Příloha č.3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls141021/2008 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU NATRIUM FLUORATUM SLOVAKOFARMA Tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje natrii fluoridum 0,55 mg (což odpovídá fluoridum 0,25 mg). Pomocné látky: přípravek obsahuje 40 mg monohydrátu laktosy v1 tabletě (což odpovídá 38 mg laktosy). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tablety. Popis přípravku: bílé bikonvexní tablety o průměru 5 mm. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Prevence zubního kazu. 4.2. Dávkování a způsob podání Denní dávka fluoru má být přizpůsobena věku a také množství fluoridu obsaženého v pitné vodě a množství fluoridu přijímaného z jiných zdrojů, např. ze stravy či zubní pasty. Dávkování uvedené v následující tabulce je doporučené dávkování (v množství elementárního fluoru), které vychází z věku a obsahu fluoridu v pitné vodě: Koncentrace fluoridu v pitné vodě (mg/l, ppm) < 0,3 0,3-0,6 > 0,6 věk 0-1/2 roku nepodávat nepodávat Nepodávat 1/2-2 roky 0,25 mg nepodávat Nepodávat 2-4 roky 0,50 mg 0,25 mg Nepodávat 4-16 let 1,00 mg 0,50 mg Nepodávat těhotné ženy 1,00 mg 0,50 mg Nepodávat Fluor je zpravidla podáván jako jednorázová denní dávka. U kojenců mohou být tablety rozdrceny a rozpuštěny v troše vody, čaje nebo ovocné šťávy, ale nikoli v mléce. Jakmile to umožní věk dítěte, pak tablety fluoru nemají být polykány, ale mají se nechat v ústech mezi tváří a dásní, někdy na pravé, jindy na levé straně, a to do úplného rozpuštění. Nejlépe je užívat tablety večer před spaním po vyčištění zubů, protože tímto způsobem se vysoká koncentrace fluoridu udrží v ústech delší dobu. 1/5
4.3. Kontraindikace Přecitlivělost na fluorid sodný nebo pomocné látky obsažené v přípravku. 4.4. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Pokud je podáván fluorid, je třeba vědět, kolik fluoridu jedinec přijímá z jiných zdrojů, aby nedošlo k předávkování. V případě, že dochází k fluorizaci jedlé soli nebo vody, je třeba dávkování náležitě snížit. Pokud pitná voda obsahuje více než 0,6 mg/l fluoridu, nedoporučuje se další užívání fluoridu. Přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Biologickou dostupnost fluoru snižují soli vápníku a potrava bohatá na vápník (např. mléko a mléčné výrobky). Doporučuje se léčiva nebo potravu obsahující vápník podávat v odstupu 2 hodin. Biologickou dostupnost fluoru snižují soli hliníku, a to tvorbou rozpustné komplexní sloučeniny (hexafluorohlinitanu), ze které se fluor nevstřebává. Doporučuje se léčiva obsahující hliník podávat v odstupu 2 hodin. 4.6. Těhotenství a kojení U zvířat (myší, potkanů a králíků) došlo po perorálním podávání vysokých dávek fluoridu sodného ke zvýšení počtu resorbovaných plodů a ke vzniku různých poškození plodů. Vysoké dávky mohou u samců po dlouhodobém podávání nepříznivě ovlivnit spermiogenezi. Epidemiologické studie ani retrospektivní analýzy vlivu fluoridu sodného na výskyt malformací u člověka při podávání nízkých dávek neprokázaly nepříznivý vliv fluoridu sodného. Na základě některých prací však nelze vyloučit vliv vyšších dávek fluoru obsaženého v pitné vodě na výskyt některých generických poškození plodů (Downův syndrom). V nízkých dávkách (do celkového příjmu 1 mg denně) lze považovat fluorid sodný za bezpečný v těhotenství. Fluorid sodný prostupuje do mateřského mléka v relativně malém množství (asi 21-32 % plazmatické koncentrace). Jeho podávání v období kojení je považováno za bezpečné. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Fluorid sodný neovlivňuje nepříznivě pozornost pacienta a jeho schopnost soustředění. Pacientova schopnost obsluhovat stroje, pracovat ve výškách nebo řídit motorová vozidla není podáváním fluoridu sodného ovlivněna. 4.8. Nežádoucí účinky V následující tabulce jsou shrnuty nežádoucí účinky natrii fluoridum rozdělené do skupin podle terminologie MedDRA s uvedením frekvence výskytu: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až <1/10); méně časté ( 1/1 000 až <1/100); vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit): MedDRA třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek Gastrointestinální poruchy není známo bolesti břicha, dyspepsie, ulcerace v dutině ústní (suchost sliznice v dutině ústní a suchost rtů) Symptomy předávkování se projevují bolestí kostí, vznikem hnědého nebo černého zabarvení zubů. 2/5
