sp.zn.: sukls89406/2011, sukls89407/2011 Souhrn údajů o přípravku 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Zinacef 750 mg Zinacef 1,5 g Prášek pro přípravu injekčního roztoku 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Cefuroximum natricum 789 mg, což odpovídá cefuroximum 750 mg, v jedné dávce. Cefuroximum natricum 1,578 g, což odpovídá cefuroximum 1,5 g, v jedné dávce. 3. LÉKOVÁ FORMA Prášek pro přípravu injekčního roztoku Bílý až slabě žlutý prášek. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Cefuroxim je baktericidní cefalosporinové antibiotikum s účinkem na široké spektrum grampozitivních a gramnegativních mikroorganismů a rezistentní vůči většině beta-laktamáz. Cefuroxim je indikován k léčbě infekcí před stanovením infekčního agens a k lečbě infekcí vyvolaných citlivými mikroorganismy. Dále se používá k profylaxi pooperačních infekcí u různých typů operací. Zinacef je obvykle dostatečně účinný v monoterapii, ale v případě nutnosti je možné jej kombinovat s aminoglykosidovými antibiotiky nebo s metronidazolem (per os, ve formě čípků nebo injekcí). Podávání Zinacefu s metronidazolem je vhodné zejména v situacích, kdy lze předpokládat nebo je prokázána smíšená aerobní a anaerobní infekce (např. peritonitida, aspirační pneumonie, plicní, pánevní nebo mozkový absces) nebo v situacích, kdy je vznik této infekce pravděpodobný (např. v souvislosti s kolorektální nebo gynekologickou operací). Většina těchto infekcí odpovídá na intravenózní podání Zinacefu v dávce 750 mg a intravenózní podání metronidazolu v dávce 500 mg/100 ml roztoku podávaných po 8 hodinách. Při těžkých smíšených infekcích je třeba podat Zinacef intravenózně v dávce 1,5 g a metronidazol intravenózně v dávce 500mg/100ml roztoku po 8 hodinách. K profylaxi pooperačních smíšených infekcí (např. kolorektální nebo gynekologické operace) je vhodná jednotlivá dávka Zinacefu 1,5 mg a metronidazol intravenózně v dávce 500mg/100 ml roztoku. Alternativně lze pokračovat dávkováním 2x750 mg Zinacefu s metronidazolem. Infekce dolních cest dýchacích, např. akutní a chronická bronchitida, infikované bronchiektázie, bakteriální pneumonie, plicní absces a pooperační hrudní infekce. Infekce horních cest dýchacích, ORL infekce, např. zánět středního ucha, sinusitida, tonsilitida a faryngitida. 1/8
Infekce močového ústrojí, např. akutní a chronická pyelonefritida, cystitida a asymptomatická bakteriurie. Infekce měkkých tkání, např. celulitida, erysipel a rané infekce. Infekce kostí a kloubů, např. osteomyelitida a septická artritida. Porodnické a gynekologické infekce, např. zánětlivá onemocnění pánve, gonorea; zejména tehdy, není-li vhodné použití penicilinu. Jiné infekce včetně septikemie, meningitidy a peritonitidy. Profylaxe infekcí v břišní, pánevní, ortopedické, srdeční, plicní, ezofageální a cévní chirurgii, když je zvýšené riziko infekce. Cefuroxim je rovněž dostupný ve formě axetil esteru určeného k perorálnímu podání. To umožňuje použít přípravky v tzv. sekvenční terapii, při které perorální podání přípravku navazuje na dřívější parenterální podání. V případě nutnosti je možno k léčbě pneumonie a akutní exacerbace chronické bronchitidy použít Zinacef před navazující perorální léčbou přípravkem Zinnat tablety (cefuroxim-axetil). 