SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Clarithromycin Aurobindo 250 mg potahované tablety Clarithromycin Aurobindo 500 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje clarithromycinum 250 mg. Jedna potahovaná tableta obsahuje clarithromycinum 500 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety. Popis přípravku: Clarithromycin Aurobindo 250 mg potahované tablety: světle žluté bikonvexní potahované tablety, na jedné straně označeny D a na druhé straně 62. Clarithromycin Aurobindo 500 mg potahované tablety: světle žluté bikonvexní potahované tablety, na jedné straně označeny D a na druhé straně 63. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Klarithromycin je indikován k léčbě následujících infekcí, způsobenými mikroorganismy citlivými na klarithromycin (viz body 4.4 a 5.1). bakteriální faryngitida lehká až středně těžká komunitní pneumonie akutní bakteriální sinusitida (lege artis diagnostikovaná) akutní exacerbace chronické bronchitidy mírné až středně závažné infekce kůže a měkkých tkání klarithromycin je rovněž indikován k eradikaci Helicobacter pylori u dospělých pacientů s vředy souvisejícími s infekcí Helicobacter pylori, pokud je vhodně zvolená kombinace zahrnující antibakteriální léčbu a vhodný preparát k léčbě žaludečních vředů (viz bod 4.2). Je nutné přihlížet k oficiálním předpisům týkajícím se správného použití antibakteriálních látek. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Dávkování klarithromycinu závisí na druhu a závažnosti infekce a musí jej vždy určit lékař. Dospělí a mladiství: Standardní dávka: Obvyklá dávka je 250 mg dvakrát denně (ráno a večer). Léčba vysokými dávkami (závažné infekce): U závažných infekcí může být obvyklá dávka zvýšena na 500 mg dvakrát denně. 1

Eradikace Helicobacter pylori u dospělých: Pacientům s peptickými vředy žaludku a dvanáctníku způsobenými infekcí Helicobacter pylori se klarithromycin podává v dávce 500 mg dvakrát denně. Je třeba zvážit národní doporučení pro eradikaci infekce Helicobacter pylori. Děti až do věku 12 let Doporučená dávka je 7,5 mg/kg dvakrát denně (ráno a večer). Tělesná hmotnost Dávkování 30-40 kg 250 mg dvakrát denně Klarithromycin ve formě tablet není vhodný pro děti ve věku do 12 let nebo děti o tělesné hmotnosti nižší než 30 kg. Pro tyto pacienty jsou k dispozici jiné farmaceutické formy tohoto léčivého přípravku. Délka léčby: Délka léčby klarithromycinem závisí na typu a závažnosti infekce. Obvyklá délka léčby je 7 až 14 dní. Dávkování u pacientů s renální insuficiencí: Úprava dávkování není obvykle nutná s výjimkou u pacientů se závažnou renální insuficiencí (clearance kreatininu < 30 ml/min (<0,5 ml/s)). Pokud je nutná úprava dávkování, celková denní dávka by měla být zredukována na polovinu. Délka léčby u těchto pacientů by neměla přesáhnout 14 dní. Pacienti s jaterní insuficiencí: U pacientů s jaterní insuficiencí je nutné předepisovat klarithromycin s opatrností (viz body 4.3. a 4.4). Způsob podání: Tabletu je třeba spolknout s dostatečným množstvím tekutiny (např. jednou sklenicí vody). Klarithromycin lze užívat bez ohledu na konzumaci potravy. 4.3 Kontraindikace Klarithromycin je kontraindikován u pacientů se známou přecitlivělostí na klarithromycin, na jiné makrolidy nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku. Klarithromycin je kontraindikován u pacientů se závažným selháváním jater. Klarithromycin a deriváty námelových alkaloidů nemají být podávány současně (viz bod 4.5). Kontraindikováno je souběžné podávání klarithromycinu s jakoukoli z následujících léčivých látek: cisaprid, pimozid a terfenadin. U pacientů užívajících kteroukoli z těchto léčivých látek společně s klarithromycinem bylo hlášeno zvýšení hladin cisapridu, pimozidu a terfenadinu. Může to způsobit prodloužení intervalu QT a vznik srdeční arytmie, včetně komorové tachykardie, fibrilace komor a torsades de pointes. Podobné účinky byly pozorovány při souběžném podávání astemizolu a jiných makrolidů (viz bod 4.5). Kontraindikováno je souběžné podávání klarithromycinu se simvastatinem. Klarithromycin by neměl být podáván pacientům s hypokalémií (riziko prodloužení intervalu QT, viz bod 4.4). 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Užívání klarithromycinu by mělo být vymezeno na potvrzenou faryngitidu způsobenou betahemolytickými streptokoky skupiny A, pokud není možno užívat beta-laktamová antibiotika. Klarithromycin je vylučován převážně játry. Proto se musí postupovat opatrně při podávání klarithromycinu pacientům s jaterní insuficiencí, zejména u pacientů s renální insuficiencí (viz bod 4.3). 2

