1. NÁZEV P ÍPRAVKU Cervarix injek ní suspenze v p edpln né injek ní st íka ce Vakcína proti lidskému papilomaviru [typy 16, 18] (rekombinantní, adjuvovaná, adsorbovaná) 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 dávka (0,5 ml) obsahuje: Papillomaviri humani 1 typus 16 proteinum L1 2,3,4 Papillomaviri humani 1 typus 18 proteinum L1 2,3,4 20 mikrogram 20 mikrogram 1 lidský papilomavirus = HPV 2 adjuvovaný na AS04 obsahující: 3-O-deacyl-4 -monofosforyl-lipid A (MPL) 3 50 mikrogram 3 adsorbovaný na hydroxid hlinitý, hydratovaný (Al(OH) 3 ) celkem 0,5 miligram Al 3+ 4 L1 protein ve form neinfek ních, viru podobných ástic (VLP, virus-like particles), vyrobený rekombinantní DNA technologií za použití bakulovirového expresního systému, který využívá bun k Hi-5 Rix4446 získaných z Trichoplusia ni. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Injek ní suspenze v p edpln né injek ní st íka ce. Zakalená bílá suspenze. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Cervarix je vakcína ur ená k podání dívkám ve v ku od 9 let k prevenci premaligních genitálních lézí (cervikálních, vulválních a vaginálních) a cervikálního karcinomu, které jsou zp sobeny ur itými onkogenními typy lidských papilomavir (HPV). D ležité informace podporující tuto indikaci viz body 4.4 a 5.1). Použití vakcíny Cervarix musí být v souladu s oficiálními doporu eními. 4.2 Dávkování a zp sob podání Dávkování Doporu ené o kování se skládá ze 3 jednotlivých 0,5 ml dávek podávaných podle o kovacího schématu: 0, 1, 6 m síc. Pokud je nezbytná flexibilní úprava o kovacího schématu, druhá dávka m že být podána mezi 1. a 2,5. m sícem po první dávce a t etí dávka m že být podána mezi 5. a 12. m sícem po první dávce. 30
Pot eba podání posilovací dávky nebyla stanovena (viz bod 5.1). Doporu uje se, aby osoby, které dostanou jako první dávku Cervarix, dokon ily 3-dávkové o kovací schéma rovn ž vakcínou Cervarix (viz bod 4.4). Pediatrická populace Cervarix se nedoporu uje podávat dívkám mladším 9 let v ku, protože pro tuto v kovou skupinu není dostatek údaj o bezpe nosti a imunogenicit. Zp sob podání Cervarix je ur en k intramuskulární aplikaci do oblasti deltového svalu (viz body 4.4 a 4.5). 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na lé ivé látky nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bod 6.1 tohoto p ípravku. Aplikace vakcíny Cervarix musí být odložena u osob trpících akutním vážným hore natým onemocn ním. P ítomnost lehké infekce, jako je nachlazení, není kontraindikací pro imunizaci. 4.4 Zvláštní upozorn ní a opat ení pro použití O individuálním o kování ženy by se m lo rozhodnout na základ p edchozího rizika expozice HPV a možného p ínosu o kování pro ženu. Stejn jako u všech injek ních vakcín musí být i po aplikaci této vakcíny pro p ípad vzácn se vyskytující anafylaktické reakce okamžit k dispozici odpovídající léka ská pé e a dohled. Zvlášt u dospívajících se m že jako psychogenní reakce na injek ní st íka ku s jehlou objevit po nebo i p ed o kováním synkopa (mdloba). Ta je b hem zotavení spojena s r znými neurologickými p íznaky, jako jsou p echodné poruchy zraku, parestézie a tonicko-klonické k e e kon etin. Proto je d ležité, aby byla v p ípad mdlob u in na opat ení k zamezení zran ní. Cervarix nesmí být v žádném p ípad aplikován intravaskulárn nebo intradermáln. Údaje o subkutánním podání vakcíny Cervarix nejsou k dispozici. Stejn jako jiné vakcíny aplikované intramuskulárn, musí být i Cervarix podáván opatrn osobám s trombocytopenií nebo s jakoukoli poruchou koagulace, protože po intramuskulárním podání m že u takových osob dojít ke krvácení. Stejn jako u jiných vakcín nemusí být u všech o kovaných jedinc dosaženo ochranné imunitní odpov di. Cervarix bude chránit proti nemoci zp sobené HPV typy 16 a 18 a v ur itém rozsahu proti nemocem zp sobeným ur itými dalšími p íbuznými onkogenními HPV typy (viz bod 5.1). Proto je nutné i nadále pokra ovat ve vhodných opat eních proti sexuáln p enosným nemocem. Cervarix je ur en pouze k profylaktickému podání a nemá žádný efekt na již aktivní HPV infekci nebo klinicky p ítomné onemocn ní. Neprokázalo se, že by Cervarix m l terapeutický efekt. Vakcína proto není ur ena k lé b cervikálního karcinomu nebo cervikální intraepiteliální neoplasie (CIN). Rovn ž není ur ená k prevenci progrese jiných zjišt ných lézí souvisejících s HPV nebo existujících HPV infekcí vyvolaných vakcinálními nebo nevakcinálními typy (viz bod 5.1 Ú innost u žen s prokázanou HVP-16 nebo HPV-18 infekci p i vstupu do studie"). 31
