Souhrn údajů o přípravku

Příloha č. 2 ke sdělení sp.zn. sukls206382/2010, sukls206379/2010, sukls206376/2010, sukls206375/2010 1. Název přípravku Orfiril long 150 mg Orfiril long 300 mg Orfiril long 500 mg Orfiril long 1000 mg Souhrn údajů o přípravku 2. Kvalitativní a kvantitativní složení Léčivá látka Natrii valproas 150 mg, 300 mg v 1 tobolce nebo 500 mg, 1000 mg v jedné dávce potahovaných minitablet s prodlouženým uvolňováním. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1 3. Léková forma Orfiril long 150 mg - přibližně 50 potahovaných minitablet s prodloužením uvolňováním v tvrdé želatinové tobolce (horní část tobolky je nezbarvená, spodní je světle modrá, obě jsou transparentní). Potahované minitablety jsou bílé nebo téměř bílé, kulaté. Orfiril long 300 mg - přibližně 100 potahovaných minitablet s prodlouženým uvolňováním v tvrdé želatinové tobolce (horní část tobolky je nezbarvená, spodní je zelená, obě jsou transparentní). Potahované minitablety jsou bílé nebo téměř bílé, kulaté. Orfiril long 500 mg - potahované minitablety sprodlouženým uvolňováním, bílé nebo téměř bílé, kulaté (o průměru asi 1,7 mm) v minibalení z PET/Al/PE folie nebo papír/al/pe. Orfiril long 1000 mg - potahované minitablety s prodlouženým uvolňováním, bílé nebo téměř bílé, kulaté (o průměru asi 1,7 mm) v minibalení z PET/Al/PE folie nebo papír/al/pe. 4. Klinické údaje 4.1. Terapeutické indikace - generalizované záchvaty absencí, myoklonické a tonicko-klonické záchvaty - fokální a sekundárně generalizované záchvaty - ke kombinované léčbě dalších záchvatových forem, jako fokálních záchvatů se simplexní a komplexní symptomatologií, fokálních záchvatů se sekundární generalizací, pokud tyto záchvaty nereagují na jinou antiepileptickou léčbu. - léčba manické epizody dospělých pacientů s bipolární poruchou, u nichž není léčba lithiem tolerována nebo je kontraindikována. Pokračování léčby po manické epizodě lze zvážit u pacientů s akutní mánií, kteří odpovídali na léčbu valproátem. Upozornění: U malých dětí je valproát sodný lékem první volby jen ve výjimečných případech a lze jej nasadit jen po přísném zvážení nezbytnosti a všech rizik léčby, pokud možno jako monoterapii. - profylaxe migrény u dospělých a u dětí starších 12 let 1

4.2. Dávkování a způsob podání Léčba epilepsie : Dávkování určí lékař vždy individuálně a stanoví nejnižší ještě účinnou dávku. Doporučuje se pozvolné postupné zvyšování dávky až k dosažení optimálně účinné dávky. Při monoterapii je iniciální dávka valproátu sodného zpravidla 5-10 mg/kg tělesné hmotnosti, která se vždy po 4-7 dnech zvyšuje o cca 5 mg / kg těl.hmotnosti. Střední udržovací denní dávka při dlouhodobé terapii činí průměrně: u dětí 30 mg / kg těles. hmotnosti, u mladistvých 25 mg/ kg těles. hmotnosti, u dospělých a starších pacientů 20 mg/kg těles. hmotnosti. Denní dávku lze rozdělit na 2 jednotlivé dávky. Nástup plného účinku lze v některých případech očekávat až po 4-6 týdnech podávání, proto se nemá denní dávka příliš rychle zvyšovat nad průměrné doporučené hodnoty. Lze doporučit následující dávkovací schéma : věk těles.hmotnost průměrná denní dávka děti 3-6 let 15-20 kg 450-600 mg 6-14 let 20 40 kg 600 1200 mg mladiství 40-60 kg 600-1500 mg dospělí nad 60 kg 1200-2100 mg K postupnému zvyšování dávky a k přesnému nastavení udržovací dávky je k dispozici Orfiril v lékových formách s různým obsahem účinné látky; acidoresistentní dražé se 150, resp 300 či 600 mg, retardované minitabletky v tobolkách se 150, resp.300 mg a retardované minitablety v sáčcích s 500 a 1000 mg. Po dosažení steady-state (stanované po několika prvních dnech podávání) nepřekračovat plazmatickou koncentraci 100 g/ml. Pokud se valproát užívá v kombinované léčbě s jinými antiepileptiky, nebo pokud je jím substituována předchozí antiepileptická terapie, je nutno dávku předchozích antiepileptik snížit, zvláště fenobarbitalu. Je-li předchozí antiepileptikum vysazováno, je nutno je vysazovat postupně. Protože enzymatickou indukcí podmíněné zrychlené odbourávání valproátu sodného po vysazení některých antiepileptik je reversibilní, je nutné 4-6 týdnů po jejich vysazení zkontrolovat plazmatickou hladinu kyseliny valproové a případně přiměřeně snížit dávku. Manické epizody u bipolární poruchy: Dospělí: Denní dávka by měla být stanovena a individuálně kontrolována ošetřujícím lékařem. Doporučená úvodní denní dávka je 750 mg. Mimo to byl v klinických studiích prokázán přijatelný bezpečnostní profil úvodní dávky 20 mg valproátu na kilogram tělesné hmotnosti. Lékové formy s řízeným uvolňováním je možné podávat jednou nebo dvakrát denně. Dávka by měla být zvyšována co možná nejrychleji až do dosažení nejnižší terapeutické dávky, která zabezpečí požadovaný klinický účinek. Denní dávka by měla být přizpůsobena klinické odpovědi pacienta tak, aby bylo možné individuálně stanovit nejnižší účinnou dávku. Průměrná denní dávka valproátu se obvykle pohybuje v rozmezí 1 000 až 2 000 mg. Pacienti, kterým jsou podávány denní dávky vyšší než 45 mg/kg tělesné hmotnosti, by měli být pečlivě monitorováni. 2