Při poškození renálních funkcí musí být dávkování klarithromycinu vhodně sníženo v závislosti na stupni poškození (viz bod 4.2). U starších pacientů je nutné brát v úvahu možnost ledvinové insuficience. Léčba infekce H. pylori klarithromycinem může způsobit selekci rezistentních organismů. Pacienti, kteří jsou hypersenzitivní na linkomycin nebo klindamycin, mohou být hypersenzitivní také na klarithromycin. Proto je při předepisování klarithromycinu takovým pacientům nutná opatrnost. Dlouhodobé nebo opakované užívání klarithromycinu může mít za následek superinfekci necitlivými bakteriemi nebo plísněmi. Pokud dojde k superinfekci, léčba klarithromycinem musí být ukončena a musí být podána jiná vhodná léčba. Pozornost by měla být věnována možnosti vzniku křížové rezistence mezi klarithromycinem a jinými makrolidovými léčivými látkami, jako je linkomycin a klindamycin. Při užívání širokospektrých antibiotik byla pozorována pseudomembranózní kolitida. Proto je důležité vzít v úvahu tuto diagnózu u pacientů, u kterých se během léčby klarithromycinem nebo po ní vyvine těžký průjem. Tak jako jiné makrolidy, i klarithromycin může způsobit exacerbaci nebo zhoršení myasthenia gravis, a proto musí být pacientům s myasthenia gravis podáván velmi opatrně. Vzhledem k riziku prodloužení intervalu QT musí být klarithromycin užíván opatrně u pacientů s ischemickou chorobou srdeční, komorovou arytmií v anamnéze, těžkou srdeční insuficiencí, nekompenzovanou hypokalémií a/nebo hypomagnezémií, bradykardií (<50 tepů/min) nebo při souběžném podávání jiných léčivých přípravků prodlužujících interval QT. Klarithromycin nesmí být podáván pacientům s vrozeným nebo zdokumentovaným získaným prodloužením intervalu QT (viz body 4.3 a 4.5). Užívání klarithromycinu by mělo být s obzvláštní opatrností zvažováno vždy, když je pacient léčen jiným léčivým přípravkem, který je znám jako substrát CYP3A4, zejména pokud je pacient léčen substrátem CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem (jako je karbamazepin) a/nebo látkou převážně metabolizovanou tímto enzymem. V této situaci by mělo být užívání klarithromycinu omezeno pouze na případy, kdy je jeho podávání jasně indikováno (viz bod 4.5). Klarithromycin potlačuje metabolismus některých inhibitorů HMG-CoA reduktázy, což má za následek zvýšené koncentrace těchto látek v plazmě (viz bod 4.5). Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy toxicity kolchicinu při souběžném užívání klarithromycinu a kolchicinu, zejména u starších osob, přičemž k některým z těchto příhod docházelo u pacientů se selháním ledvin. U některých z těchto pacientů byla hlášena úmrtí (viz bod 4.5). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Užívání následujících léčivých látek je přísně kontraindikováno vzhledem k riziku závažných lékových interakcí: Cisaprid, pimozid, terfenadin a astemizol Klarithromycin zvyšuje plazmatické hladiny při jeho současném podání s cisapridem, pimozidem, astemizolem a terfenadinem. Zvýšené hladiny těchto léčivých látek mohou zvyšovat riziko poruch komorového rytmu, zejména Torsades de Pointes. Souběžné podávání klarithromycinu a jakéhokoli z těchto léčivých přípravků je kontraindikováno (viz bod 4.3). Ergotamin/dihydroergotamin Podle hlášení z období po uvedení přípravku na trh bylo současné podávání klarithromycinu s ergotaminem nebo dihydroergotaminem spojeno s akutní toxicitou námelových alkaloidů charakterizovanou vazospasmem a ischemií končetin a dalších tkání, včetně centrálního nervového systému. Současné podávání klarithromycinu a těchto léčivých přípravků je kontraindikováno (viz bod 4.3). 3

Účinky jiných léčivých přípravků na klarithromycin: Klarithromycin je metabolizován enzymem CYP3A4. Proto silné inhibitory tohoto enzymu mohou inhibovat metabolismus klarithromycinu, což má za následek zvýšené koncentrace klarithromycinu v plazmě. Souběžné podávání klarithromycinu a azolových antimykotik (flukonazol, itrakonazol, ketokonazol) zvyšuje riziko kardiální toxicity (prodloužení intervalu QT, Torsades de Pointes, srdeční zástava). Flukonazol: Souběžné podávání flukonazolu 200 mg denně a klarithromycinu 500 mg dvakrát denně 21 zdravým dobrovolníkům vedlo ke zvýšení průměrné minimální koncentrace klarithromycinu v ustáleném stavu (C min ) a plochy pod křivkou (area under the curve, AUC) o 33 %, respektive o 18 %. Koncentrace aktivního metabolitu 14(R)-hydroxy-klarithromycinu v ustáleném stavu nebyly souběžným podáváním flukonazolu významně ovlivněny. Ritonavir: Bylo prokázáno, že ritonavir (200 mg třikrát denně) je inhibitorem metabolismu klarithromycinu (500 mg dvakrát denně), přičemž C max, C min a AUC se při současném podávání s ritonavirem zvyšují o 31, 182 a 77 %, respektive. Tvorba aktivního 14-OH-hydroxymetabolitu byla téměř úplně inhibována. U pacientů s normální renální funkcí pravděpodobně není potřebné snížení celkové dávky, denní dávka