O kování nenahrazuje pravidelný cervikální screening. Vzhledem k tomu, že žádná vakcína není 100% ú inná a vakcína Cervarix neposkytuje ochranu proti všem typ m HPV ani proti již existujícím infekcím HPV, z stává pravidelný cervikální screening kriticky d ležitý a má se provád t v souladu s místními doporu eními. Délka ochrany nebyla p esn stanovena. as podání a pot eba podání posilovací dávky (posilovacích dávek) nebyly stanoveny. O použití vakcíny Cervarix u osob se sníženou imunitní reakcí, jako jsou pacienti s HIV infekcí nebo pacienti podstupující imunosupresivní terapii, nejsou žádné údaje. Stejn jako u jiných vakcín nemusí být u t chto jedinc dosaženo odpovídající imunitní odpov di. Nejsou žádné údaje o bezpe nosti, imunogenicit nebo ú innosti, na jejichž základ by bylo možné podpo it vzájemnou zam nitelnost vakcíny Cervarix s jinými vakcínami proti HPV. 4.5 Interakce s jinými lé ivými p ípravky a jiné formy interakce Jedinci, kte í dostali imunoglobulin nebo krevní deriváty b hem 3 m síc p ed podáním první dávky vakcíny, byli ze všech klinických studií vy azeni. Použití s jinými vakcínami Cervarix m že být sou asn podán s kombinovanou booster vakcínou obsahující difterii (d), tetanus (T) a pertusi [acelulární] (pa) s nebo bez inaktivované poliomyelitidy (IPV), (dtpa, dtpa-ipv vakcíny), bez klinicky relevantní interference s protilátkovou odpov dí na n kterou ze složek kterékoli z vakcín. Postupné podání kombinované vakcíny dtpa-ipv a následn jeden m síc poté podané vakcíny Cervarix vedlo k vyvolání nižších anti-hpv-16 a anti-hpv-18 GMT ve srovnání se samotnou vakcínou Cervarix. Klinický význam tohoto pozorování není znám. Cervarix m že být sou asn podán s kombinovanou vakcínou proti hepatitid A (inaktivovaná) a hepatitid B (rdna) (Twinrix) nebo s vakcínou proti hepatitid B (rdna) (Engerix B). P i sou asném podání vakcín Cervarix a Twinrix nebyla žádná klinicky relevantní interference protilátkové odpov dí na HPV a antigeny hepatitidy A prokázána. St ední pr m r koncentrací protilátek anti-hbs byl p i sou asném podání významn nižší, ale klinický význam tohoto pozorování není znám, protože míra séroprotekce se nezm nila. Podíl subjekt, které dosáhly anti-hbs 10mIU/ml byl p i sou asném podání 98,3% a po podání samotné vakcíny Twinrix 100%. Podobné výsledky byly pozorovány, když vakcína Cervarix byla podána sou asn s vakcínou Engerix B, kde dosáhlo anti-hbs 10mIU/ml 97,9 % subjekt, a po podání samotné vakcíny Engerix B 100 %. Pokud je Cervarix podán sou asn s jinou injek ní vakcínou, musí být vakcíny aplikovány do r zných míst. Použití s hormonální antikoncepcí V klinických studiích zam ených na ú innost používalo p ibližn 60 % žen, kterým byl podán Cervarix, hormonální antikoncepci. Není d kaz, že by použití hormonální antikoncepce m lo vliv na ú innost vakcíny Cervarix. Použití se systémovými imunosupresivními lé ivými p ípravky Podobn jako u jiných vakcín lze o ekávat, že u pacient podstupujících imunosupresivní lé bu, nemusí být po o kování dosaženo odpovídající imunitní odpov di. 4.6 Fertilita, t hotenství a kojení T hotenství 32
Speciální studie zabývající se vakcinací t hotných žen nebyly provedeny. Avšak b hem vývojového programu bylo hlášeno celkem 10476 p ípad t hotenství v etn 5387 žen, kterým byl podán Cervarix. Celkov byly pom ry srovnatelného pr b hu t hotenství (nap íklad normální pr b h porodu, atypický pr b h porodu v etn vrozených anomálií, p ed asného porodu a spontánního potratu) ve všech skupinách podobné. Studie na zví atech nenazna ují p ímé nebo nep ímé škodlivé ú inky s ohledem na fertilitu, graviditu, embryofetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Tyto údaje nejsou dostate né k tomu, aby bylo možné doporu it podávání vakcíny Cervarix v pr b hu t hotenství. Proto je t eba o kování odložit až na dobu po ukon ení t hotenství. Kojení Ú inek na kojené d ti, jejichž matkám byla podávána vakcína Cervarix, nebyl v klinických studiích hodnocen. O kování vakcínou Cervarix b hem kojení by se m lo provád t jen tehdy, pokud možné výhody o kování p eváží možná rizika. Fertilita Data týkající se fertility nejsou dostupná. 4.7 Ú inky na schopnost ídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící ú inky na schopnost ídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. 