Léčivé přípravky obsahující kyselinu aminokapronovou registrované v Evropské unii. Držitel rozhodnutí o registraci. Členský stát (EU/EHP)

Transkript

1 Příloha I Seznam názvů léčivého(léčivých) přípravku(ů), léková(é) forma(y), koncentrace, způsob(y) podání, držitel(é) rozhodnutí o registraci v členských státech 1

2 Léčivé přípravky obsahující kyselinu aminokapronovou registrované v Evropské unii Členský stát (EU/EHP) Držitel rozhodnutí o registraci Smyšlený název Koncentrace Léková forma Způsob podání ES - Španělsko ROTTAPHARM, S.L. Avda. Diagonal Barcelona Španělsko CAPROAMIN FIDES 4 g SOLUCIÓN INYECTABLE 4 g/10 ml injekční roztok intravenózní podání HU - Maďarsko PannonPharma Kft. Pannonpharma út Pécsvárad Maďarsko Acepramin 4 g/10 ml infuzní roztok intravenózní podání PT - Portugalsko Bial - Aristegui, Produtos Farmacêuticos,S.A. À Av. da Siderurgia Nacional Apartado S. Mamede do Coronado Portugalsko Epsicaprom mg/10 ml infuzní roztok intravenózní podání 2

3 Příloha II Vědecké závěry a zdůvodnění změny podmínek registrace léčivých přípravků obsahujících kyselinu aminokapronovou předkládané Evropskou agenturou pro léčivé přípravky (EMA) 3