Při pokračování léčby manických epizod u bipolární poruchy je třeba individuálně upravit dávkování na nejnižší možnou účinnou dávku. Děti a mladiství: Bezpečnost a účinnost přípravku Orfiril long v léčbě manických epizod u bipolární poruchy nebyla hodnocena u pacientů mladších 18 let. Profylaxe migrény: Neurolog stanoví na základě zkušeností s léčbou migrény dávkování individuálně podle druhu a průběhu poruchy. Následující doporučení platí pro dospělé a děti starší 12 let: doporučená počáteční i udržovací dávka je 500 mg valproátu sodného denně. Lze stoupat maximálně až do dávky 1000 mg valproátu sodného denně. Je vhodné podávat co nejnižší ještě účinnou dávku, která působí profylakticky u migrenózních záchvatů. Plného účinku se v některých případech dosáhne až po 4-6 týdnech podávání, proto není na místě denní dávku příliš rychle zvyšovat. Denní dávku lze rozdělit do 2 dílčích dávek. Způsob použití : Retardované minitablety se užívají nerozkousané při jídle nebo nezávisle na jídle, zapíjejí se dostatečným množstvím tekutiny (1 sklenice vody). Retardované tobolky je možno též otevřít a obsah - retardované minitablety - nasypat do nápoje nebo zamíchat např. do pudingu. Tento postup je doporučitelný zejména při polykacích obtížích. Nicméně ani v tomto případě se retardované minitablety nesmějí rozkousat, protože by tím vymizel retardační účinek. Nestrávené zbytky retardovaných minitabletek se mohou objevit ve stolici. Účinnost Orfirilu long tím není snížena. O případném ukončení terapie valproátem sodným rozhoduje v každém jednotlivém případě odborný lékař - neurolog, dětský neurolog. Obvykle lze počítat s postupným snižováním dávky a vysazováním medikace po dvou- až tříletém bezzáchvatovém průběhu. Medikace se vysazuje postupným snižováním dávek v průběhu dalšího 1-2 let. Děti mohou dávce stanované na kg tělesné hmotnosti postupně odrůst, pokud se nevyskytují záchvaty a pokud se nezhorší nález na EEG. 4.3. Kontraindikace Valproát sodný nelze podávat u pacientů se známou přecitlivělostí na valproát sodný nebo jinou složku přípravku (viz složení), u pacientů s jaterním onemocněním v osobní či rodinné anamnéze, anebo s manifestní těžší poruchou jaterních a pankreatických funkcí. Dále, pokud se u některého z příbuzných vyskytly po podání valproátu sodného závažné hepatální poruchy s letálním zakončením a u porfyrie. Nelze jej též podávat u malých dětí, je-li nutná kombinace více antiepileptik. Zvláštní pozornost a opatrnost při dávkování vyžadují nemocní s poškozením kostní dřeně, děti a mladiství s organickým postižením mozku a s těžkými formami záchvatů, s poruchami krevní srážlivosti, s vrozenými enzymatickými defekty, s renální insuficiencí a s hypoproteinémií a nemocní se systémovým lupus erthematrodes. 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití Zřídka se mohou vyskytnout těžká jaterní poškození s fatálním zakončením. Nejčastěji bývají postiženi kojenci a děti do 3 let věku s těžkými epileptickými záchvaty, zvláště se současným 3

organickým postižením mozku a s mentální retardací a/nebo vrozenými metabolickými defekty. U této skupiny nemocným je nutno valproát podávat s mimořádnou opatrností a jako monoterapii. Zkušenost ukázala, že četnost jaterních poškození od 3 let výše ( a zvláště pak po 10.roce věku) výrazně klesá. Ve většině případů se jaterní poškození projeví v průběhu prvních 6 měsíců léčby, obvykle mezi 2. - 12. týdnem a nejčastěji při kombinované léčbě několika antiepileptiky. Při podezření na počínající enzymaticky podmíněnou poruchu metabolismu močoviny je nutno kontrolovat plazmatickou hladinu amoniaku již od počátku léčby kyselinou valproovou. Nasazení valproátu sodného jen velmi zřídka ovlivňuje reakci imunitního systému. Přesto je na místě u pacientů, kteří jeví příznaky lupus erytematodes zahajovat léčbu velmi opatrně a zvážit prospěch léčby proti možným rizikům. Zvláštní upozornění pro použití a kontrolní vyšetření Obvykle se hepatální poškození projeví nejprve klinickými příznaky (nechutenství, nausea, zvracení, bolesti břicha, odpor k obvyklé stravě, odpor k valproátu, únavnost, somnolence, zvýšení frekvence či závažnosti záchvatů, hematomy, epistaxe, edémy, ikterus) dříve než změnami laboratorních hodnot. Proto má klinické sledování pacientů větší význam než laboratorní nálezy. Opatření k včasnému rozpoznání jaterního poškození: Před zahájením terapie podrobné klinické vyšetření, zahrnující