4.8 Nežádoucí ú inky P ehled bezpe nostního profilu V klinických studiích, do nichž byly zahrnuty dívky a ženy ve v ku 10 až 72 let (v dob za azení bylo 79,2 % z nich ve v ku 10 až 25 let), byl Cervarix aplikován 16 142 subjekt m, zatímco v kontrolní skupin bylo 13 811 subjekt. U t chto subjekt byly po celou dobu studie sledovány závažné nežádoucí ú inky. V p edem definované podskupin subjekt (Cervarix = 8130 oproti kontrolní skupin = 5786) byly nežádoucí ú inky sledovány po dobu 30 dní po podání injekce. Nej ast jším nežádoucím ú inkem pozorovaným po podání vakcíny byla bolest v míst vpichu, která se vyskytla v 78 % všech dávek. V tšina t chto reakcí, které netrvaly dlouho, m la mírný až st edn závažný pr b h. Vý et nežádoucích ú ink Nežádoucí ú inky považované p inejmenším za možná související s vakcinací byly rozt íd ny podle frekvence. etnost je vyjád ena následovn : Velmi asté ( 1/10) asté ( 1/100 až <1/10) Mén asté ( 1/1 000 až <1/100) Klinické studie Infekce a infestace: 33
Mén asté: infekce horních cest dýchacích Poruchy nervového systému: Velmi asté: bolest hlavy Mén asté: závra Gastrointestinální poruchy: asté: gastrointestinální symptomy v etn nauzey, zvracení, pr jmu a bolesti b icha Poruchy k že a podkoží: asté: sv d ní/pruritus, vyrážka, kop ivka Poruchy pohybového systému a pojivové tkán : Velmi asté: myalgie asté: arthralgie Celkové poruchy a reakce v míst aplikace: Velmi asté: reakce v míst vpichu v etn bolesti, zarudnutí, otoku; únava asté: hore ka ( 38 C) Mén asté: jiné reakce v míst vpichu jako je indurace, lokální parestézie. P i srovnání osob s d ív jší nebo sou asnou infekcí HPV s osobami negativními v i DNA onkogenních HPV nebo séronegativními v i protilátkám proti HPV-16 a HPV-18 byl pozorován podobný bezpe nostní profil. Postmarketingová data Protože tyto p íhody byly hlášeny spontánn, není možné spolehliv ur it jejich etnost. Poruchy krve a lymfatického systému Lymfadenopatie Poruchy imunitního systému Alergické reakce (v etn anafylaktických a anafylaktoidních reakcí), angioedém Poruchy nervového systému Synkopa nebo vasovagální odpov di na injek ní podání, n kdy doprovázené tonicko-klonickými k e emi (viz bod 4.4). 4.9 P edávkování Nebyl hlášen žádný p ípad p edávkování. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: vakcíny, vakcíny proti papilomaviru, ATC kód: J07BM02 Mechanismus ú inku Cervarix je adjuvovaná neinfek ní rekombinantní vakcína p ipravená z vysoce purifikovaných, viru podobných ástic (virus-like particles, VLPs) hlavního kapsidového L1 proteinu onkogenních HPV typ 16 a 18. Protože VLPs neobsahují žádnou virovou DNA, nemohou infikovat bu ky, množit se nebo vyvolat onemocn ní. Studie na zví atech ukázaly, že ú innost L1 VLP vakcín je z velké ásti zprost edkována rozvojem humorální imunitní odpov di. 34
Odhaduje se, že HPV-16 a HPV-18 jsou zodpov dné za p ibližn 70 % cervikálních karcinom a 70 % vulválních a vaginálních intraepiteliálních neoplazií vysokého stupn související s HPV. Další onkogenní typy HPV mohou rovn ž zp sobit cervikální karcinom (p ibližn 30 %). HPV 45, -31 a -33 jsou 3 nej ast jší nevakcinální HPV typy identifikované u dlaždicobun ného cervikálního karcinomu (12,1%) a adenokarcinomu (8,5%). Termín premaligní genitální léze v bod 4.1 odpovídá cervikální intraepiteliální neoplasii vysokého stupn (CIN 2/3), vulvální intraepiteliální neoplazie vysokého stupn (VIN 2/3) a vaginální intraepiteliální neoplazie vysokého stupn (VaIN 2/3). Klinické studie Klinická ú innost u žen ve v ku 15 až 25 let Ú innost vakcíny Cervarix byla hodnocena ve dvou kontrolovaných, dvojit zaslepených randomizovaných klinických studiích fáze II a III, které zahrnovaly celkem 19778 žen ve v ku 15 až 25 let. Klinická studie fáze II (studie 001/007) zahrnovala pouze ženy, které: - M ly negativní testy na onkogenní HPV DNA typu 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 a 68 - Byly séronegativní na HPV-16 a HPV-18 a - M ly normální cytologii. Primárním endpointem ú innosti byla incidentní infekce HPV-16 a/nebo HPV-18. Jako p ídatný endpoint ú innosti byla hodnocena 12-ti m sí ní p etrvávající infekce. Klinická studie fáze III (studie 008) zahrnovala ženy bez p edchozího screeningu na p ítomnost HPV infekce, tj. bez ohledu na vstupní cytologii a HPV sérologický a DNA status. Primárním endpointem ú innosti byl CIN2+ spojený s HPV-16 a/nebo HPV-18 (HPV-16/18). Cervikální intraepiteliální neoplazie (cervical intraepithelial neoplasia, CIN) stupn 2 a 3 (CIN 2/3) a cervikální adenokarcinom in situ (AIS) byly v klinických studiích použity jako zástupné ukazatele