4 Vědecké závěry Celkové shrnutí vědeckého hodnocení postupu pro antiofibrinolytika Léčivé přípravky obsahující kyselinu aminokapronovou (viz příloha I) Antifibrinolytika (např. aprotinin, kyselina aminokapronová a kyselina tranexamová) jsou skupinou hemostatických léčivých látek užívaných k prevenci nadměrné ztráty krve. Aprotinin, přirozeně se vyskytující polypeptid, je inhibitor proteolytických enzymů. Má široký účinek na proteolytické enzymy jako plasmin, trypsin a kalikrein. Lyzinové analogy kyselina epsilon-aminokapronová (EACA rovněž zvaná kyselina aminokapronová) a kyselina tranexamová (TXA) specificky inhibují konverzi plasminogenu na plasmin. V březnu 2010 zahájilo Německo podle čl. 31 postup hodnocení přínosů a rizik antifibrinolytických látek aprotinin, EACA a TXA ve všech schválených indikacích. Rozhodnutí o registraci léčivého přípravku aprotinin bylo pozastaveno po vyjádření obav ohledně jeho bezpečnosti během předchozího hodnocení v roce Předběžné výsledky randomizované, kontrolované klinické studie Konzervace krve s použitím antifibrinolytik: randomizovaná studie u pacientů po operaci srdce (BART) prokázaly, že ačkoliv bylo používání aprotininu ve srovnání se všemi srovnávacími léčivými přípravky spojeno s méně závažný krvácením, byl u pacientů užívajících aprotinin ve srovnání s pacienty, kteří užívali jiné léčivé přípravky, zaznamenán během 30 dnů nárůst úmrtí z jakýchkoliv příčin. Tyto obavy se objevily v několika zveřejněných observačních studiích. Rozhodnutí o registraci přípravků EACA a TXA nebylo ovlivněno prvním hodnocením z roku Stanovisko výboru zohledňovalo několik zdrojů dat, včetně dostupných údajů z klinických studií, publikované literatury, spontánních hlášení a jiných údajů předložených držiteli rozhodnutí o registraci léčivých přípravků obsahujících aprotinin, EACA nebo TXA. Zasedání vědecké poradní skupiny (SAG) výboru CHMP se konalo v říjnu 2011 a jeho stanoviska v rámci tohoto přezkoumání byla hodnocena výborem CHMP. Výbor CHMP vydal samostatná stanoviska a závěry pro tři antifibrinolytika (aprotinin, EACA a TXA). Tento dokument předkládá závěry pro přípravek EACA. Kyselina aminokapronová Od registrace přípravku EACA se bezpečnostní profil přípravku vyvíjel a během let se údaje o jeho bezpečnosti postupně nashromáždily. Leukopenie, trombocytopenie, zvýšení BUN (dusíku močoviny v krvi) a selhání ledvin jsou nežádoucí účinky, které mohou být závažné a jejichž výskyt byl hlášen, ale tato rizika nebyla zohledněna v současné informaci o přípravku. Užívání kyseliny aminokapronové bylo rovněž spojeno s výskytem hypotenze, překrvení nosní sliznice a spojivky, gastrointestinálních poruch (průjem, nevolnost, zvracení, bolest břicha), závrati, bolesti hlavy, tinitu, poruch ejakulace, poruch krve (agranulocytóza, koagulační poruchy), poruch svalů, konvulzí, anafylaktických reakcí, poruch ledvin a trombotických komplikací. Výsledky studie BART neměly nepříznivý vliv na poměr přínosů a rizik přípravku EACA. Užívání přípravku EACA nebylo dříve spojeno se zvýšeným rizikem úmrtí a to zůstalo nezměněno po zveřejnění studie BART. Výbor CHMP doporučil, aby byly informace týkající se leukopenie, trombocytopenie, zvýšení BUN a selhání ledvin adekvátně zohledněny v informaci o přípravku prostřednictvím upozornění a doporučení. Kyselina aminokapronová je lyzinový analog registrovaný v několika indikacích od roku Byly zohledněny údaje z randomizovaných klinických studií a observačních studií včetně meta-analýz. Výbor CHMP usoudil, že ve věci bezpečnosti a účinnosti přípravku EACA, bez ohledu na operace srdce, je pro indikace včetně pacientů, kteří podstupují zubní zákroky nebo operace, nebo pacientů ohrožených krvácivými komplikacemi, k dispozici dostatek důkazů. U některých indikací byly navrženy změny jejich znění, aby byly sladěny se současnými vědeckými poznatky, které se týkají používání přípravku EACA. S ohledem na identifikovaná závažná omezení údajů týkajících se účinnosti, dostupných nových důkazů a/nebo současných odborných znalostí o používání přípravku EACA a s ohledem na profil nežádoucích účinků (z nichž některé jsou závažné) v souvislosti s užíváním přípravku EACA dospěl výbor CHMP k závěru, že některé z těchto indikací by měly být z registrace odstraněny. Seznam indikací, u kterých výbor CHMP považoval poměr přínosů a rizik i nadále za příznivý, je uveden níže. Informace o přípravku byla změněna ve smyslu zařazení aktualizovaných informací pro zdravotníky a pacienty. S ohledem na současné vědecké poznatky o používání přípravku EACA byly aktualizovány především terapeutické indikace, přičemž ostatní změny informace o přípravku zahrnovaly informace o leukopenii, trombocytopenii, zvýšení dusíku močoviny v krvi a selhání 4