klarithromycinu však nesmí překročit 1 g. U pacientů s renální insuficiencí musí být zváženo snížení dávek. Pacientům s clearancí kreatininu 30 až 60 ml/min (0,5-1 ml/s) je nutné dávku klarithromycinu snížit o 50 % a při clearanci kreatininu <30 ml/min (<0,5 ml/s) je nutné dávku snížit o 75 %. Léčivé přípravky, které indukují CYP3A4 (například efavirenz, nevirapin, rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, přípravky z třezalky tečkované), mohou indukovat metabolismus klarithromycinu. Výsledkem mohou být subterapeutické hladiny klarithromycinu, které snižují účinnost přípravku. Souběžné podávání rifabutinu a klarithromycinu mělo za následek zvýšení hladiny rifabutinu v séru a snížení hladiny klarithromycinu v séru a zvýšené riziko uveitidy. Při souběžném užívání klarithromycinu s induktorem CYP3A4 efavirenzem bylo pozorováno snížení AUC klarithromycinu o 39 % a zvýšení AUC aktivního 14-OH-hydroxymetabolitu o 34 %. Účinky klarithromycinu na jiné léčivé přípravky Klarithromycin je inhibitorem metabolizujícího enzymu CYP3A4 a transportního P-glykoproteinu. Stupeň inhibice pro různé substráty CYP3A4 je těžko předvídatelný. Proto se klarithromycin nesmí užívat během léčby jinými léčivými přípravky, které jsou substráty CYP3A4, pokud nelze pečlivě monitorovat jejich plazmatické hladiny, terapeutické účinky nebo nežádoucí účinky substrátu CYP3A4. U léčivých přípravků, které jsou substráty CYP3A4 a jsou podávány souběžně s klarithromycinem, může být nezbytné snížení dávky. Sildenafil, tadalafil a vardenafil Každý z těchto inhibitorů fosfodiesterázy je alespoň zčásti metabolizován CYP3A a enzym CYP3A může být inhibován souběžně podávaným klarithromycinem. Souběžné podávání klarithromycinu se sildenafilem, tadalafilem nebo vardenafilem by pravděpodobně vedlo ke zvýšení expozice inhibitorům fosfodiesterázy. Při souběžném podávání s klarithromycinem je třeba zvážit snížení dávkování sildenafilu, tadalafilu a vardenafilu. Souběžné podávání s léčivými přípravky, které mohou prodlužovat interval QT: U pacientů, kterým byly souběžně podávány klarithromycin a chinidin nebo disopyramid, byly popsány případy Torsades de Pointes. Proto musí být tyto kombinace vyloučeny nebo se musí pečlivě sledovat plazmatické hladiny chinidinu nebo disopyramidu tak, aby byla možná úprava dávek. 4

Inhibitory HMG-CoA reduktázy: Klarithromycin inhibuje metabolismus některých inhibitorů HMG-CoA reduktázy, což má za následek zvýšené koncentrace těchto léčivých přípravků v plazmě. Vzácně byla u pacientů léčených klarithromycinem a simvastatinem nebo lovastatinem pozorována rhabdomyolýza spolu se zvýšenými plazmatickými koncentracemi. Klarithromycin může způsobit podobné interakce s atorvastatinem a interakce v menším rozsahu s cerivastatinem. Pokud je léčba klarithromycinem indikována u pacientů léčených statiny, léčba statiny by měla být přerušena. Tolterodin Primární cesta metabolismu tolterodinu je přes 2D6 isoformu cytochromu P450 (CYP2D6). U populace nemající CYP2D6 vede identifikovaná metabolická cesta přes CYP3A. U této populace vede inhibice CYP3A k významnému zvýšení koncentrace tolterodinu v séru. Snížení dávek tolterodinu je nezbytné v přítomnosti inhibitorů CYP3A, jako je klarithromycin pro populaci s nízkým metabolizérem CYP2D6. Benzodiazepiny Při souběžném podávání midazolamu s klarithromycinem ve formě tablet (250 mg dvakrát denně) se AUC (plocha pod křivkou koncentrace-čas) midazolamu zvýšila 2,7krát po intravenózním podání midazolamu a 7krát po jeho perorálním podání. Souběžné podávání midazolamu per os a klarithromycinu musí být vyloučeno. Při souběžném podání intravenózního midazolamu s klarithromycinem musí být pacient pečlivě sledován tak, aby byla možná úprava dávek. Stejná opatření musí rovněž platit pro jiné benzodiazepiny, které jsou metabolizovány CYP3A4, zejména pro triazolam a rovněž alprazolam. U benzodiazepinů, které nejsou metabolizovány CYP3A4 (temazepam, nitrazepam, lorazepam), je interakce s klarithromycinem nepravděpodobná. Omeprazol Při eradikaci H. pylori, souběžné užívání omeprazolu a klarithromycinu zvyšuje AUC omeprazolu o 89 %; změna střední hodnoty žaludečního ph pohybující se mezi 5,2 (samotný omeprazol) a 5,7 (omeprazol + klarithromycin) není považována za klinicky významnou. Neexistují žádné in-vivo studie popisující interakci mezi klarithromycinem a následujícími léčivými látkami: aprepitant, eletriptan, halofantrin a ziprasidon. Jelikož in vitro studie naznačují, že tyto léčivé látky jsou substráty CYP3A, měla by být zachována opatrnost při souběžném užívání těchto léčivých látek s klarithromycinem. Eletriptan by neměl být užíván společně s inhibitory CYP3A, jako je klarithromycin. Existují studie, které popisují interakce inhibitorů