cervikálního karcinomu. Sekundární endpointy zahrnovaly 6-ti a 12-ti m sí ní p etrvávající infekci. Infekce p etrvávající alespo 6 m síc se rovn ž ukázala jako významný zástupný ukazatel cervikálního karcinomu. Profylaktická ú innost proti infekci HPV-16/18 u populace, která se dosud nesetkala s onkogenními HPV typy Ženy (N = 1113) byly o kovány ve studii 001, ú innost byla hodnocena až po dobu 27 m síc. P edem definovaná podskupina žen (N = 776) o kovaných ve studii 001 byla dále sledována ve studii 007 po dobu 6,4 roku (p ibližn 77 m síc )po podání první dávky (st ední doba sledování byla 5,9 let). V kontrolní skupin se vyskytlo p t p ípad 12-ti m sí ní p etrvávající infekce HPV-16/18 (4 HPV-16; 1 HPV-18) a v o kované skupin se ve studii 001 vyskytnul jeden p ípad HPV-16. Ve studii 007 byla 100% ú innost vakcíny Cervarix proti 12-ti m sí ní p etrvávající infekci HPV-16/18 (95% IS: 80,5; 100). Vyskytlo se šestnáct p ípad p etrvávající infekce HPV-16 a p t p ípad p etrvávající infekce HPV-18; všechny p ípady byly v kontrolní skupin. Ve studii HPV-023 byly subjekty z brazilské kohorty (N=437) studie 001/007 sledovány v pr m ru 8,9 let (standardní odchylka 0,4 roku) po první dávce. Ve studii HPV-023 nebyly p i ukon ení studie v o kované skupin žádné p ípady infekce, nebo p ípady histopatologických lézií souvisejících s HPV- 16 nebo HPV-18. Ve skupin s placebem byly 4 p ípady 6-ti m sí ní p etrvávající infekce a 1 p ípad 12-ti m sí ní p etrvávající infekce. Studie nebyla ur ena k prokázání rozdílu mezi o kovanou skupinou a skupinou s placebem z hlediska t chto endpoint studie. 35
Profylaktická ú innost proti HPV-16/18 u žen, které se dosud nesetkaly s HPV-16 a/nebo HPV-18 Primární analýzy ú innosti byly ve studii HPV-008 provedeny v kohort o kované podle protokolu (ATP kohorta: zahrnuje ženy, které dostaly 3 dávky vakcíny a byly DNA negativní a séronegativní v m síci 0 a DNA negativní v m síci 6 pro HPV typ posuzovaný v analýze). Tato kohorta zahrnovala ženy s normální cytologií nebo nízkým stupn m cytologických zm n (low grade cytology) p i vstupu do studie a vylou ila pouze ženy se závažným stupn m cytologických zm n (high-grade cytology) (0,5% celkové populace). P ípady se zapo ítávaly do ATP kohorty po ínaje dnem 1 po 3.dávce vakcíny. Celkem 74 % žen za azených do studie se dosud nesetkalo s HPV-16 ani HPV-18 (tj. DNA negativní a séronegativní p i vstupu do studie). Byly provedeny dv analýzy ve studii HPV-008. Analýza spoušt cí události, byla provedena v ATP kohort,jakmile bylo dosaženo 36 p ípad CIN2+ asociovaných s HPV-16/18. Druhá analýza byla provedena na konci studie. Ú innost vakcíny proti CIN2+ jako primárnímu endpointu na konci studie je shrnuta v tabulce 1. V dopl kové analýze byla ú innost vakcíny Cervarix hodnocena proti CIN3+ lézím asociovaným s HPV-16/18. Tabulka 1: Ú innost vakcíny proti cervikálním lézím vysokého stupn (high-grade léze) asociovaným s HPV-16/18 (ATP kohorta) Endpoint HPV-16/18 ATP kohorta (1) Analýza na konci studie (3) Cervarix Kontrola % ú innosti (95% CI) (N = 7338) (N = 7305) n (2) n CIN2+ 5 97 94,9% (87,7;98,4) CIN3+ 2 24 91,7% (66,6;99,1) N = po et subjekt zahrnutých v každé skupin n = po et p ípad (1) ATP: zahrnuje ženy, které obdržely 3 dávky vakcíny, byly DNA negativní a séronegativní v m síci 0 a DNA negativní v m síci 6 k p íslušnému typu HPV (HPV-16 nebo HPV-18) (2) v etn 4 p ípad CIN2+ a 2 p ípad CIN3+, u kterých byl v lézi identifikován jiný onkogenní HPV typ spole n s HPV-16 nebo HPV-18. Tyto p ípady byly vy azeny z analýzy, p i které se p i azoval HPV typ k dané lézi (type assignment analýzy) (viz sekce pod tabulkou). (3) pr m rná doba sledování byla 40 m síc po 3 dávce V analýze spoušt cích událostí byla ú innost 92,9% (96,1 % Cl: 79,9; 98,3) proti CIN2+ a 80% (96,1 % Cl: 0,3; 98,1) proti CIN3+. Navíc byla demonstrována statisticky významná ú innost vakcíny proti CIN2+ individuáln spojená s HPV-16 a HPV-18. Dále byly zkoumány p ípady s mnoho etnými HPV typy, kde se hodnotily HPV typy za pomocí PCR (polymerázové et zové reakce) v alespo jednom ze dvou p edcházejících cytologických vzork. Cílem bylo provést k již detekovaným HPV typ m v lézi tzv. typov specifickou analýzu, aby se rozpoznaly HPV typy, které jsou s nejv tší pravd podobností zodpov dné za lézi. Tato dodate ná post-hoc analýza vylou ila p ípady (ve vakcinované skupin i v kontrolní skupin ), které nem ly kauzální souvislost s HPV-16 nebo HPV-18 infekcemi získanými v pr b hu