5 ledvin ve formě upozornění a doporučení. Během tohoto postupu bylo bráno v úvahu poslední znění vzorových dokumentů QRD. S ohledem na všechny dostupné údaje o bezpečnosti a účinnosti výbor odsouhlasil změnu rozhodnutí o registraci s příznivým poměrem přínosů a rizik přípravku EACA v následujících revidovaných indikacích: Kyselina aminokapronová je indikována k použití u pacientů jakéhokoliv věku s krvácením vyvolaným lokální nebo generalizovanou fibrinolýzou včetně postoperačních hemoragií v/při: - urologii (operace močového měchýře a prostaty) - gynekologii (operace děložního čípku) u pacientek, u kterých není kyselina tranexamová k dispozici nebo není snášena - porodnictví (krvácení po porodu a potratu) po korekci koagulační poruchy - operaci srdce (s nebo bez implantace bypassu) - gastroenterologii - odonto-stomatologii (extrakce zubů u hemofiliků, pacienti na antikoagulační terapii) Život ohrožující krvácení vyvolané trombolytiky (streptokináza, atd.). Krvácení spojené s trombocytopenií, trombocytopenickou purpurou, leukémií. Nechirurgická hematurie dolního močového traktu (sekundární cystitida, atd.); Intenzivní menstruace, menoragie a hemoragické metropatie. Angioneurotický edém. Zdůvodnění potřebných úprav rozhodnutí o registraci léčivých přípravků obsahujících kyselinu aminokapronovou uvedených v příloze I Vzhledem k tomu že, výbor v případě léčivých přípravků aprotinin, kyselina aminokapronová a kyselina tranexamová (příloha I) zohlednil postup podle článku 31 směrnice 2001/83/ES; výbor zohlednil všechny údaje předložené písemně držitelem rozhodnutí o registraci včetně dat dostupných z přehledů literatury; výbor dospěl k závěru, že důkazy z randomizovaných klinických studií a observačních studií podporují používání kyseliny aminokapronové u pacientů, kteří podstupují zubní zákroky nebo operace, nebo u pacientů ohrožených krvácivými komplikacemi; výbor zohlednil dostupné vědecké údaje, včetně důkazů z nových studií, týkající se účinnosti EACA. Výbor CHMP rovněž hodnotil profil nežádoucích účinků včetně nových nežádoucích účinků (z nichž některé jsou závažné) v souvislosti s užíváním přípravku EACA; s ohledem na identifikovaná závažná omezení údajů týkajících se účinnosti, dostupné nové důkazy a/nebo současné odborné znalosti o používání přípravku EACA a s ohledem na profil nežádoucích účinků (z nichž některé jsou závažné) v souvislosti s užíváním přípravu EACA, dospěl výbor CHMP k závěru, že u některých terapeutických indikací přínosy přípravku nadále nepřevyšují jeho rizika, a proto by měly být odstraněny; výbor zastával názor, že je nutné aktualizovat informace o přípravku. S ohledem na současné vědecké poznatky o používání přípravku EACA byly aktualizovány především terapeutické indikace, přičemž ostatní změny informace o přípravku zahrnovaly informace o leukopenii, trombocytopenii, zvýšení dusíku močoviny v krvi a selhání ledvin ve formě upozornění a doporučení; výbor CHMP proto dospěl k závěru, že poměr přínosů a rizik kyseliny aminokapronové je příznivý za běžných podmínek použití, a to při zohlednění následujících změn indikací: pacienti jakéhokoliv věku s krvácením vyvolaným lokální nebo generalizovanou fibrinolýzou včetně postoperačních hemoragií v/při: - urologii (operace močového měchýře a prostaty) - gynekologii (operace děložního čípku) u pacientek, u kterých není kyselina tranexamová k dispozici nebo není snášena - porodnictví (krvácení po porodu a potratu) po korekci koagulační poruchy - operaci srdce (s nebo bez implantace bypassu) - gastroenterologii 5

6 - odonto-stomatologii (extrakce zubů u hemofiliků, pacienti na antikoagulační terapii) Život ohrožující krvácení vyvolané trombolytiky (streptokináza, atd.). Krvácení spojené s trombocytopenií, trombocytopenickou purpurou, leukémií. Nechirurgická hematurie dolního močového traktu (sekundární cystitida, atd.); Intenzivní menstruace, menoragie a hemoragické metropatie. Angioneurotický edém. Na základě výše uvedených informací doporučil výbor změnu podmínek rozhodnutí o registraci pro léčivé přípravky obsahujících kyselinu aminokapronovou (uvedené v příloze I), pro které jsou změny informace o přípravku uvedeny v příloze III tohoto stanoviska. 6

