. Stress-trigerred activation of gene expression in catecholaminergic system: Dynamics of transcriptional events. Trends Neurosci 2001; 24: 91-98. Samson WK, Schell DA. Oxytocin and the anterior pituitary gland. Adv Exp Med Biol 1995; 395: 355-364. Smith JW, Seckl JR, Evans AT, Costall B, Smythe JW. Gestational stress induces postpartum depression-like behaviour and alter maternal care in rats. Psychoneuroendocrinology 2004; 29: 227-244. Spruijt BM, Van Hooff JARAM, Gispen WH. Ethology and neurobiology of grooming behavior. Physiological Review 1992; 72: 825-852. Tasker JG, Di S, Malcher-Lopes R. Rapid central corticosteroid effects: Evidence for membrane glucocorticoid receptors in the brain. Integr Comp Biol 2005; 45: 665-671. Theodosis DT, El MM, Gies U, Poulain DA. Physiologically linked struc- tural plasticity of inhibitory and excitatory synaptic inputs to oxytocin neurons. Adv Exp Med Biol 1995; 395: 155-171. The Sigma-RBI handbook, Vasopressin and Oxytocin Receptors, 2007; www.sigma-aldrich.com/handbook. Uvnas MK. Physiological and endocrine effects of social contact. Ann NY Acad Sci 1997; 807: 146-163. Uvnas MK. Oxytocin may mediate the benefits of positive social interac- tion and emotions. Psychoneuroendocrinology 1998; 23: 819-835. Van Erp AM, Kruk MR, Semple DM, Verbeet DW. Initiation of self-groom- ing in resting rats by local PVH infusion of oxytocin but not α-msh. Brain Res 1993; 607: 108-112. Van-Wimersma-Greidanus TB, Kroodsma JM, Pot ML, Stevens M, Maigret C. Neuro-hypophysial hormones and excessive grooming behaviour. Eur J Pharmacol 1990; 187: 1-8. Waldherr M, Neumann ID. Centrally released oxytocin mediates mating- induced anxiolysis in male rats. PNAS 2007; 104: 16681-16684. Windle RJ, Shanks N, Lightman SL, Ingram CD. Central oxytocin ad- ministration reduces stress-induced corticosterone release and anxiety behavior in rats. Endocrinology 1997; 138: 2829-2834. Wotjak CT, Ganster J, Kohl G, Holsboer F, Landgraf R, Engelmann M. Dissociated central and peripheral release of vasopressin, but not oxyto- cin, in response to repeated swim stress: new insights into the secretory capacities of peptidergic neurons. Neuroscience 1998; 85: 1209-1222. Yoshimura R, Kiyama H, Kimura T, Araki T, Maeno H, Tanizawa O, Tohyama M. Localization of oxytocin receptor messenger ribonucleic acid in the rat brain. Endocrinology 1993; 133: 1239-1246. Young LJ, Wang Z. The neurobiology of pair bonding. Nature Neuroscience 2004; 7: 1048-1054. Zak PJ, Stanton AA, Ahmadi S. Oxytocin increases generosity in humans. PLoS ONE 2007; 2(11): e1128 pp. 1-5. Zingg HH, Rozen F, Breton C, Larcher A, Neculcea J, Chu K, Russo C, Arslan A. Gonadal steroid regulation of oxytocin and oxytocin receptor gene expression. Adv Exp Med Biol 1995; 395: 395-404. Zonana J, Gorman JM. The neurobiology of postpartum depression. CNS Spectr 2005; 10: 792-799. 10