klinické studie. Na základ této typov specifické post hoc analýzy se vyskytl 1 p ípad CIN2+ ve skupin o kované ve srovnání s 92 p ípady v kontrolní skupin (ú innost 98,9 % (95 % Cl: 93,8; 100) a žádný p ípad CIN3+ ve skupin o kovaných ve srovnání s 22 p ípady v kontrolní skupin (ú innost 100 % (95 % CI: 81,8; 100) na konci studie. V analýze spoušt cích událostí byla v ATP kohort pozorována ú innost vakcíny proti CIN1 související s HPV-16/18 94,1 % (96,1% CI: 83,4; 98,5). Ú innost vakcíny ve stejné kohort proti CIN1+ souvisejících s HPV-16/18 byla 91,7 % (96,1% CI: 82,4; 96,7). V analýze na konci studie byla v AIS kohort ú innost vakcíny proti CIN1 související s HPV 16/18 92,8% (95 % Cl: 87,1: 96,4). 36
V analýze na konci studie byly v ATP kohort pozorovány 2 p ípady VIN2+ nebo VaIN2+ související s HPV-16 nebo HPV-18 ve skupin, která obdržela vakcínu a 7 p ípad v kontrolní skupin. Studie nebyla ur ena k prokázání rozdílu mezi o kovanou skupinou a skupinou kontrolní z hlediska t chto endpoint studie. Ú innost vakcíny v ATP kohort proti virologickým endpoint m (6-ti a 12-ti m sí ní p etrvávající infekci) asociovaným s HPV-16/18 konci studie je shrnuta v tabulce 2. Tabulka 2: Ú innost vakcíny proti virologickým endpoint m souvisejícím s HPV-16/18 (kohorta ATP) Endpoint HPV-16/18 ATP kohorta (1) Analýza na konci studie (2) Cervarix (N = 7338) Kontrola (N = 7305) % ú innosti (95% CI) n/n n/n 6-m síc p etrvávající infekce 35/7182 588/7137 94,3% (92,0;96,1) 12-m síc p etrvávající infekce 26/7082 354/7038 92,9% (89,4;95,4) N = po et subjekt zahrnutých v každé skupin n = po et p ípad (1) ATP: zahrnuje ženy, které dostaly 3 dávky vakcíny, byly DNA negativní a séronegativní v m síci 0 a DNA negativní v m síci 6 k p íslušnému typu HPV (HPV-16 nebo HPV-18) (2) pr m rná doba sledování byla 40 m síc po 3 dávce V analýze spoušt cích událostí byly výsledky ú innosti 94,3 % (96,1 % Cl: 91,5; 96,3) proti 6-m sí ní p etrvávající infekci a 91,4% (96,1 % Cl: 89,4; 95,4) proti 12-m sí ní p etrvávající infekci. Ú innost proti HPV typu 16 a 18 u žen s prokázanou infekcí HPV-16 nebo HPV-18 p i vstupu do studie. Nebyl žádný d kaz o ochran p ed onemocn ním vyvolaným HPV typy, na které byly subjekty p i vstupu do studie HPV DNA pozitivní. Nicmén jedinci, kte í již byli p ed o kováním infikováni jedním z typ HPV obsažených ve vakcín (HPV DNA pozitivní), byli chrán ní p ed klinickým onemocn ním zp sobeným zbývajícím typem HPV. Ú innost proti HPV typu 16 a 18 u žen s nebo bez p edchozí infekce nebo onemocn ní. Celková o kovaná kohorta (total vaccinated cohort, TVC) zahrnovala všechny subjekty, které dostaly alespo jednu dávku vakcíny, bez ohledu na jejich HPV DNA status, cytologii a sérologický status na po átku studie. Tato kohorta zahrnovala ženy s nebo bez sou asné a/nebo p edchozí infekce HPV. P ípady se zapo ítávaly do TVC kohorty po ínaje dnem 1 po první dávce vakcíny. Odhadovaná ú innost je u TVC nižší, kohorta zahrnuje ženy již s existující infekcí/lézemi, u kterých se neo ekává, že by byly ovlivn ny o kováním vakcínou Cervarix. TVC se m že p ibližovat obecné populací žen ve v kovém rozmezí 15 25 let. Ú innost vakcíny v TVC kohort proti cervikálním lézím vysokého stupn souvisejícím s HPV-16/18, na konci studie je shrnuta v tabulce 3. 37
Tabulka 3: Ú innost o kování proti cervikálním lézím vysokého stupn (high-grade) souvisejícím s HPV-16/18 (TVC) Endpoint TVC (1) HPV- Analýza na konci studie (2) 16/18 Cervarix Kontrola % ú innosti (95% CI) (N = 8694) (N = 8708) n n CIN2+ 90 228 60,7% (49,6;69,5) CIN3+ 51 94 45,7% (22,9;62,2) N = po et subjekt zahrnutých v každé skupin n = po et p ípad (1) TVC: zahrnuje všechny o kované subjekty (které dostaly alespo jednu dávky vakcíny) bez ohledu na HPV DNA status, cytologii a sérologický status p i vstupu do studie. Tato kohorta zahrnuje ženy s již existující infekcí/lézemi. (2) pr m rná doba sledování byla 44 m síc po 1. dávce Ú innost vakcíny v TVC kohort proti virologickým endpoint m (6-ti a 12-ti m sí ní p etrvávající infekci) asociovaným s HPV-16/18 na konci studie je shrnuta v tabulce 4: Tabulka 4: Ú innost vakcíny proti virologickým endpoint m souvisejícím s HPV-16/18 (TVC) Endpoint HPV- 16/18 TVC (1) Analýza na konci studie (2) Cervarix Kontrola % ú innosti (95% CI) n/n n/n 6-m síc p etrvávající infekce 504/8863 1227/8870 60,9% (56,6;64,8) 12-m síc p etrvávající infekce 335/8648 767/8671 57,5% (51,7;62,8) N = po et subjekt zahrnutých v každé skupin n = po et p ípad (1) TVC: zahrnuje všechny o kované subjekty (které dostaly alespo jednu dávky vakcíny) bez ohledu na HPV DNA status, cytologii a sérologický status p i vstupu do studie. (2) pr m rná doba sledování byla 44 m síc po 1. dávce Celkový dopad o kování na cervikální HPV onemocn ní Ve studii HP-008 byla incidence cervikálních lézí vysokého stupn srovnávána mezi skupinou, která obdržela placebo a o kovanou skupinou bez ohledu na typ HPV DNA v lézi. V kohort TVC a TVCnaivní byla ú innost vakcíny proti cervikálním lézím vysokého stupn hodnocena na konci studie (tabulka 5). TVC-naivní kohorta je podmnožinou TVC kohorty a zahrnuje ženy s normální cytologii a které byly HPV DNA negativní pro 14 onkogenních HPV typ a séronegativní na HPV-16 a HPV-18 p i vstupu do studie. Tabulka 5: Ú innost vakcíny proti cervikálním lézím vysokého stupn bez ohledu na HPV DNA typ v lézi Analýza na konci studie (3) Cervarix Kontrola % ú innosti (95% CI) N p ípady N p ípady CIN2+ TVCnaivní 5466 61 5452 172 64,9% (52,7;74,2) (1) TVC (2) 8694 287 8708 428 33,1% (22,2;42,6) CIN3+ 38
TVCnaivní 5466 3 5452 44 93,2% (78,9;98,7) (1) TVC (2) 8694 86 8708 158 45,6% (28,8;58,7) N = po et subjekt zahrnutých v každé skupin (1) TVC-naivní: zahrnuje všechny o kované subjekty (které dostaly alespo jednu dávky vakcíny), které m ly normální cytologii a které byly p i vstupu HPV DNA negativní na 14 onkogenních typ HPV a séronegativní na HPV-16 a HPV-18. (1) TVC: zahrnuje všechny o kované subjekty (které dostaly alespo jednu dávky vakcíny) bez ohledu na HPV DNA status, cytologii a sérologický status p i vstupu. (3) pr m rná doba sledování byla 44 m síc po 1. dávce Cervarix snižoval nutnost definitivních terapeutických zákrok na ípku d ložním (v etn kli kové elektrochirurgické excize [LEEP], konizace studeným nožem a laserových zákrok ) o 70,2 % (95% CI: 57,8; 79,3) u TVC-naivní populace a o 33,2 % (95% CI: 20,8; 43,7) u TVC. Zk ížená protektivní ú innost Zk ížená protektivní ú innost vakcíny Cervarix proti histopatologickým a virologickým endpoint m (perzistentní infekce) byla hodnocena ve studii HPV-008 pro 12 nevakcinálních onkogenních HPV typ. Studie nebyla ur ena k vyhodnocení ú innosti proti onemocn ním zp sobeným jednotlivými HPV typy. Analýza ú innosti proti primárnímu endpointu nebyla p esn interpretovatelná z d vodu mnoho ených ko-infekcí v CIN2+ lézích. Na rozdíl od histopatologických endpoint, virologické endpointy byly u mnoho etnými infekcemi ovlivn ny mén. U typ HPV-31, 33 a 45 byla prokázána konzistentní zk ížená protektivita proti 6-ti m sí ní p etrvávající infekci a CIN2+ lézím, což byly endpointy ve všech studovaných kohortách. Ú innost vakcíny na konci studie proti 6-ti m sí ní p etrvávající infekci a CIN 2+ lézím asociovaným s jednotlivými nevakcinálními onkogenními HPV typy je shrnuta v tabulce 6 (ATP kohorta). Tabulka 6: Ú innost vakcíny u nevakcinálních orogenních HPV typ ATP (1) HPV typ 6-ti m sí ní p etrvávající infekce CIN2+ Cervarix Kontrola % ú innosti (95% CI) Cervarix Kontrola % ú innosti (95% CI) n n n n Typy p íbuzné s HPV-16 (A9 druhy) HPV-31 58 247 76,8% (69,0;82,9) HPV-33 65 117 44,8% (24,6;59,9) HPV-35 67 56-19,8% (<0;17,2) HPV-52 346 374 8,3% (<0;21,0) HPV-58 144 122-18,3% (<0;7,7) Typy p íbuzné s HPV-18 (A7 druhy) HPV-39 175 184 4,8% (<0;23,1) HPV-45 24 90 73,6% (58,1;83,9) HPV-59 73 68-7,5% (<0;23,8) HPV-68 165 169 2,6% (<0;21,9) Další typy HPV-51 349 416 16,6% (3,6;27,9) 5 40 87,5% (68,3;96,1) 13 41 68,3% (39,7;84,4) 3 8 62,5% (<0;93,6) 24 33 27,6% (<0;59,1) 15 21 28,5% (<0;65,7) 4 16 74,9% (22,3;93,9) 2 11 81,9% (17,0;98,1) 1 5 80,0% (<0;99,6) 11 15 26,8% (<0;69,6) 21 46 54,4% (22,0;74,2) HPV-56 226 215-5,3% 7 13 46,1% 39
(<0;13,1) (<0;81,8) HPV-66 211 215 2,3% (<0;19,6) 7 16 56,4% (<0;84,8) n= po et p ípad (1) ATP: zahrnuje ženy, které dostaly 3 dávky vakcíny, byly DNA negativní a séronegativní v m síci 0 a DNA negativní v m síci 6 pro p íslušný HPV typ. Byly spo ítány limity intervalu spolehlivosti týkající se ú innosti vakcíny. Pokud se objevuje hodnota 0, tj. dolní hranice CI < 0, ú innost není považována za statistický významnou. Ú innost proti CIN3 byla prokázána pouze pro HPV-31, a ochrana proti AIS nebyla doložena pro žádný z HPV typ. Klinická ú innost u žen ve v ku 26 let a starších Ú innost vakcíny Cervarix byla posouzena ve dvojit zaslepené, randomizované klinické studii fáze III (HPV-015) tak, že zahrnovala celkové množství 5777 žen ve v ku 26 let a starších. Studie byla provedena v