4.2. Dávkování a způsob podání Všeobecná doporučení Dospělí Mnohé infekce reagují na dávku 750 mg podávanou třikrát denně v i. m. nebo i. v. injekci. Při těžších infekcích je nutné tuto dávku zvýšit na 1,5 g třikrát denně i.v. V závažných případech lze denní dávku zvýšit na 3 až 6 g a podávat ve 4 dílčích dávkách (po 6 hodinách). V klinicky indikovaných případech se k léčbě pneumonie podává 1,5 g 2x denně a k léčbě akutní exacerbace chronické bronchitidy 750 mg 2x denně s následující perorální léčbou přípravkem Zinnat tablety ( viz Sekvenční terapie ) Kojenci a děti 30 až 100 mg/kg/den se podává ve 3 až 4 dílčích dávkách. Dávka 60 mg/kg/den je dostatečná u většiny infekcí. Novorozenci 30 až 100 mg/kg/den se podává ve 2 až 3 dílčích dávkách. V prvních týdnech života může být poločas cefuroximu v séru třikrát až pětkrát delší než u dospělých. Další doporučení Gonorea Aplikuje se 1,5 g v jednorázové dávce (nebo lze podat dvakrát 750 mg v nitrosvalové injekci do různých míst, např. do každé hýždě). Meningitida Zinacef je vhodný k monoterapii bakteriální meningitidy vyvolané citlivými kmeny. Dospělí: 3 g i. v. po 8 hodinách. Vzhledem k nedostatku informací nelze doporučit intrathekální podání. Kojenci a děti: 200-240 mg/kg/den i. v. ve 3 nebo 4 dílčích dávkách. Za tři dny nebo při zlepšení klinického stavu je možno dávku snížit na 100 mg/kg/den. Novorozenci: počáteční dávkování je až 100 mg/kg/den i.v., v kinicky indikovaných případech může být dávka následně snížena na 50 mg/kg/den i.v. 2/8
Profylaxe Obvyklou dávku tvoří 1,5 g i. v. při úvodu do narkózy u břišních, pánevních a ortopedických operací. Po osmi až šestnácti hodinách se podávají další dvě dávky 750 mg i. m. Při srdečních, plicních, ezofageálních a cévních operacích je obvyklá dávka 1,5 g i. v. při úvodu do narkózy a dále dávky 750 mg i. m. třikrát denně po dobu 24 až 48 hodin. Běhěm implantace totálních endoprotéz lze 1,5 g cefuroximového prášku v suchém stavu smíchat s každým balíčkem polymeru metylakrylátového cementu před přidáním tekutého monomeru. Sekvenční terapie Pneumonie: Obvykle se podává dávka 1,5 g dvakrát denně nitrožilně nebo nitrosvalově po dobu 48 až 72 hodin. Potom se navazuje perorální léčbou 500 mg dvakrát denně přípravkem Zinnat (cefuroxim-axetil), která obvykle trvá 7 až 10 dní. Akutní exacerbace chronické bronchitidy: Obvykle se podává dávka 750 mg dvakrát denně nitrožilně nebo nitrosvalově po dobu 48 až 72 hodin. Pak následuje perorální léčba 500 mg dvakrát denně přípravkem Zinnat (cefuroxim-axetil) po dobu 5 až 10 dní. Délka léčby jak parenterální tak perorální závisí na závažnosti onemocnění a celkovém stavu pacienta. Dávkování při snížené funkci ledvin Cefuroxim se vylučuje ledvinami. Podobně jako u všech příbuzných antibiotik se u nemocných se značně porušenou funkcí ledvin doporučuje snížit dávku přípravku Zinacef tak, aby se vyrovnalo jeho pomalejší vylučování. Pokud clearance kreatininu neklesne pod 20 ml/min, není nutné snížit standardní dávku (750 mg až 1,5 g třikrát denně). U dospělých s významnější poruchou (clearance kreatininu 10 až 20 ml/min) se doporučuje 750 mg dvakrát denně a při těžké poruše (clearance kreatininu pod 10 ml/min) 750 mg jednou denně. U hemodialyzovaných nemocných je nutné podat dalších 750 mg i. v. nebo i. m. ke konci každé dialýzy. Při použití peritoneální dialýzy je vhodné dávkování 750 mg dvakrát denně. Pro nemocné se selháním ledvin při kontinuální hemodialýze nebo hemofiltraci s vysokým průtokem na jednotkách intenzivní péče je vhodná dávka 750 mg dvakrát denně. Při hemofiltraci s nízkým průtokem se používá dávka doporučená při snížené funkci ledvin. Cefuroxim je dostupný také ve formě axetilového esteru (Zinnat) určeného k perorální aplikaci. To umožňuje v klinicky indikovaných situacích přechod z parenterální léčby na léčbu perorální. 4.3. Kontraindikace Přecitlivělost na cefuroxim nebo na jiná cefalosporinová antibiotika. 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití Cefalosporinová antibiotika lze většinou bezpečně podávat nemocným přecitlivělým na penicilin, ačkoliv byly zaznamenány zkřížené alergické reakce. Zvláštní opatrnosti je třeba u nemocných, kteří prodělali alergickou reakci na penicilin nebo na beta-laktamové antibiotikum. Nemocným, kteří současně dostávají silná diuretika, jako je furosemid, nebo aminoglykosidová antibiotika, je nutné podávat cefalosporinová antibiotika ve vysokých 3/8