zejména vyloučení metabolických poruch, hepatopatie, poškození pankreatu a poruchy srážlivosti, a laboratorní vyšetření krevního obrazu včetně trombocytů, bilirubinu, ALT, AST, GGT, lipázy, -amylázy v krvi, glykémie, celkové bílkoviny, Quickův test, PTT, fibrinogenu, faktoru VIII a přídatných faktorů ovlivňující srážlivost. Pacienty je nutno pozorně sledovat (zvláště při teplotách) a rodiče, resp.pečující osoby poučit o možných symptomech poruchy a nutnosti jejich signalizace. Rodiče a ošetřující lékař musí být po dobu nejméně prvních 6 měsíců léčby v úzkém osobním nebo telefonickém kontaktu. První alespoň telefonický kontakt je nutný po 2 týdnech od nasazení terapie, první lékařské vyšetření a kontrola laboratorních parametrů (viz výše) po 4 týdnech od zahájení terapie. Další lékařské kontroly po 8, 12, 16, 22, 28, 40 a 52 týdnech od zahájení léčby, telefonické kontroly v 6.,10.,14.,19. a 34. týdnu. Laboratorní kontroly při lékařských návštěvách: u dítěte bez záchvatů KO + trombocyty, ALT a AST, při každé druhé kontrole ještě vyšetření parametrů srážlivosti. Rodiče je nutno upozornit, aby při výskytu jakýchkoli neobvyklých klinických příznaků informovali ihned ošetřujícího lékaře bez ohledu na časový plán kontrol. Po 12 měsíční léčbě bez komplikací se vyžadují již jen 2-3 lékařské kontroly ročně. Okamžité vysazení terapie přichází v úvahu při nejasných celkových obtížích, klinických příznacích jaterní nebo pankreatické léze, nebo zvýšené krvácivosti, při více než 2-3 násobném zvýšení jaterních transamináz - i bez klinických symptomů (nutno však pomyslet na enzymatickou indukci event. přídatnou medikaci), při mírném (jedenapůl- či dvojnásobném) zvýšení jaterních transamináz při současně probíhajícím akutním horečnatém infektu anebo při změnách krevní srážlivosti. U mladistvých a dospělých se v každém případě doporučují v průběhu prvních 6 měsíců léčby lékařské a laboratorní kontroly v 1 měsíčních intervalech. V průběhu terapie preparáty s kyselinou valproovou může dojít k vzestupu amoniaku v plasmě. Proto je nutno při výskytu příznaků jako: apatie, somnolence, zvracení, hypotenze, stejně jako při zvýšení frekvence záchvatů stanovit hladinu amoniaku a valproové kyseliny, případně redukovat dávku Orfirilu. Při výskytu nežádoucích účinků, které nejsou závislé na dávce je na místě vysazení preparátu. Před operativními zákroky je nutno vyšetřit srážlivost. U pacientů s renální insuficiencí a hypoproteinemií je nutno vzít v úvahu vyšší podíl volné kyseliny valproové v plasmě a přiměřeně tomu redukovat dávky. Závažná nebo i smrtelná poškození jater se mohou projevovat zvýšenou frekvencí záchvatů, výskytem nespecifických příznaků chronického onemocnění jako jsou pocity celkové tělesné nevůle, ztráta chuti k jídlu, opakovaná zvracení, nejasné bolesti v nadbřišku, generalizované nebo lokalizované edémy, letargie. Sledování nemocných zvláště rizikových skupin (kojenců a malých dětí do 3 let) musí být zaměřeno na zachycení právě zmíněných příznaků. 4

U adolescentů (od 15 let věku) a dospělých se doporučuje provést kontrolní klinické a laboratorní vyšetření před zahájením terapie a pak v měsíčních intervalech po dobu prvního půl roku léčby. Ošetřující lékař se nemůže spolehnout pouze na změnu laboratorních nálezů v krvi, protože ty nemusí být vždy změněny. Rozhodující význam pro vyloučení výskytu skrytých onemocnění má anamnéza a klinický obraz. Na druhé straně je nutno vzít v úvahu (hlavně na začátku léčby), možnost izolovaných změn hodnot jaterních testů i bez přítomnosti jaterního poškození. Během léčby valproátem se může zvýšit hladina plazmatického amoniaku. Proto je nutno při výskytu příznaků jako je apatie, somnolence, zvracení, hypotenze, stejně jako při náhlém vzestupu frekvence záchvatů zkontrolovat hladiny dusíkatých látek a valproátu v plazmě a podle výsledku upravit dávkování. Je však nutno mít na paměti, že na začátku léčby valproátem sodným se mohou vyskytnout i neškodné dočasné nevolnosti, popřípadě nechutenství až zvracení, které je však přechodné a odezní spontánně nebo při redukci dávky valproátu sodného. Zvláštní pozornost je nutno věnovat výraznějšímu prodloužení tromboplastinového času (snížené hodnoty Quickova testu), zvláště pokud je provázeno snížením hladiny fibrinogenu a dalších srážecích faktorů, nebo vzestupem bilirubinu nebo jaterních enzymů. Pokud vznikne podezření na poškození jater nebo slinivky břišní, je nutno okamžitě valproát vysadit. Současně je vhodné vysadit i další léky, které mají stejný nebo obdobný metabolismus a jejichž podávání by mohlo vést k podobným nežádoucím účinkům. V ojedinělých případech může klinický obraz i po vysazení léku přetrvávat. Pokud jsou pozorovány na dávce nezávislé poruchy jaterních