Severní Americe, Latinské Americe, Asii a Evrop a zahrnovala i ženy s p edchozí anamnézou HPV onemocn ní/infekce. Jakmile všichni jedinci ve studii absolvovali návšt vu po 48 m sících, byla provedena p edb žná analýza.. Primární analýza ú innosti byla provedena v ATP kohort a TVC Kohort. Ú innost vakcíny proti 6 m sí ní p etrvávájící infekci vyvolané HPV-16/18 (relevantní náhradní marker karcinomu d ložního ípku) je shrnuta v následující tabulce. Tabulka 7: Ú innost vakcíny proti 6 m sí ní p etrvávající infekci vyvolané HPV 16/18 v ATP a TVC HPV- ATP (1) TVC (2) 16/18 Cervarix kontrola Cervarix kontrola % ú innost (97,7% ukazatel % ú innost (97,7% CI) n/n n/n n/n n/n CI) 6M PI 6/1859 34/1822 82,9% (53,8; 95,1) 71/2767 132/2776 47% (25,4; 62,7) N= po et subjekt v každé skupin n= po et subjekt hlášených alespo s jednou události v každé skupin 6M PI = 6-m síc p etrvávání infekce CI = Confidence Interval (1) 3 dávky vakcíny, DNA negativní a séronegativní v m síci 0 a DNA negativní v m síci 6. pro odpovídající HPV typ (HPV-16 a/nebo HPV-18) (2) alespo jedna dávka vakcíny, bez ohledu na HPV DNA a sérostatut v m síci 0. v etn 15% subjekt s p edchozí anamnézou HPV onemocn ní/infekce Ú innost vakcíny proti 6 m sí ní p etrvávající infekci byla 79,1% (97,7% CI [27,6; 95,9]) u HPV-31 a 76,9% (97,7% CI [18,5; 95,6]) u HPV-45 v ATP kohort (3 dávky vakcíny, negativní DNA v m síci 0 a 6 pro p íslušný typ HPV. Ú innost vakcíny proti 6 m sí ní p etrvávající infekci byla 23,2% (97,7% Cl [-23,3; 52,5]) u HPV-31 a 67,7% (97,7% CI [35,9; 84,9]) u HPV-45 v TVC. Imunogenicita Imunitní odpov po základním o kovacím schématu vakcínou Cervarix Pro HPV vakcíny nebyla v souvislosti s ochranou proti CIN stupn 2 nebo 3 nebo proti p etrvávající infekci spojené s typy HPV obsaženými ve vakcín ur ena žádná minimální hladina protilátek. Protilátková odpov v i HPV-16 a HPV-18 byla m ena p ímo za použití typov specifického ELISA testu (verze 2, MedImmune methodology, modifikováno firmou GSK), který koreluje s pseudovirionovým neutraliza ním testem (PBNA). 40
Imunogenicita indukovaná t emi dávkami vakcíny Cervarix byla hodnocena u 5 465 žen ve v ku od 9 do 55 let. V klinických studiích došlo jeden m síc po t etí dávce u více než 99 % p vodn séronegativních subjekt k sérokonverzi u obou HPV typ 16 a 18. Vakcínou indukované IgG geometrické st ední titry (GMT) protilátek byly z eteln nad titry protilátek pozorovanými u žen, které byly p edtím infikované, ale u kterých došlo k vy išt ní HPV infekce (p irozená infekce). P vodn séropozitivní a séronegativní subjekty dosáhly po o kování podobných titr. P etrvávání imunitní odpov di po o kování vakcínou Cervarix Ve studii 001/007 zahrnující ženy, kterým bylo v dob o kování 15 až 25 let, byla po dobu až 76 m síc po o kování první dávkou hodnocena imunitní odpov proti HPV-16 a HPV-18. Ve studii 023 (podstudie 001/007), byla imunitní odpov nep etržit hodnocena až do 113 m síc. 92 subjekt ve skupin o kovaných m lo údaje imunogenicity [M107-M113] v intervalu po o kování první dávkou se st ední dobou sledování 8,9 let. 100 % (95 % CI: 96,1; 100) žen z stalo séropozitivních pro HPV-16 a HPV-18 v testu ELISA. Vakcínou indukované IgG (GMT) dosahovaly u obou typ HPV-16 a HPV-18 vrcholu v 7. m síci a potom klesaly a dosáhly svého plateau od 18. m síce až do intervalu [M107-M113]. GMT m ené testem ELISA byly u obou typ HPV-16 a HPV-18 stále ješt nejmén 10-krát vyšší než ELISA GMT pozorované u žen, u kterých došlo k zotavení po p irozené HPV infekci. Ve studii 008 byla imunogenicita až do m síce 48. podobná odpov di pozorované ve studii 001. Podobný profil kinetiky byl pozorován u neutraliza ních protilátek. V jiné klinické studii (studie 014) provedené u žen ve v ku 15 až 55 let došlo po t etí dávce (v 7. m síci) u všech subjekt k sérokonverzi na oba typy HPV 16 a 18. Hodnoty GMT však byly u žen starších než 25 let nižší. Všechny subjekty však z staly po dobu sledování (až 18 m síc ) na oba typy séropozitivní a udržovaly si hladiny protilátek v rozsahu ádu nad hodnotami, se kterými se setkáváme po p irozené infekci. D kaz anamnestické (imunitní pam ) odpov di Ve studii 024 (podskupina studie 001/007) byla podána provoka ní dávka vakcíny Cervarix 65 subjekt m v pr m rném intervalu 6,8 let po podání první dávky vakcíny. Byla pozorována anamnestická imunitní odpov pro HPV-16 a HPV-18 (vyšet eno testem ELISA) jeden týden a jeden m síc po provoka ní dávce. GMT jeden m síc po provoka ní dávce p