dávkách opatrně, protože po těchto kombinacích bylo hlášeno poškození ledvin. U těchto nemocných, u starších nemocných a u nemocných s postižením ledvin v anamnéze je třeba monitorovat funkci ledvin (viz bod 4.2. Dávkování a způsob podání). Při léčbě meningitidy se vyskytla u několika dětí léčených cefuroximem ve formě sodné soli mírná až střední ztráta sluchu. Po injekcích sodné soli cefuroximu bylo v mozkomíšní tekutině rovněž pozorováno přetrvávání pozitivních kultur Haemophilus influenzae během 18 až 36 hodin, avšak klinický význam tohoto jevu není jasný. Stejně jako u jiných antibiotik může delší podávání cefuroximu způsobit přemnožení necitlivých mikroorganismů (např. Candida, Enterococci, Clostridium difficile), což si může vyžádat přerušení léčby. Pro stanovení koncentrace glukózy v plazmě nemocného užívajícího přípravek Zinacef se doporučuje používat glukózooxidázovou nebo hexózokinázovou metodu. Zinacef nenarušuje alkalický pikrátový test při stanovení koncentrace kreatininu. Délka sekvenční léčby se řídí stavem pacienta a průběhem onemocnění. Pokud po 72 hodinách parenterálního podávání přípravku nedochází ke zlepšení zdravotního stavu pacienta, je nutné v této léčbě pokračovat do zlepšení. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Podobně jako další antibiotika může Zinacef ovlivňovat střevní flóru, což může vést ke snížení absorpce estrogenu, a tím ke snížení účinnosti kombinovaných perorálních antikoncepčních přípravků. Zinacef interferuje s enzymovými testy na glykosurii. Je možná slabá interference s metodami založenými na redukci mědi (Benedictova, Fehlingova zkouška, Clinitest). Nemělo by to však vést k falešně pozitivním výsledkům, které lze pozorovat u některých jiných cefalosporinů. Kombinace účinků přípravku Zinacef a aminoglykosidových antibiotik in vitro jsou aditivní, případně i synergní. Souběžné podávání probenecidu prodlužuje vylučování cefuroximu a zvyšuje jeho maximální hladinu v séru. 4.6. Těhotenství a kojení Není žádný experimentální důkaz embryopatického nebo teratogenního působení cefuroximu, ale je třeba ho podávat opatrně na začátku těhotenství. Cefuroxim se vylučuje mateřským mlékem, a proto je třeba opatrnosti při jeho podávání kojícím matkám. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Při používání tohoto přípravku nejsou známy negativní účinky na činnosti vyžadující zvýšenou pozornost, koordinaci pohybů a rychlé rozhodování. 4.8. Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky na přípravek Zinacef se vyskytují poměrně zřídka a jsou většinou mírné nebo přechodné. 4/8
Incidence níže uvedených nežádoucích účinků je pouze orientační, neboť údaje relevantní pro zjištění incidence většiny nežádoucích účinků nejsou dostupné. Incidence nežádoucích účinků se může lišit v závislosti na indikaci. Frekvence velmi častých až vzácných nežádoucích účinků vychází z údajů získaných z rozsáhlých klinických studií. Frekvence velmi vzácných nežádoucích účinků (< 1/10 000) vychází zejména z postmarketingového sledování a odpovídá spíše četnosti hlášení než skutečné frekvenci. Frekvence nežádoucích účinků je následující: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 