Akutní intoxikace se projevuje černou stolicí, zvracením (včetně zvracení krve), průjmem, ospalostí, zvýšenou salivací, třesem, svalovou slabostí nebo vznikem svalových záškubů či třesu. Může se vyskytnout též excitace. 4.9. Předávkování Akutní předávkování Symptomy akutního předávkování jsou známy v případech, kdy bylo pozřeno více než přibližně 50-100 mg fluoridu. Smrtelná dávka u dospělého člověka se pohybuje mezi 2,2-4,5 g fluoridu sodného. Počátečními symptomy jsou poruchy trávícího ústrojí: zvýšená tvorba slin, nauzea, bolesti v břiše, zvracení a průjem. Po těchto příznacích může následovat svalová slabost, křeče, kardiopulmonální selhání a selhání funkce ledvin. Ke smrti dochází v průběhu 2-4 hodin. Častým nálezem při akutní intoxikaci fluoridem sodným je hypokalcemie a hypoglykemie. Chronické předávkování Při pravidelném užívání vysokých dávek fluoridu, například 2 mg fluoridu denně po dobu několika let (přibližně 16 let), může dojít k zvápenatění skloviny zubů, což se projeví skvrnitou zubní sklovinou. První pomoc při akutní intoxikaci Podání vápníku perorálně 250-500 ml mléka nebo 500-1.000 mg vápníku např. v rozpustných lékových formách. Okamžitý transport do zdravotnického zařízení. Principy léčby akutní intoxikace Při předávkování nebo při akutní intoxikaci fluoridem sodným je nutné ukončit jeho podávání, případně zamezit jeho dalšímu vstřebávání z trávícího ústrojí (vyvolání zvracení, výplach žaludku). Podání medicinálního uhlí je neúčinné, protože se na jeho aktivní povrch fluor neváže. Je nutné provést odsátí a výplach žaludku vápennou vodou nebo 1% roztokem chloridu vápenatého či jiné vápenné soli, aby došlo k navázání fluoridu. Hydroxid hlinitý podávaný po výplachu žaludku může snížit absorpci fluoridu. Je nutné sledovat srdeční činnost (vrcholy T vln a prodloužení QT intervalu). Může být aplikována nitrožilní injekce 10 ml 10% roztoku kalcium-glukonátu ke zmírnění křečí a pokud je třeba, je možné ji opakovat každé 4-6 hodin. Může být aplikována injekce morfia či pethidinu proti kolice. Oběhově je pacient zajišťován infuzemi elektrolytických roztoků. V případě nutnosti zahájíme pomocné dýchání. Zvratky, stolice a moč musí být okamžitě odstraňovány, aby nedošlo k poleptání. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: ATC klasifikace: A01AA01 stomatologické přípravky, látky k prevenci zubního kazu Mechanismus účinku: Fluoridové ionty se zabudovávají do kostního hydroxyapatitu a nahrazují zde hydroxylovou skupinu, snižují rozpustnost kostní hmoty, zvyšují počet osteoblastů a tím zasahují do kostního metabolismu. Jejich účinek je patrný pouze u nově tvořené kostní hmoty. Nízké dávky fluoru se dlouhodobě perorálně podávají v dětství, případně v období dospívání nebo gravidity, při nedostatečném příjmu fluoru v potravě k profylaxi tvorby zubního kazu. Fluor významně přispívá k odolnosti proti zubnímu kazu. V současnosti převládá názor, že lokální účinek fluoru na sklovinu a zubní plaky je důležitější než jeho efekt systémový. Protože přirozený obsah fluoru v pitné vodě je mnohem nižší než 1 mg v 1 litru, fluorizace vody je nejhospodárnějším způsobem suplementace fluoru. Podávání fluoridových tablet je vhodnou alternativou, nemají však být předepisovány bez předchozí informace o obsahu fluoru v místním zdroji pitné vody. Při obsahu fluoru vyšším než 0,6 mg/l nejsou fluoridové tablety indikovány. Přesný mechanismus účinku fluoridu sodného není dosud plně objasněn. Fluoridový ion vede ke snížení řady enzymových systémů a nepříznivě ovlivňuje tkáňovou respiraci a anaerobní glykolýzu. In vitro má antikoagulační vlastnosti, a to snížením koncentrace volného vápníku za vzniku fluoridu 3/5