funkcí, anebo při suspektní či již prokázané těžší poruše jaterních funkcí je rovněž nutno valproát sodný okamžitě vysadit. Před chirurgickými a stomatologickými výkony, např. před extrakcí zubu, je nutno včas zkontrolovat srážlivost krve. Nemocní s poškozenou kostní dření musí být pečlivě sledováni (kontroly krevního obrazu). U nemocných s insuficiencí ledvin je nutno vzít v úvahu možnost zvýšení sérové hladiny volné valproové kyseliny a tomu přizpůsobit dávkování. Součastné podávání kyseliny valproové/natrium-valproátu a karbapenemů není doporučeno (viz bod 4.5). Během léčby antiepileptiky v různých indikacích byly u některých pacientů hlášeny případy sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studií antiepileptik rovněž prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování. Mechanismus vzniku není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u valproátu sodného. Proto by u pacientů měly být sledovány příznaky sebevražedných představ či chování a zvážena vhodná léčba. Pacienti (a osoby poskytující pacientům péči) by měli být upozorněni na to, že v případě výskytu symptomů sebevražedného myšlení či chování, by měli vyhledat lékařskou pomoc. Těhotenství: Valproát je v průběhu těhotenství antiepileptikem volby u pacientek s některými typy epilepsie jako je generalizovaná epilepsie ± s myoklonem nebo fotosensitivitou. Pro léčbu parciální epilepsie by měl být valproát použit pouze u forem rezistentních na jinou léčbu. Jelikož epidemiologická data naznačují, že užívání valproátu během prvního trimestru těhotenství sebou může nést vyšší riziko vniku kongenitálních malformací než léčba ostatními antiepileptiky, neměly by plodné ženy zahájit léčbu valproátem bez odborné konzultace s lékařem specialistou. Není známo jestli tento rozdíl v incidenci je způsoben antiepileptickou léčbou, různými typy epilepsie, závažností onemocnění nebo genetickými faktory. 5

Potřeba antiepileptické léčby by měla být přehodnocena v případě, že žena plánuje těhotenství (viz také bod 4.6. Těhotenství a kojení). Profylaxe migrény Z výše uvedených důvodů by valproát neměl být používán v průběhu těhotenství v indikaci profylaxi migrény. Manické epizody u bipolární poruchy Tento léčivý přípravek nemá být podávan těhotným ženám a nemá být podáván ženám ve fertilním věku, pokud to není nevyhnutelně nutné (tj. v situacích, kdy je jiná léčba neúčinná nebo není tolerována). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Při kombinaci valproátu sodného s dalšími antiepileptiky je nutno vzít v úvahu možnost vzájemného ovlivnění plazmatických hladin všech podávaných léků. a/ Hladinu kyseliny valproové ovlivňují: enzymindukující antiepileptika, jako fenobarbital, fenytoin a karbamazepin mohou zvýšit vylučování kyseliny valproové a tím snížit její účinnost. Při současném podávání karbapenemů a kyseliny valproové byly hlášeny případy, kdy hladina kyseliny valproové v krvi poklesla, a to až o 60 100 % v průběhu dvou dnů. Vzhledem k uvedené rychlosti a míře poklesu je současné podávání karbapenemů považováno za obtížně zvladatelné, proto by se měl lékař u pacientů stabilizovaných na kyselině valproové této kombinace vyvarovat (viz bod 4.4). Kyselina valproová může až o 50% zvýšit plazmatickou hladinu felbamátu. Mefloquin zvyšuje odbourávání kys. valproové a kromě toho se vyznačuje potenciálně křeče vyvolávajícími účinky. Současné podávání s valproátem může proto způsobit epileptické záchvaty. Plazmatická koncentrace kyseliny valproové se může zvyšovat při současném podávání cimetidinu, fluoxetinu a erytromycinu. Při současném užívání valproátu sodného s antikoagulancii nebo kyselinou acetylsalicylovou se může objevit zvýšená krvácivost. Kromě toho kyselina acetylsalicylová snižuje vazbu valproové kyseliny na plazmatické proteiny. Proto je nutno při současném podávání pravidelně kontrolovat hodnoty krevní srážlivosti. Současnému podávání valproátu sodného a kyseliny acetylsalicylové při horečkách a bolestech je lépe se vystříhat, zvláště u kojenců a malých dětí. b/ Kyselina valproová ovlivňuje: zvláště významné je zvýšení koncentrace fenobarbitalu vlivem valproátu sodného, které se klinicky projeví výrazně zvýšeným sedativním působením fenobarbitalu, zvláště u dětí. Pokud k tomuto fenomenu dojde, je nutno dávky fenobarbitalu, resp. primidonu (primidon metabolizuje přes fenobarbital) snížit. Zejména v průběhu prvních 14 dní podávání takové kombinace je nutno pacienta pečlivě sledovat. Při stávající terapii fenytoinem může přidání Orfirilu zvýšit koncentraci volného fenytoinu (nenavázaného na plazmatické bílkoviny a farmakologicky účinného), aniž by došlo ke zvýšení celkové plazmatické hladiny fenytoinu. V důsledku toho se zvyšuje riziko nežádoucích účinků, zvláště