CYP3A, včetně klarithromycinu, s cyklosporinem, takrolimem, methylprednisolonem, vinblastinem a cilostazolem. Cyklosporin, takrolimus a sirolimus: Souběžné užívání perorální formy klarithromycinu a cyklosporinu nebo takrolimu má za následek více než dvojnásobné zvýšení koncentrací C min cyklosporinu a takrolimu. Podobné účinky lze rovněž očekávat u sirolimu. Při zahájení léčby klarithromycinem u pacientů, kteří již užívají kterékoli z uvedených imunosupresiv, musí být pečlivě sledovány plazmatické hladiny těchto imunosupresiv tak, aby jejich dávky mohly být dle potřeby sníženy. Při vysazení klarithromycinu u uvedených pacientů je rovněž nezbytné pečlivé sledování plazmatických hladin cyklosporinu, takrolimu nebo sirolimu, z důvodu odpovídající úpravy dávky. Digoxin a další léčivé látky transportované P-glykoproteinem Koncentrace substrátu Pgp digoxinu se může při souběžném podávání s klarithromycinem zvyšovat. Po zahájení nebo ukončení souběžného podávání s klarithromycinem je třeba zvážit monitorování plazmatické koncentrace digoxinu, protože může být potřebná úprava dávky. Antidiabetika Po souběžném podávání klarithromycinu s inzulínem a jiným antidiabetiky byla pozorována hypoglykemie. 5

Mechanismus tohoto jevu není zcela znám, může však souviset s farmakokinetickou interakcí mezi klarithromycinem a některými perorálními antidiabetiky. U zdravých subjektů užívání klarithromycinu 250 mg dvakrát denně po dva dny zvyšovalo plazmatické hladiny glibenklamidu (jednorázová dávka 0,875 mg) 1,3krát, patrně inhibicí P-glykoproteinu ve střevní stěně. U zdravých dobrovolníků zvyšuje užívání klarithromycinu (250 mg dvakrát denně po 5 dní) plazmatické hladiny repaglinidu (jednorázová dávka 0,25 mg) o 40 %, zřejmě inhibicí enzymů CYP3A4 klarithromycinem. Warfarin: Užívání klarithromycinu u pacientů užívajících warfarin může zvýšit jeho účinek. Proto u těchto pacientů musí být často monitorován protrombinový čas. Theofylin: Podávání klarithromycinu pacientům, kteří užívají theofylin, je spojeno se vzestupem sérových koncentrací theofylinu a potenciální toxicitou theofylinu. Zidovudin: Souběžné perorální podávání klarithromycinu a zidovudinu dospělým pacientům infikovaným virem HIV může snižovat hladiny zidovudinu v ustáleném stavu. Tomu lze z velké míry zabránit časovým odstupem 1 až 2 hodiny mezi dávkami klarithromycinu a zidovudinu. U dětí nebyly takovéto reakce hlášeny. Kolchicin Kolchicin je substrátem CYP3A4 i transportéru pro vyplavování, P-glykoproteinu (Pgp). O klarithromycinu a dalších makrolidech je známo, že inhibují CYP3A4 a Pgp. Když se klarithromycin a kolchicin podávají souběžně, inhibice Pgp a/nebo CYP3A4 klarithromycinem může vést ke zvýšení expozice kolchicinu. Pacienty je třeba monitorovat s ohledem na klinické příznaky toxicity kolchicinu (viz bod 4.4). Fenytoin a valproát Existují studie, které popisují interakce inhibitorů CYP3A, včetně klarithromycinu, a léčivých látek, které nejsou metabolizovány CYP3A, jako je fenytoin a valproát. Stanovení hladiny v séru je doporučeno pro tyto léčivé látky, jestliže jsou podávány souběžně s klarithromycinem. Byly pozorovány zvýšené koncentrace. Obousměrné farmakokinetické interakce Atazanavir Jak klarithromycin, tak atazanavir jsou substráty a inhibitory CYP3A a je doložena obousměrná léková interakce. Souběžné užívání klarithromycinu (500 mg dvakrát denně) s atazanavirem (400 mg jednou denně) vede k dvojnásobnému navýšení expozice klarithromycinu, 70 % snížení expozice 14(R)- hydroxyklarithromycinu a 28 % nárůstu AUC atazanaviru. Jelikož má klarithromycin široké terapeutické okno, není nezbytné snižování dávkování u pacientů s normální funkcí ledvin. Dávkování klarithromycinu by mělo být sníženo o 50 % u pacientů s mírně sníženou funkcí ledvin (clearance kreatininu 30 až 60 ml/min). U pacientů s clearance kreatininu <30 ml/min by mělo být dávkování klarithromycinu sníženo o 75 % užitím vhodné lékové formy, jako jsou tablety s okamžitým uvolňováním, sáčky nebo pediatrická suspenze (na trhu nemusí být všechny formy léčivého přípravku). Dávky klarithromycinu větší než 1000 mg na den by neměly být souběžně užívány s inhibitory proteáz. Itrakonazol Jak klarithromycin, tak itrakonazol jsou substráty a inhibitory CYP3A, což vede k obousměrné lékové interakci. Klarithromycin může zvyšovat plazmatickou hladinu itrakonazolu, zatímco itrakonazol může zvyšovat plazmatickou hladinu klarithromycinu. 6