vápenatého. Fluoridový ion vede ke zvýšení denzity trabekulární oblasti kosti, vliv na kortikální oblast kosti je malý nebo zanedbatelný. Fluoridový ion se zabudovává do molekuly hydroxyapatitu, který je hlavní součástí kostní tkáně a který je zodpovědný za její pevnost. Náhradou hydroxylové skupiny fluoridovou vzniká fluoroapatit, který se vyznačuje nižší rozpustností a vyšší stabilitou při remodelaci kostní tkáně a zároveň se vyznačuje vyšší tvrdostí a pevností. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Po perorálním podání je absorbce fluoridu sodného prakticky úplná (90-97 %) a rychlá (maximálních plazmatických hladin je dosaženo během 30 minut po podání). Biologickou dostupnost snižují potrava a mléčné výrobky. Fluorid sodný se neváže na plazmatické bílkoviny. Po perorálním podání je maximálních plazmatických hladin fluoridového iontu po podání standardních lékových forem dosaženo za 30 minut. Fluoridy se přibližně z 50 % podané dávky dlouhodobě váží v kostech a zubech (vytváří méně rozpustný fluoroapatit u hydroxyapatitu). Fluoridy přechází placentou a přestupují do mateřského mléka. Distribuční objem fluoridových iontů je vyšší než odpovídá tělesné vodě a průměrně dosahuje hodnoty 0,68-1 l/kg. Fluorid sodný se v organismu nebiotransformuje. Biologický poločas je relativně krátký, přibližně 2,1-3,5 hodiny. Renální clearance je kolem 0,15 l/kg/hod. Při těžké poruše funkce ledvin se výrazně zpomaluje eliminace fluoru, což může vést k projevům toxicity v případě podávání vysokých dávek používaných k léčbě osteoporózy. Během prvních 4 hodin po podání se močí vyloučí přibližně 20 % podané dávky, za 24 hodin po perorálním podání se vyloučí močí přibližně 50 % podané dávky, eliminace močí se snižuje při acidifikaci moči. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Fluorid sodný nemá mutagenní vlastnosti. Ve vysokých koncentrací však může vyvolat poškození chromozomů. Fluorid sodný nemá kancerogenní vlastnosti v dlouhodobých studiích na zvířatech, z epidemiologických studií vyplývá, že jeho vliv na výskyt nádorových onemocnění je patrně zanedbatelný. Z hlediska reprodukční toxicity lze konstatovat, že fluorid sodný je ve vysokých dávkách teratogenem v experimentálních studiích u zvířat. Při podávání nízkých dávek byly v epidemiologických studiích zaznamenány případy poškození plodů nebo zvýšený výskyt malformací. V jedné epidemiologické studii byl prokázán statisticky významný zvýšený výskyt Downova syndromu, nebylo však jednoznačně prokázáno, že byl způsoben v příčinné souvislosti se zvýšeným příjmem fluoru v pitné vodě. Fluorid sodný se vylučuje do mateřského mléka v koncentracích odpovídajících 21-32 % plazmatických koncentrací matky. Jeho použití v období kojení je bezpečné. Bezpečnost fluoridu sodného obsaženého v přípravku Natrium fluoratum Slovakofarma byla prověřena jeho dlouhodobým používání v klinické praxi. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Monohydrát laktosy, bramborový škrob, kukuřičný škrob, kalcium-stearát, mastek. 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se. 4/5
6.3. Doba použitelnosti 5 let. 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. 6.5. Druh obalu a velikost balení Skleněná lahvička z hnědého skla, uzávěr z plastické hmoty, krabička. Velikost balení: 250 tablet 6.6. Návod k použití přípravku, zacházení s ním Fluor je zpravidla podáván jako jednorázová denní dávka. U kojenců mohou být tablety rozdrceny a rozpuštěny v troše vody, čaje nebo ovocné šťávy, ale nikoli v mléce. Jakmile to umožní věk dítěte, pak nemají být tablety fluoru polykány, ale mají se nechat v ústech mezi tváří a dásní, někdy na pravé, jindy na levé straně, a to do úplného rozpuštění. Nejlépe je užívat tablety večer před spaním po vyčištění zubů, protože tímto způsobem se vysoká koncentrace fluoridu udrží v ústech delší dobu. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Zentiva, a.s., Hlohovec, Slovenská republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 87/704/69-S/C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 30.9. 1969 / 15.6. 2011 10. DATUM REVIZE TEXTU 15.6. 2011 5/5