a <1/10), méně časté ( 1/1000 a <1/100), vzácné ( 1/10 000 a <1/1000), velmi vzácné (<1/10 000) Infekce a infestace Vzácné: přerůstání Candidy při dlouhodobém používání Poruchy krve a lymfatického systému Časté: neutropenie, eozinofilie Méně časté: leukopenie, snížená koncentrace hemoglobinu, pozitivní Coombsův test Vzácné: trombocytopenie Velmi vzácné: hemolytická anémie Cefalosporinová antibiotika mohou adsorbovat na povrch erytrocytů a reagovat s protilátkami. To může být příčinou pozitivity Coombsova testu, interference při křížovém testu krve a velmi vzácně hemolytické anémie. Poruchy imunitního systému Hypersenzitivní reakce zahrnující následující nežádoucí účinky: Méně časté: kožní vyrážky, kopřivka, svědění Vzácné: léková horečka Velmi vzácné: intersticiální nefritida, anafylaxe, kožní vaskulitida Gastrointestinální poruchy Méně časté: gastrointestinální obtíže Velmi vzácné: pseudomembranózní kolitida Poruchy jater a žlučových cest Časté: přechodný vzestup sérových hladin jaterních enzymů Méně časté: přechodný vzestup sérových hladin bilirubinu K přechodnému zvýšení sérových hladin jaterních enzymů nebo bilirubinu dochází zejména u pacientů s preexistujícím jaterním onemocněním, nebylo však prokázáno poškození jater. Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi vzácné: erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza (exfoliativní dermatitida) Poruchy ledvin a močových cest Velmi vzácné: zvýšení sérových hladin kreatininu, zvýšení sérových hladin urey, snížení clearance kreatininu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: reakce v místě vpichu, které mohou zahrnovat bolest a tromboflebitidu 5/8
Bolest v místě podání intramuskulární injekce je pravděpodobnější po podání vyšších dávek. Je však velmi nepravděpodobné, že by byla příčinou nutnosti přerušení léčby. 4.9. Předávkování Předávkování cefalospirinů může způsobit mozkové podráždění vedoucí ke křečím. Sérovou hladinu cefuroximu lze snížit hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina - cefalosporiny II. generace. Klasifikace ATC - J01DC02 Cefuroxim je baktericidní cefalosporinové antibiotikum s účinkem na široké spektrum grampozitivních a gramnegativních mikroorganismů. Je rezistentní proti většině betalaktamázam. BAKTERIOLOGIE Zinacef je účinný antibakteriální cefalosporinový přípravek, který působí na řadu běžných patogenů, včetně kmenů produkujících beta-laktamázu. Cefuroxim je velmi stabilní vůči většině bakteriálních beta-laktamáz, a proto je účinný proti mnoha kmenům odolným vůči ampicilinu a amoxicilinu. Baktericidní účinek cefuroximu je dán inhibicí syntézy buněčné stěny pomocí vazby na hlavní cílové proteiny. Cefuroxim in vitro obvykle působí na tyto mikroorganismy: Gramnegativní bakterie Haemophilus influenzae (včetně kmenů odolných vůči ampicilinu), Haemophilus parainfluenzae (včetně kmenů odolných vůči ampicilinu), Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Providencia rettgeri, Providencia spp., Neisseria gonorrhoeae (včetně kmenů produkujících penicilinázu), Neisseria meningitidis, Salmonella spp. Grampozitivní bakterie Staphylococcus aureus a Staphylococcus epidermidis (včetně kmenů tvořících penicilinázu, ale kromě kmenů odolných vůči meticilinu), Streptococcus pyogenes (a ostatní betahemolytické streptokoky), Streptococcus pneumoniae, streptokoky skupiny B (Streptococcus agalactiae) a Streptococcus mitis (skupina viridujících), Bordetella pertussis. Anaerobní mikroorganismy Grampozitivní a gramnegativní koky (včetně rodů Peptococcus a Peptostreptococcus), grampozitivní bacily (včetně většiny kmenů Clostridium spp.), gramnegativní bacily (včetně rodů Bacteroides a Fusobacterium) a Propionibacterium spp. Další mikroorganismy Borrelia burgdorferi Na cefuroxim nejsou citlivé tyto mikroorganismy: 6/8