pak poškození mozku. Valproát utlumuje metabolismus lamotriginu, jehož dávkování je tak nutno přiměřeně upravit. Felbamát v závislosti na dávce zvyšuje lineárně plazmatické koncentrace volné kyseliny valproové o 18%. Valproát ovlivňuje metabolismus a vazbu na plazmatické proteiny u kodeinu. Valproát může zesilovat centrálně tlumivé účinky barbiturátů, neuroleptik a antidepresiv. Při této kombinaci je nutné pacienta pečlivě sledovat a dávkování přiměřeně upravit. Valproát může ovlivnit účinky etosuximidu, karbamazepinu, nimodipinu, benzodiazepinů, jakož i antikoagulancií, jako warfarin a kyselina acetylsalicylová. Při současném podávání lithia se může měnit koncentrace obou léčiv. Valproát sodný je částečně metabolisován na ketolátky, proto je nutno - zvláště u nemocných s diabetem - počítat s možností falešně pozitivních laboratorních testů na ketolátky. U žen, používajících hormonální antikoncepci, nebyla pozorována tendence k poklesu plazmatických hladin účinných hormonů, protože valproát sodný neindukuje žádné enzymy. 6

Není vyloučeno, že jiné potenciálně hepatotoxické látky (včetně alkoholu) zesilují riziko hepatotoxického působení valproátu sodného. 4.6 Těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku musí během léčby užívat účinnou antikoncepci. Těhotenství Na základě zkušeností u matek, které onemocněly epilepsií a během těhotenství užívaly valproát, lze riziko užívání léku v době těhotenství definovat takto: Všeobecné riziko spojené s epilepsií a antiepileptiky: U potomků matek nemocných epilepsií, které během těhotenství užívaly jakékoli antiepileptikum, bylo pozorováno 2 až 3 krát vyšší riziko vývojových anomálií oproti obyvatelstvu jako celku (cca 3%). Kombinovaná léčba více antiepileptiky může být spojena s ještě vyšším rizikem vrozených vývojových vad než monoterapie. Proto je důležité provádět antiepileptickou léčbu pokud možno jako monoterapii. K nejčastějším vývojovým anomáliím patří rozštěp patra, kardiovaskulární anomálie a defekty neurální trubice. Rizika, která jsou spojována s valproátem: U potomků matek nemocných epilepsií, které během těhotenství užívaly valproát, byla ve srovnání s ostatními antiepileptiky hlášena vyšší incidence vrozených vývojových vad, včetně hypospadie, faciálních malformací a rozštěpu patra. Není známo, jestli tyto rozdíly v incidenci jsou založeny na různých antiepileptikách, různých druzích epilepsie, závažnosti onemocnění nebo na genetických faktorech. Vývojové anomálie pravděpodobně souvisí s vysokými celkovými denními dávkami a s velikostí dílčích dávek. Existují upozornění, že vysoké plazmatické vrcholové hladiny a vysoké dílčí dávky jsou spojeny s defekty neurální trubice. Incidence defektů neurální trubice se s rostoucí dávkou zvyšuje, zejména pokud denní dávka překročí 1000 mg. Incidence defektů neurální trubice při léčbě valproátem činí 1 2 %. U žen, které si přejí otěhotnět a které těhotenství plánují, je třeba přezkoumat antiepileptickou terapii. Navíc by měla být podávána kyselina listová (5 mg na den). Substituční léčba kyselinou listovou před otěhotněním a během těhotenství může snížit riziko defektů neurální trubice u potomků těchto žen. Pro včasné rozpoznání výše uvedených vrozených vad se dále doporučují prenatální vyšetření. Valproát by měl být během těhotenství užíván pokud možno pouze jako monoterapie a v té nejnižší ještě účinné dávce. Denní dávka by měla být rozložena na několik dílčích dávek a pokud možno by měl být používán lék s prodlouženým účinkem. Náhlé přerušení antiepileptické terapie může způsobit opakované epileptické záchvaty, které mohou poškodit jak těhotnou ženu, tak i plod. Na základě tohoto rizika by nemělo dojít k náhlému přerušení antiepileptické léčby. Rizika pro novorozence: Existují zprávy o hemoragickém syndromu u novorozenců, jejichž matky užívaly valproát sodný v průběhu těhotenství. Tento syndrom vzniká na podkladě hypofibrinémie. Jsou hlášeny i letální případy způsobené celkovou afibrinémií. Proto by měly být u novorozenců vyšetřeny následující parametry: krevní destičky, hladina fibrinogenu, srážecí faktory a doba srážení. 7