U pacientů užívajících současně itrakonazol a klarithromycin mají být sledovány příznaky zvýšeného a prodlouženého farmakologického účinku. Saquinavir Jak klarithromycin, tak saquinavir jsou substráty a inhibitory CYP3A, což vede k obousměrné lékové interakci. Souběžné užívání klarithromycinu (500 mg 2 x denně) a saquinaviru (měkké tobolky, 1200 mg třikrát denně) u 12 zdravých dobrovolníků vedlo k ustálenému stavu pod AUC křivkou a hodnotám maximální koncentrace (C max ) saquinaviru, které byly vyšší o 177 % až 187 % než u samotného saquinaviru. Hodnoty AUC a C max klarithromycinu byly vyšší přibližně o 40 % než u samotného klarithromycinu. Při souběžném užívání těchto dvou léčivých látek po omezenou dobu nebylo nutné upravovat dávkování u studovaných dávek/lékových forem. Výsledky studií lékových interakcí naznačují, že měkké tobolky saquinaviru nevykazují stejný účinek jako tvrdé tobolky saquinaviru. Výsledky studií lékových interakcí, při kterých byla zkoumána interakce klarithromycinu a samotného saquinaviru, nevykazovaly stejný účinek, který byl sledován při interakci klarithromycinu a kombinace saquinaviru/ritonaviru. Při souběžném užívání saquinaviru a ritonaviru s klarithromycinem je třeba přihlédnout k možnému účinku ritonaviru na klarithromycin (viz bod uvedený výše, Účinky jiných léčivých přípravků na klarithromycin). 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství: Údaje o užívání klarithromycinu v prvním trimestru u více než 200 těhotenství nepřinesly jasný průkaz teratogenních účinků ani nežádoucích účinků na zdraví novorozence. Z údajů o užívání klarithromycinu u omezeného počtu těhotných žen, kterým byl přípravek podáván v prvním trimestru, vyplývá možnost zvýšeného rizika potratů. Doposud nejsou k dispozici žádné jiné relevantní epidemiologické studie. Údaje ze studií na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Riziko pro člověka není známo. Klarithromycin by měl být v těhotenství podáván pouze po pečlivém zhodnocení výhod a rizik. Kojení: Klarithromycin a jeho aktivní metabolit jsou vylučovány do mateřského mléka. Protože by se u kojených dětí mohl vyskytnout průjem a mykotické infekce sliznic, musí být kojení přerušeno. Rovněž je nutné mít na paměti možnost senzibilizace. Výhody léčení pro matku musí být porovnány s potenciálním rizikem pro kojence. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nebyly provedeny žádné studie účinků klarithromycinu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při těchto činnostech je nutné mít na paměti možný výskyt nežádoucích reakcí, jako jsou závratě, vertigo, zmatenost a dezorientovanost. 4.8 Nežádoucí účinky Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky u dospělých pacientů užívajících klarithromycin byly průjem (3 %), nausea (3 %), abnormální chuť (3 %), dyspepsie (2 %), bolesti nebo nepříjemné pocity v oblasti břicha (2 %) a bolesti hlavy (2 %). V tomto bodě jsou nežádoucí účinky definovány následujícím způsobem: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až <1/10), méně časté ( 1/1000 až <1/100); vzácné ( 1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze odhadnout). 7

Vyšetření Časté: Zvýšení močoviny v krvi Méně časté: Prodloužení protrombinového času, zvýšení sérového kreatininu, změny v jaterních testech (zvýšené hladiny transamináz). Velmi vzácné: Hypoglykemie byla pozorována zejména při souběžném podávání antidiabetických léčivých přípravků a inzulínu. Srdeční poruchy: Velmi vzácné: Prodloužení intervalu QT, komorová tachykardie a torsades de pointes. Poruchy krve a lymfatického systému: Méně časté: Snížené hladiny leukocytů. Velmi vzácné: Trombocytopenie. Poruchy nervového systému: Časté: Bolesti hlavy, změny čichu. Velmi vzácné: Závratě, vertigo, parestezie, křeče. Poruchy ucha a labyrintu: Vzácné: Tinnitus. Velmi vzácné: Reverzibilní ztráta sluchu. Gastrointestinální poruchy: Časté: Nauzea, průjem, zvracení, bolesti břicha, dyspepsie, stomatitida, glositida, reverzibilní změny zbarvení zubů a jazyka, abnormality chuti, např. kovová nebo hořká pachuť. Velmi vzácné: Pankreatitida. Velmi vzácně byla hlášena pseudomembranózní kolitida, která může být mírná až život ohrožující. Poruchy ledvin a močových cest: Velmi vzácné: Intersticiální nefritida, renální selhání. Poruchy kůže a podkožní tkáně: Velmi vzácné: Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza. Poruchy svalové, kosterní a pojivové tkáně: Méně časté: Artralgie, myalgie. Infekce a infestace: Časté: Moniliáza dutiny ústní. Stejně jako u jiných antibiotik, dlouhodobé užívání může mít za následek přemnožení necitlivých organismů. Poruchy imunitního systému: Méně časté: Alergické reakce od kopřivky a mírných kožních vyrážek až po anafylaxi. Poruchy jater a žlučových cest: Méně časté: Jaterní dysfunkce, která je obvykle přechodná a reverzibilní, hepatitida a cholestáza se žloutenkou nebo bez ní. Velmi vzácné: Selhání jater s fatálním průběhem bylo hlášeno zejména u pacientů s preexistujícím onemocněním jater nebo u pacientů, kteří užívají jiné hepatotoxické léčivé přípravky. Psychiatrické poruchy: Méně časté: Deprese Velmi vzácné: Úzkost, nespavost, halucinace, psychóza, dezorientovanost a depersonalizace, špatné sny, zmatenost. 8