evyšovaly tyto pozorované hodnoty v porovnání s jedním m sícem po základním o kovacím schématu (to je po t ech dávkách). P eklenutí ú inku vakcíny Cervarix od mladých dosp lých žen k dospívajícím V souhrnných analýzách došlo u dívek ve v ku 9 let k 99,7% sérokonverzi na typ HPV 16 a 100% sérokonverzi na typ HPV 18 a hlavn došlo k sérokonverzi po t etí dávce (v 7. m síci) s GMT nejmén 1,4-krát a 2,4-krát vyšší v porovnání s dívkami ve v ku 10 až 14 let a mladistvými a ženami 15 až 25 let. Ve dvou klinických studiích provedených u dívek a mladistvých ve v ku 10 až 14 let došlo po t etí dávce (v 7. m síci) u všech subjekt k sérokonverzi na oba typy HPV 16 a 18 s GMT nejmén 2-krát vyššími v porovnání se ženami ve v ku 15 až 25 let. Na základ t chto údaj o imunogenicit je odvozována ú innost vakcíny Cervarix pro v k 9 až 14 let. Imunogenicita u žen ve v ku 26 let a starších Ve fázi III studie (HPV-015) byly p vodn séronegativní ženy ve v ku 26 let a starší ve 48. m síci, tj. 42 m síc po ukon ení celkového o kovacího schématu, ve 100 % séropozitivní pro anti-hpv-16 a v 99,4 % z staly séropozitivní pro anti-hpv-18. Všechny v úvodu séropozitivní ženy z staly séropozitivní pro oba typy anti-hpv-16 a anti-hpv-18 protilátek. Titr protilátek dosáhl vrcholu v 7. m síci, pak postupn klesal až do 18. m síce, kdy se ustálil do hodnot p ítomných až do 48. m síce. 41
5.2 Farmakokinetické vlastnosti Není relevantní. 5.3 P edklinické údaje vztahující se k bezpe nosti Neklinické údaje získané na základ konven ních farmakologických studií bezpe nosti, akutní toxicity, toxicity po opakovaném podávání, místní snášenlivosti, vlivu na fertilitu, embryofetální a postnatální toxicitu (až do konce období laktace) neodhalily žádné zvláštní riziko pro lov ka. Sérologické údaje nazna ují, že anti-hpv-16 a anti-hpv-18 protilátky prostupují u potkan v období laktace do mléka. Není však známo, jestli vakcínou indukované protilátky prostupují do lidského mléka. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Chlorid sodný (NaCl) Dihydrát dihydrogenfosfore nanu sodného (NaH 2 PO 4.2 H 2 O) Voda na injekci Adjuvancia viz bod 2. 6.2 Inkompatibility Protože chyb jí studie kompatibility, nesmí být tento p ípravek mísen s jinými lé ivými p ípravky. 6.3 Doba použitelnosti 4 roky. Po vyjmutí z chladni ky by m la být vakcína Cervarix podána co nejd íve. Nicmén, u jednodávkového balení z stává stabilní uchována mimo chladni ku po dobu až 3 dn p i teplot 8 C až 25 C nebo až 1 den p i teplot 25 C až 37 C. 6.4 Zvláštní opat ení pro uchovávání Uchovávejte v chladni ce (2 C 8 C). Chra te p ed mrazem. Uchovávejte v p vodním obalu, aby byl p ípravek chrán n p ed sv tlem. 6.5 Druh obalu a velikost balení 0,5 ml suspenze v p edpln né injek ní st íka ce (sklo typu I) s pístovou zátkou (butylpryž) s jehlami nebo bez jehel. Velikosti balení jsou 1 a 10 p edpln ných injek ních st íka ek s nebo bez jehel. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opat ení pro likvidaci p ípravku a pro zacházení s ním P i uchovávání se ve st íka ce s vakcínou m že vytvo it jemný bílý sediment a irý bezbarvý supernatant. To však není známkou znehodnocení vakcíny 42
P ed aplikací musí být obsah st íka ky p ed i po prot epání vizuáln zkontrolován, zda neobsahuje jakékoli cizí ástice a/nebo jestli nemá zm n ný vzhled. Je-li patrná jakákoliv zm na vzhledu, je t eba vakcínu vy adit. Vakcína musí být p ed aplikací ádn prot epána. Pokyny k podávání vakcíny p edpln nou injek ní st íka kou 1. V jedné ruce držte t lo st íka ky (aniž byste ji drželi za píst) a kryt st íka ky odšroubujte otá ením proti sm ru hodinových ru i ek. Píst st íka ky T lo st íka ky 2. Jehlu ke st íka ce p ipevníte tak, že budete jehlou nasazenou na st íka ku otá et po sm ru hodinových ru i ek, dokud se nezamkne. Kryt st íka ky 3. Pak odstra te ochranný kryt jehly, což m že jít n kdy pon kud ztuha. Kryt jehly 4. Aplikujte vakcínu. Veškerý nepoužitý lé ivý p ípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI GlaxoSmithKline Biologicals s.a. Rue de l'institut 89 B-1330 Rixensart, Belgie 8. REGISTRA NÍ ÍSLO(A) EU/1/07/419/004 EU/1/07/419/005 EU/1/07/419/006 EU/1/07/419/007 EU/1/07/419/008 EU/1/07/419/009 43
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 20.zá í 2007. Datum posledního prodloužení registrace: 17.zá í 2012. 10. DATUM REVIZE TEXTU Podrobné informace o tomto p ípravku jsou uve ejn ny na webových stránkách Evropské lékové agentury (EMA) http://www.ema.europa.eu. 44