Některé údaje upozorňují na možnou souvislost mezi účinkem intrauterinní expozice valproátu a rizikem vývojové retardace (často ve spojení s kraniofaciálními anomáliemi) zejména verbálního IQ. Zde se může podílet více faktorů, včetně epilepsie matky. Podíl těchto faktorů nebo podíl antiepileptické léčby matky je však obtížné posoudit. Profylaxe migrény Použití kyseliny valproové k profylaxi migrény je v těhotenství kontraindikováno. Manické epizody u bipolární poruchy: Tento léčivý přípravek nemá být podávan těhotným ženám a nemá být podáván ženám ve fertilním věku, pokud to není nevyhnutelně nutné (tj. v situacích, kdy je jiná léčba neúčinná nebo není tolerována). Kojení: Valproát sodný přestupuje do mateřského mléka. Tato množství jsou však nepatrná a obecně nepředstavují pro dítě žádné riziko, takže přerušení kojení není zpravidla nutné. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Na počátku léčby valproátem sodným, při zvýšené dávce a/nebo při současném užívání jiných látek působících v CNS se může prodlužovat reakční doba do té míry, že nezávisle na omezeních plynoucích ze základního onemocnění omezuje aktivní účast v silničním provozu, obsluze strojů a další činnosti vyžadující zvýšenou pozornost, koordinaci pohybů a rychlé rozhodování. Ve zvýšené míře to platí při současném požívání alkoholu. 4.8 Nežádoucí účinky Častěji se může objevit izolovaná a mírně zvýšená hladina amoniaku v krvi beze změn v parametrech jaterních funkcí, která nevyžaduje přerušení terapie. V závislosti na dávce se příležitostně vyskytuje přírůstek či úbytek na váze, nechutenství nebo naopak zvýšený pocit hladu, ospalost, přechodné vypadávání vlasů, třes nebo parestesie. Zřídka se objevuje hypersalivace, průjem, periferní edémy, zvýšená krvácivost, bolesti hlavy, spasticita, ataxie, zvýšená dráždivost, hyperaktivita až zmatenost, zejména na počátku léčby. Rovněž zřídka byly pozorovány stavy stuporu, z nichž některé byly spojeny se zvýšenou frekvencí záchvatů a které ustoupily při snížení dávky nebo při vysazení přípravku. K většině těchto stavů došlo při kombinované léčbě (zvláště s fenobarbitalem), nebo při příliš rasantním zvýšení dávky. Na počátku léčby se objevují zřídka lehčí obtíže zažívací (nevolnost, bolesti břicha), které však obvykle při pokračování léčby v průběhu několika dní ustoupí. Dále byly pozorovány, zvláště u dětí, tinitus, halucinace a enuréza. Příležitostně se objeví trombocytopenie nebo leukopenie, která často ustoupí i při pokračování v léčbě valproátem, ale vždy, je-li valproát vysazen. V ojedinělých případech může nastat dřeňový útlum, který vede k lymfopénii, neutropénii, pancytopénii nebo anémii. Valproová kyselina může snižovat koncentraci fibrinogenu a/nebo srážecího faktoru VIII, potlačovat druhou fázi agregace krevních destiček a prodlužovat tak dobu krvácení. Ve vzácných případech mohou při užívání valproátu sodného vzniknout kožní reakce (alergický exantém, erythema multiforme) a změny imunitních obranných mechanismů s projevy vaskulitidy nebo lupus erythematodes. V ojedinělých případech byly hlášeny těžké kožní reakce (Stevens- Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza). Vzácně se vyskytuje amenorhea, polycystická ovaria, v ojedinělých případech byl hlášen vzestup hladiny testosteronu. Rovněž vzácně se může objevit krátce po nasazení valproové kyseliny 8

encefalopatie, jejíž patogeneze není zcela objasněna a která je po vysazení přípravku plně reversibilní. K tomu může ojediněle přistoupit ještě zvýšení hladiny amoniaku a při kombinované terapii s fenobarbitalem i zvýšení plazmatických hladin fenobarbitalu. V ojedinělých případech, a to zvláště při vyšších dávkách nebo při kombinované terapii s jinými antiepileptiky může vzniknout chronická encefalopatie s neurologickými příznaky a s dalšími poruchami kortikálních funkcí, jejichž patogeneza rovněž není dostatečně objasněna. Byly hlášeny ojedinělé případy demence při mozkové atrofii, která byla po vysazení reversibilní. Při dlouhodobé terapii Orfirilem v kombinaci s jinými antiepileptiky, zvláště s fenytoinem se rovněž mohou objevit příznaky encefalopatie jako: zmnožení křečových záchvatů, snížení výkonnosti, stupor, snížení svalového tonu, choreiformní diskinézy a závažné změny v EEG. Ojediněle je v literatuře referováno o plně reversibilním Fanconiho syndromu (metabolická acidóza, fosfáturie, aminoacidurie, glukosurie), který vznikl po vysazení valproátu sodného. Zřídka se vyskytují na dávce nezávislé závažné poruchy jaterních funkcí (až s možným letálním zakončením). U dětí je riziko závažných jaterních poruch podstatně vyšší a to zvláště při kombinované léčbě s jinými antiepileptiky (viz též odst. 4.4.- Zvláštní upozornění). Ve velmi vzácných případech bylo hlášeno i závažné poškození pankreatu, částečně se smrtelným zakončením, a byly hlášeny extrapyramidové poruchy. Byly hlášeny i přechodné nebo přetrvávající poruchy sluchu, ačkoli jejich příčinná souvislost s užíváním kyseliny valproové nebyla dostatečně prokázána. Byla hlášena sedace neznámé frekvence. Zvláštní pozornost věnovat příznakům poškození jater, které jsou popsány v odstavci 4.4. : Zvláštní upozornění. 