Existují postmarketingové studie o výskytu kolchicinové toxicity při souběžném užívání klarithromycinu a kolchicinu, zvláště u starších pacientů, některé případy kolchicinové toxicity se vyskytly u pacientů s renální insuficiencí. U některých pacientů došlo k umrtí (viz body 4.4 a 4.5). Při užívání tohoto léčivého přípravku se vyskytlo několik případů granulocytopenie. Příznaky odezněly po ukončení léčby (viz bod 4.4). 4.9 Předávkování Příznaky intoxikace: Po užití velkého množství klarithromycinu lze očekávat gastrointestinální příznaky. Příznaky předávkování mohou do velké míry odpovídat profilu nežádoucích účinků. U pacienta s bipolární poruchou v anamnéze byly po požití 8 g klarithromycinu pozorovány poruchy duševního stavu, paranoidní chování, hypokalemie a hypoxemie. Léčba intoxikace: Na předávkování neexistuje žádné specifické antidotum. Sérové hladiny klarithromycinu nelze snížit pomocí hemodialýzy ani pomocí peritoneální dialýzy. Nežádoucí účinky provázející předávkování musí být léčeny výplachem žaludku a podpůrnou léčbou. Závažné akutní alergické reakce, jako například anafylaktický šok, lze pozorovat zřídka. Při prvních příznacích hypersenzitivity musí být léčba klarithromycinem ukončena a okamžitě musí být zahájena potřebná opatření. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Celkové vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: makrolidy ATC kód: J01F A09 Mechanismus účinku: Klarithromycin, semisyntetický derivát erythromycinu, využívá ke svému antibakteriálnímu účinku vazbu na 50s ribosomální podjednotku citlivých baktérií, a tím potlačuje syntézu proteinů. Je vysoce účinný proti širokému spektru aerobních a anaerobních grampozitivních a gramnegativních organismů. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) klarithromycinu jsou obecně dvakrát nižší než MIC erythromycinu. 14-hydroxymetabolit klarithromycinu má rovněž antimikrobiální účinek. MIC tohoto metabolitu jsou rovny nebo jsou dvakrát vyšší než MIC výchozí sloučeniny, s výjimkou H. influenzae, kde je 14- hydroxymetabolit dvakrát účinnější než výchozí sloučenina. Vztah PK/PD Klarithromycin je rozsáhle distribuován do tkání a tělních tekutin. Díky vysoké tkáňové penetraci jsou nitrobuněčné koncentrace vyšší než koncentrace v séru. Nejdůležitější farmakodynamické parametry pro předvídání makrolidové aktivity nejsou přesvědčivě stanoveny. Čas nad MIC (T/MIC) může nejlépe korelovat s účinností klarithromycinu, protože koncentrace klarithromycinu dosažená ve tkáních dýchacích cest a epiteliálních tekutinách převyšuje koncentraci v plazmě. Použití parametrů založených na plazmatické koncentraci může selhat při předvídání odpovědi při infekcích dýchacího traktu. Mechanismy rezistence: Mechanismy rezistence k makrolidům zahrnují změnu cílového místa pro antibiotikum nebo jsou založeny na modifikaci a/nebo aktivním vyplavení antibiotika. Rozvoj rezistence mohou zprostředkovat plazmidy nebo chromozomy, rezistence může být indukovaná nebo existovat konstitučně. Bakterie 9

rezistentní k makrolidům vytvářejí enzymy, které způsobují methylaci reziduálního adeninu na ribosomální RNA a následně inhibici vazby antibiotik na ribozomy. Organismy rezistentní k makrolidům jsou obecně zkříženě rezistentní k linkosamidům a streptograminu B v důsledku methylace ribosomálního vazebného místa. Klarithromycin rovněž patří mezi silné induktory tohoto enzymu. Makrolidy mají navíc bakteriostatický účinek v důsledku inhibice peptidyltransferázy ribosomů. Mezi klarithromycinem, erythromycinem a azithromycinem existuje úplná zkřížená rezistence. Stafylokoky rezistentní k methicilinu a Streptococcus pneumoniae rezistentní k penicilinu jsou rovněž rezistentní k makrolidům, jako je klarithromycin. Hraniční koncentrace: Následující hraniční koncentrace klarithromycinu, oddělující citlivé organismy od rezistentních organismů, byly stanoveny European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) 2010-04-27 (v 1.1) Druhově související hraniční koncentrace (S</R>) Enterobacteriaceae Pseudomonas Acinetobacter Staphylococcus Enterococcus Streptococcus A,B,C,G Klarithromycin B,C RD -- -- -- 1/2 -- 0,25/ 0,5 S.pneumoniae 0,25/ 0,5 Jiní streptokokové H.influenzae M.catarrhalis IE 1/32 D 0,25/ 0,5 N.gonorrhoeae N.meningitidis Gram-negativní anaeroby Gram-pozitivní anaeroby -- -- -- -- IE Druhově nesouvisející hraniční koncentrace A S</R> A. Druhově nesouvisející hraniční koncentrace byly určeny především na základě PK/PD údajů a jsou nezávislé na MIC distribuci specifických druhů. Lze je použít pouze pro organismy, které nejsou uvedeny v tabulce nebo