Clostridium difficile, Pseudomonas spp., Campylobacter spp., Acinetobacter calcoaceticus, Listeria monocytogenes, Legionella spp., kmeny Staphylococcus aureus a Staphylococcus epidermidis odolné vůči meticilinu. Na cefuroxim nejsou citlivé některé kmeny těchto druhů, event. rodů: Enterococcus faecalis, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp. a Bacteroides fragilis. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Po nitrosvalovém podání se maximálních koncentrací cefuroximu dosáhne během 30 až 45 minut. Poločas v séru po nitrosvalové nebo nitrožilní injekci je přibližně 70 minut, u novorozenců je poločas eliminace přibližně trojnásobný až pětinásobný. Vazba na proteiny je udávána různě: 33 až 50 %, v závislosti na použité metodě. Téměř veškerý cefuroxim (85 až 90 %) se vyloučí v nezměněném stavu do moči během 24 hodin po podání. Větší část se vyloučí během prvních 6 hodin. Cefuroxim se nemetabolizuje a je vylučován glomerulární filtrací nebo tubulární sekrecí. Hladiny cefuroximu v séru se snižují dialýzou. Koncentrace cefuroximu nad minimální inhibiční hladiny pro běžné patogeny se dosáhne v kostech, synoviální tekutině a komorové tekutině. Cefuroxim prochází hematoencefalickou bariérou při zánětech mozkových blan. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Bezpečnost podávání přípravku byla ověřena dlouhodobým podáváním. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Nejsou žádné. 6.2. Inkompatibility Zinacef se ve stříkačce nemá podávat spolu s aminoglykosidovými antibiotiky. Infuze hydrogenuhličitanu sodného svým ph (ph 2,74) značně ovlivňuje zabarvení roztoku, a proto se hydrogenuhličitan sodný nedoporučuje pro ředění. Je-li však třeba, aby nemocní dostávající injekci hydrogenuhličitanu sodného v infuzi dostali Zinacef, je možné jej přidávat do infuzní soupravy. 6.3. Doba použitelnosti 2 roky. 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C, injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 5 hodin při teplotě 25 C a na dobu 48 hodin při teplotě 2-8 C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2-8 C, pokud rekonstituce neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 7/8
Při skladování může barva připravených roztoků nebo suspenzí přípravku Zinacef zintenzivnět. 6.5. Druh obalu a velikost balení a) 1 x 750 mg: zapertlovaná injekční lahvička s Al krytem a polypropylenovým chráničem, krabička. b) 1 x 1,5 g: zapertlovaná injekční lahvička s Al červeným krytem a s modrým polypropylenovým chráničem, krabička. Velikost balení: 1 x 750 mg; 1 x 1,5 g. 6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Intramuskulární podání 3 ml vody na injekci se přidá k 750 mg přípravku Zinacef. Po mírném zatřepání vznikne neprůhledná suspenze. Intravenózní podání Zinacef se rozpustí ve vodě na injekci v množství nejméně 6 ml na 750 mg nebo 15 ml na 1,5 g). Intravenózní infuze Pro krátkou intravenózní infuzi (např. do 30 minut) lze rozpustit 1,5 g v 50 až 100 ml vody na injekci. Tyto roztoky lze podávat přímo do žíly nebo je lze přidat do infuzní soupravy, pokud nemocný dostává tekutiny parenterálně. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Glaxo Group Ltd., Greenford, Middlesex, Velká Británie. 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA Zinacef 750 mg: 15/171/81-A/C Zinacef 1,5 g: 15/171/81-B/C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 18. 9.1981 / 12.2.2014 10. DATUM REVIZE TEXTU 12.2.2014 8/8