4.9 Předávkování Při každém zjištěném předávkování je nutno m.j. předpokládat možnost kombinované intoxikace užitím více druhů léků, např. při suicidiálním pokusu. Valproová kyselina má při terapeutické hladině 50-100 g/ml relativně nízkou toxicitu. Případy akutní intoxikace i při plazmatické hladině nad 100 g/ml jsou velice vzácné jak u dospělých, tak i u dětí. V literatuře je známo jen několik případů akutního a chronického předávkování se smrtelným zakončením. Mezi příznaky intoxikace patří různý stupeň psychického útlumu - sedace až kóma, svalová slabost, hyporeflexie až areflexie, ojediněle se může objevit hypotenze, mioza, oběhové a dechové poruchy, mozkový edém, metabolická aidoza a hypernatrémie. Vysoké plazmatické hladiny způsobují u dětí, stejně jako u dospělých abnormní neurologické reakce a/nebo změny chování. Terapie intoxikace: Specifické antidotum není známo. Proto léčba intoxikace spočívá v udržení vitálních funkcí a v podpoře vylučování kyseliny valproové z organismu. Pokud je to možné, je na místě do 30 minut po požití toxické dávky vyvolat zvracení, resp. provést výplach žaludku s následným podáním aktivního uhlí. Nezbytná je intenzivní lékařská péče (umístění na JIP). Hemodialýza, forsírovaná diuréza mohou být účinné, peritoneální dialýza má jen malou účinnost. S efektivitou dalších postupů - perfuze krve přes aktivní uhlí, kompletní náhrada plasmy a výměnná transfuze - nejsou dostatečné zkušenosti. Z toho důvodu se doporučuje, zvláště u dětí, pouze intenzivní interní léčba bez speciálních detoxikačních postupů, ale se sledováním plazmatických koncentrací valproátu sodného. V jediném případě byl popsán pozitivní vliv intravenosního podání naloxonu na projasnění stavu bezvědomí při intoxikaci. 5. Farmakologické vlastnosti 5.1 Farmakodynamické vlastnosti 9

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptikum, sodná sůl kyseliny valproové. ATC kód: N03AG01 Valproát sodný je antiepileptikum, které nemá chemickou podobnost s ostatními skupinami antiepileptik. V pokusech na zvířatech i v klinických pokusech má valproová kyselina protizáchvatový účinek. Předpokládaným principem účinku kyseliny valproové je jednak zvýšení presynaptické inhibice mediátorů gama-aminomáslené kyseliny (GABA) ovlivněním jejího metabolismu a jednak přímé postsynaptické působením na iontové kanály neuronální membrány. Kyselina valproová je velice málo rozpustná ve vodě (1 : 800), zatímco valproát sodný se rozpouští ve vodě snadno (1:0,4) 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po perorálním podání se kyselina valproová a její sodná sůl rychle a téměř plně resorbuje. Maximální plazmatické koncentrace se dosahuje podle galenické formy - u roztoků v průběhu 0,5 až 2 hodin, u tablet v průběhu 1-4 hodin. U enterosolventních přípravků se udává dosažení maximální plazmatické koncentrace po 2-8 hodinách, se zpožděním 1-4 hodin. Maximální dosažená koncentrace po podané dávce 600 mg se pohybuje v rozmezí 46-88 g/ml (165-316 mol/l). Retardované preparáty mají srovnatelnou biologickou dostupnost jako ostatní galenické formy. Není lineární závislost mezi dávkou a plazmatickou koncentrací. Terapeutické rozmezí plazmatické koncentrace je mezi 50-100 g/ml (180-360 mol/l). Při koncentracích nad 100 g/ml je vyšší riziko výskytu nežádoucích účinků, popř. až intoxikace. Steady-state se dosahuje zpravidla po 14 dnech užívání. V likvoru je koncentrace kyseliny valproové asi o 10% nižší než v plazmě. Distribuční objem je závislý na věku pacientů a dosahuje 0,13-0,23 l/kg u dospělých a 0,13 až 0,19 l/kg u mladších osob. Valproová kyselina se váže z 90-95% na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin. U vyšších dávek se vazba na bílkoviny snižuje. Vazba na plazmatické proteiny je nižší také u hepatálních a renálních poškození. V jedné studii byly zjišťovány zvýšené hladiny volné kyseliny valproové (8,5-20%) u pacientů s renální insuficiencí. Metabolismus, vylučování : Biotransformace probíhá glukuronizací a -, - a 1 - oxidací. přibližně 20% podané látky se vylučuje renální exkrecí jako ester-glukuronid. Existuje více než 20 metabolitů, z nichž ty, které vznikají -oxidací se považují za hepatotoxické. Méně než 5% podané substance se vylučuje močí v nezměněné formě. Hlavním metabolitem je 3-keto-valproová kyselina, která přestupuje ze 3-60% do moči. U toho metabolitu je u myší prokázána antikonvulsivní účinnost, u lidí však nebyl dosud tento efekt prokázán. Plazmatická clearance, plazmatický poločas : Plazmatická clearance je 12,7 ml/min. u epileptiků, u zdravých dobrovolníků se pohybuje mezi 5-10 ml/min., při užívání enzymy-indukujících léčiv se clearance zvyšuje. Plazmatický poločas je při monoterapii cca 12-16 hodin a i při dlouhodobé léčbě se nemění. Při kombinované léčbě s jinými antiepileptiky (např. primidonem, fenytoinem, fenobarbitalem nebo karbamazepinem) se poločas snižuje na 4-9 hodin, v závislosti na enzymatické indukci. U novorozenců a dětí do věku 18 měsíců se hodnoty plazmatického poločasu pohybují mezi 10 až 67 hodinami. Nejdelší doby poločasu byly pozorovány u novorozenců bezprostředně po porodu, v průběhu cca 2 měsíců se hodnoty přibližovaly poločasu dospělých. U jaterních poruch se poločas prodlužuje. V případech předávkování se poločas blížil až ke 30 hodinám. V těhotenství vzrůstá s distribučním objemem ve třetím trimestru i hepatální a renální clearance s možností poklesu plazmatických hladin i při zvýšené dávce. Kyselina valproová prochází placentární bariérou a přestupuje i do mateřského mléka. Za podmínek steady-state dosahuje koncentrace v mateřském mléce asi 10% plazmatické koncentrace. Biologická dostupnost : 10