poznámkách. Farmakodynamická data pro výpočet druhově nesouvisejících hraničních koncentrací makrolidů, linkosaminů a streptograminů nejsou velká, proto IE. B. Erythromycin může být použit k určení citlivosti uvedených bakterií na jiné makrolidy (azithromycin, klarithromycin a roxithromycin). C. Klarithromycin je užíván k eradikaci H. pylori (MIC 0,25 mg/l pro volně žijící typy mikroorganismů). D. Korelace mezi MIC makrolidů H. influenzae a MIC klinických výsledků je malá. Proto jsou hraniční koncentrace makrolidů a podobných antibiotik nastaveny na běžně se vyskytující typy H. influenzae. Klarithromycin se užívá k eradikaci H. pylori; minimální inhibiční koncentrace (MIC) 0,25 μg/ml, která byla stanovena jako citlivá hraniční koncentrace institutem Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Prevalence získaného stupně rezistence u vybraných druhů se může lišit geograficky a s časem. Zejména při léčbě těžkých infekcí je vhodné mít k dispozici lokální informace o rezistenci. Podle potřeby je nutná konzultace s odborníkem v případě, že místní prevalence rezistence je taková, že povaha agens je přinejmenším u některých typů infekcí nejasná. Běžně citlivé druhy Aerobní gram-pozitivní mikroorganismy Streptococcus skupiny F Corynebacterium diptheriae Aerobní gram-negativní mikroorganismy 10

Bordetella pertusis Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Legionella spp. Anaerobní mikroorganismy Clostridium spp., jiné než C. difficile Jiné mikroorganismy Mycoplasma pneumoniae Chlamydia trachomatis Clamydophila pneumoniae Clamydophila psitacci Mycobacterium spp. Druhy, u nichž může být problémem získaná rezistence# Aerobní gram-pozitivní mikroorganismy Streptococcus skupiny A*, C, G Streptococcus skupiny B Streptococcus viridans Enterococcus spp + Staphylococcus aureus, methicilin-citlivý and methicilin-rezistentní+ Streptococcus pneumoniae*+ Staphylococcus epidermidis+ Aerobní gram-negativní mikroorganismy Haemophilus influenzae$ Helicobacter pylori Anaerobní mikroorganismy Bacteroides spp. Peptococcus/Peptostreptococcus spp. Přirozeně rezistentní mikroorganismy Aerobní gram-negativní mikroorganismy Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter Enterobacteriaceae Anaerobní mikroorganismy Fusobacterium spp. Jiné mikroorganismy Mycobacterium tuberculosis # 10% rezistence minimálně v jedné zemi Evropské unie * Druhy, proti kterým byla testována účinnost během klinických studií + Uvedené druhy, u kterých byla sledována vysoká rezistence (vyšší než 50 %) v jedné nebo více zemích Evropské unie Hraniční koncentrace makrolidů a podobných antibiotik, které byly nastaveny na běžně se vyskytující typy H. influenzae. Další informace: Citlivost a rezistenci Streptococcus pneumoniae a Streptococcus spp. ke klarithromycinu lze předpovědět testováním erythromycinu. Podle většiny dostupných klinických zkušeností z kontrolovaných randomizovaných klinických studií, klarithromycin 500 mg podávaný dvakrát denně v kombinaci s jiným antibiotikem, např. amoxicilinem nebo metronidazolem a např. s omeprazolem (podávaným ve schválených dávkách) po 7 dní, dosahuje u pacientů s peptickými vředy žaludku a dvanáctníku míry eradikace H. pylori > 80 %. Podle očekávání 11

byly významně nižší míry eradikace pozorovány u pacientů s izoláty H. pylori, které byly původně rezistentní k metronidazolu. Při volbě náležité kombinace při eradikaci H. pylori je proto třeba vzít v úvahu místní informace o prevalenci rezistence a místní terapeutická doporučení. U pacientů s perzistentní infekcí je navíc třeba u nového režimu opětovné léčby zvažovat možný rozvoj sekundární rezistence (u pacientů s primárně citlivými kmeny) k antimikrobiálnímu přípravku. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce: Po perorálním podání je klarithromycin rychle a dobře absorbován z gastrointestinálního traktu - zejména z jejuna - je však zcela metabolizován při prvním průchodu játry. Absolutní biologická dostupnost tablet klarithromycinu 250 mg je přibližně 50 %. Potrava mírně zpomaluje absorpci, nemá však vliv na rozsah biologické dostupnosti. Proto lze tablety klarithromycinu podávat nezávisle na jídle. Vzhledem k chemické struktuře (6-O-methylerythromycin) je klarithromycin poměrně odolný proti degradaci žaludeční kyselinou. Maximální plazmatické koncentrace 1-2 µg/ml klarithromycinu byly pozorovány u dospělých pacientů po perorálním podání 250 mg dvakrát denně. Po podání 500 mg klarithromycinu dvakrát denně byla maximální plazmatická koncentrace 2,8 µg/ml. Po podání 250 mg klarithromycinu dvakrát denně dosáhl mikrobiologicky aktivní 14-hydroxymetabolit maximální plazmatické koncentrace 0,6 µg/ml. Ustáleného stavu je dosaženo během 2 dnů užívání klarithromycinu. Distribuce: Klarithromycin dobře