Biologická dostupnost se při perorálním podání blíží ke 100 %. Vyšetření biologické dostupnosti, provedené v r.1995 s Orfirilem-long 300 mg při vícenásobné aplikaci (2x denně 300 mg) za steadystate podmínek u 18 mužských probandů ve věku od 22 do 44 roků (střední hodnota 32,7 roků) vykázala následující výsledky : Orfiril long referenční preparát max.plazmat.koncentrace (C max. ) : g/ml 38,0 7,9 38,3 6,8 doba k dosažení max.plazmat.konc. (t max. ) hod. 6,5 3,3 4,0 2,5 plocha pod křivkou konc./čas (AUC) g/ml x h 842 166 820 151 fluktuace hrotů koncentrace (PTF) 0,33 0,09 0,34 0,10 Za podmínky steady-state byla biologická dostupnost co do hodnot a rychlosti resorbce srovnatelná s referenčním preparátem. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti a/ Akutní toxicita viz bod 4.9.- intoxikace, symptomy, opatření U zvířat: Výsledky pokusů testující akutní toxicitu na různých živočišných druzích neprokázaly výrazněji zvýšenou citlivost na valproát sodný. LD 50 podle živočišného druhu se pohybuje mezi 0,5-1,5 g/kg tělesné hmotnosti. b/ Chronická toxicita Při pokusech, sledujících chronickou toxicitu na různých živočišných druzích při dávkování od 250 mg/kg tělesné hmotnosti u laboratorního potkana a od 90 mg/kg těl. hmotnosti u psů byly prokázány atrofie varlat, degenerace ductus deferens a insuficientní spermatogeneze společně se změnami plicní tkáně a prostaty. c/ Mutagenní a kancerogenní účinky Mutagenní testy u baktérií, u myší a potkanů dopadly negativně. Dlouhodobé pokusy a sledování na kancerogenitu byly prováděny u myší a potkanů a při podávání velmi vysokých dávek byl zaznamenán zvýšený výskyt podkožních fibrosarkomů u samců laboratorního potkana. d/ Reprodukční toxikologie (teratogenita). Expozice kyselnou valproovou v prvním a na počátku druhého trimestru těhotenství je příčinou zvýšeného rizika výskytu defektů uzávěrů neurální trubice (spina bifida, meningomyelokéla apod.), další uzávěrové defekty, jako hypospadie u mužských plodů, skeletální vývojové vady a srdeční vady se rovněž spojují s touto expozicí. Tyto vývojové vady se vyskytují s podobnou četností i při užívání jiných antiepileptik. Jako vzácná, ale specifická vývojová vada pro kyselinu valprovou se jeví aplázie radia. Kromě toho se spojují s užíváním valproátu sodného v těhotenství další vývojové vady jako faciální dysmorfie a anomálie prstů a nehtů. 6. Farmaceutické vlastnosti 6.1. Seznam pomocných látek Stearan vápenatý, methylovaný oxid křemičitý, methakrylátový kopolymer typ RS PM, ethylcelulosa, dibutyl-sebakát, kyselina olejová, natrium-lauryl-sulfát, polysorbát 80. Orfiril long 150 mg a 300 mg dále: želatina, indigokarmín a Orfiril long 300 mg: chinolinová žluť. 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se. 11

6.3. Doba použitelnosti Orfiril long 150 mg: 3 roky Orfiril long 300 mg: 3 roky Orfiril long 500 mg: 3 roky Orfiril long 1000 mg: 3 roky 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Orfiril long 150 a 300 mg: Uchovávejte při teplotě do 30 C v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Orfiril long 500 a 1000 mg: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5. Druh obalu a velikost balení Orfiril long 150 a 300 mg: PP lahvička bílé barvy s PE uzávěrem plněným sušidlem a s těsnící vložkou, krabička (PP/PE/silikagel). Plastová lahvička se šroubovacím uzávěrem plněným sušidlem obsahující silikagel (HDPE/PP/silikagel). Velikost balení: 50, 100 a 200 toblek Orfiril long 500 a 1000 mg : minibalení z PET/Al/PE folie nebo papír/al/pe, krabička Velikost balení: 50, 100 a 200 dávek (minibalení) v 1 balení 6.6. Návod k použití přípravku, zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. Držitel rozhodnutí o registraci DESITIN Arzneimittel GmbH Weg beim Jäger 214, 22335 Hamburg, Německo 8. Registrační čísla Orfiril long 150 mg: 21/083/00-C Orfiril long 300 mg: 21/084/00-C Orfiril long 500 mg: 21/085/00-C Orfiril long 1000 mg: 21/086/00-C 9. Datum první registrace / prodloužení registrace 02/02/2000 / 25.10.2006 10. Datum revize textu 26.1.2011 12