vstupuje do různých kompartmentů, odhadovaný distribuční objem je 200-400 l. Koncentrace klarithromycinu v některých tkáních jsou oproti koncentracím látky v krevním oběhu několikrát vyšší. Zvýšené koncentrace byly zjištěny jak v tonzilách, tak v plicních tkáních. Klarithromycin rovněž proniká do žaludeční sliznice. Klarithromycin se v terapeutických koncentracích přibližně ze 70 % váže na plazmatické proteiny. Biotransformace a eliminace: Klarithromycin je rychle a rozsáhle metabolizován v játrech. Metabolismus zahrnuje P450 cytochromový systém. Jsou popsány tři metabolity: N-demethylklarithromycin, dekladinosyl klarithromycin and 14- hydroxyklarithromycin. Farmakokinetika klarithromycinu je nelineární z důvodu saturace jaterního metabolismu při vysokých dávkách. Poločas eliminace se zvýšil ze 2-4 hodin po podání 250 mg klarithromycinu dvakrát denně na 5 hodin po podání 500 mg klarithromycinu dvakrát denně. Poločas aktivního 14-hydroxymetabolitu po podání 250 mg klarithromycinu dvakrát denně je v rozsahu 5ti až 6ti hodin. Přibližně 20-40 % klarithromycinu se vylučuje jako nezměněná léčivá látka v moči. Tento podíl narůstá při zvýšení dávky. Dalších 10 % až 15 % je vylučováno močí jako 14-hydroxy metabolit. Zbytek je vylučován stolicí. Pokud není dávka snížena, zvyšuje ledvinová insuficience hladiny klarithromycinu v plazmě. Celková plazmatická clearance byla odhadována přibližně na 700 ml/min (11,7 ml/s), přičemž renální clearance je přibližně 170 ml/min (2,8 ml/s). ZVLÁŠTNÍ POPULACE: Ledvinová insuficience: Při snížené funkci ledvin jsou zvýšené plazmatické hladiny klarithromycinu a jeho aktivního metabolitu. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Ve čtyřtýdenních studiích na zvířatech souvisela toxicita klarithromycinu s dávkou a délkou léčby. U všech druhů byly první příznaky toxicity pozorovány na játrech, kde byly po 14 dnech u psů a opic pozorovány léze. Systémové hladiny expozice související s touto toxicitou nejsou detailně známy, ale 12

toxické dávky (300 mg/kg/den) byly zřetelně vyšší než terapeutické dávky doporučené u lidí. Další postižené tkáně zahrnovaly žaludek, brzlík a jiné lymfatické tkáně stejně jako ledviny. Při dávkách blízkých terapeutickým dávkám se pouze u psů objevovalo nastříknutí spojivek a slzení. Při dávce 400 mg/kg/den se u některých psů a opic vyvinul zákal rohovky a/nebo otok. V in vitro a in vivo studiích nebyl zjištěn žádný genotoxický potenciál klarithromycinu. Studie reprodukční toxicity prokázaly, že podávání klarithromycinu v dávkách 2x vyšších, než jsou klinické dávky, u králíků, (i.v.) nebo 10x vyšších, než jsou klinické dávky, u opic (p.o.), vedlo ke zvýšenému výskytu spontánních potratů. Tyto dávky souvisely s toxicitou pro matku. Ve studiích na potkanech nebyla zaznamenána embryotoxicita ani teratogenita. Avšak ve dvou studiích na potkanech, kterým byly podávány dávky 150 mg/kg/den, byly pozorovány kardiovaskulární malformace. U myší byl při dávkách 70x převyšujících klinické dávky pozorován rozštěp patra s proměnlivou incidencí (3-30 %). Klarithromycin byl zjištěn v mléce kojících zvířat. U 3denních myší a potkanů byly hodnoty LD 50 přibližně poloviční než u dospělých zvířat. U mláďat byl prokázán obdobný profil toxicity jako u zralých jedinců, pouze v některých studiích byla hlášena výraznější nefrotoxicita u novorozených potkanů. U mláďat bylo také zjištěno mírné snížení počtu erytrocytů, krevních destiček a leukocytů. Klarithromycin nebyl testován na karcinogenitu. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: Mikrokrystalická celulóza Sodná sůl kroskarmelózy Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát Povidon (K-30) Potahová vrstva tablety: Hypromelóza Propylenglykol Oxid titaničitý (E 171) Hyprolóza Vanilin Kyselina sorbová Žlutý oxid železitý (E 172) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení 13

PVC/PVDC/Al blister: Velikosti balení: Clarithromycin Aurobindo 250 mg potahované tablety: 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 15, 16, 20, 21, 24, 28, 30, 32, 40, 42, 45, 49, 50, 56, 60, 72, 75, 90, 100, 120, 140, 250, 500 nebo 1000 potahovaných tablet. Clarithromycin Aurobindo 500 mg potahované tablety: 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8 10, 12, 14, 15, 16, 18, 20, 21, 24, 28, 30, 32, 42, 45, 49, 50, 56, 60, 70, 84, 90, 100, 140, 168, 250, 500 nebo 1000 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Pfizer, spol. s r.o., Stroupežnického 17, 150 00 Praha 5, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA Clarithromycin Aurobindo 250 mg potahované tablety: 15/979/10-C Clarithromycin Aurobindo 500 mg potahované tablety: 15/980/10-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 8.12.2010 10. DATUM REVIZE TEXTU 1.6.2011 14