7 Příloha III Souhrn údajů p přípravku a příbalová informace 7

8 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE 8

9 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 9

10 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU <Léčivý přípravek obsahující kyselinu aminokapronovou> [Viz Příloha I doplní se na národní úrovni] 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 3. LÉKOVÁ FORMA 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Kyselina aminokapronová je indikována k použití u pacientů všech věkových skupin k léčbě krvácení způsobeného lokální nebo celkovou fibrinolýzou, včetně: krvácení po chirurgických zákrocích v těchto oblastech: urologie (operace močového měchýře a prostaty), gynekologie (operace děložního čípku), u pacientek v případě nedostupnosti nebo nesnášenlivosti kyseliny tranexamové, porodnictví (krvácení po porodu a samovolném potratu) po korekci koagulační poruchy, kardiochirurgie (při provedení bypassu nebo bez něj), gastroenterologie, odontologie/stomatologie (extrakce zubů u hemofiliků, pacientů podstupujících antikoagulační terapii), život ohrožujícího krvácení vyvolaného trombolytiky (streptokináza atd.); krvácení souvisejícího s trombocytopenií, trombopenickou purpurou, leukémií; hematurie s původem v dolních močových cestách nesouvisející s chirurgickým zákrokem (vyvolané cystitidou atd.); intenzivních menstruací, menoragie a hemoragických metropatií; angioneurotického edému Dávkování a způsob podání Dávkování [Pokud je relevantní] <Léčivý přípravek obsahující kyselinu aminokapronovou> se může podávat buď perorálně, nebo intravenózně.> Dospělí Intravenózní podání: Požadované hladiny v krvi je dosaženo při úvodní dávce 4 až 5 g pomalou intravenózní infuzí (po dobu jedné hodiny), po které následuje kontinuální infuze 1 g/hod. Pokud je nutné léčbu prodloužit, neměla by maximální dávka za normálních okolností překročit 24 g za 24 hodin. [Pokud je relevantní] <[Perorální podání: Kyselina aminokapronová se může podávat perorálně úvodní dávkou 4 až 5 g, následované dávkou 1 až 1,25 g každou hodinu. Pokud je nutné léčbu prodloužit, neměla by maximální dávka za normálních okolností překročit 24 g za 24 hodin.]> Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost kyseliny epsilon-aminokapronové u dětí ve věku od 0 do 17 let nebyla stanovena. Nicméně následující dávky byly použity u pacientů mladších 18 let: Intravenózní podání: dávka 100 mg/kg nebo 3 g/m 2 pomalou intravenózní infuzí v průběhu první hodiny, po které následuje kontinuální infuze o rychlosti 33,3 mg/kg/hod nebo 1 g/m 2 /hod. Celková dávka by neměla překročit 18 g/m 2 (600 mg/kg) za 24 hodin. [Pokud je relevantní] <Perorální podání: dávka 100 mg/kg nebo 3 g/m 2 v průběhu první hodiny a poté 33,3 mg/kg/hod nebo 1 g/m 2 /hod (maximum 18 g/m 2 (600 mg/kg) za 24 hodin)> 10

11 Starší pacienti Snížení dávky není nutné s výjimkou případů selhání ledvin. Porucha funkce ledvin U pacientů se selháním ledvin je indikována mírně snížená dávka kyseliny aminokapronové a důkladnější sledování. Způsob podání Intravenózní podání: <Léčivý přípravek obsahující kyselinu aminokapronovou> je nutné podávat pomalou intravenózní injekcí s glykovaným sérem, fyziologickým roztokem s glukózou, nebo glukózou. [Pokud je relevantní] <[Při perorálním podání je možné obsah ampulky vypít tak, jak je, nebo jej smíchat s malým množstvím oslazené vody, vývarem, mlékem atd.]> V žádném případě se <léčivý přípravek obsahující kyselinu aminokapronovou> nesmí podávat intramuskulárně, jelikož se jedná o vysoce hypertonický roztok. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Kyselina aminokapronová by se neměla používat v případě prokázané existence aktivní intravaskulární koagulace (viz bod 4.4). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Trombogenní účinek Mnohé klinické studie ukazují, že kyselina aminokapronová nemá žádný trombogenní účinek. Musí se však podávat s opatrností v případech, kdy existuje podezření na trombózu nebo embolii, a v případech selhání ledvin. Inhibice fibrinolýzy kyselinou aminokapronovou by teoreticky mohla vést ke vzniku sraženiny nebo trombóze. Neexistuje však žádný jasný průkaz, že by podávání kyseliny aminokapronové bylo zodpovědné za několik zaznamenaných případů intravaskulární koagulace po léčbě. Naopak se zdá, že zmíněná intravaskulární koagulace byla pravděpodobně způsobena již existujícím klinickým stavem, tj. přítomností diseminované intravaskulární koagulace (DIC). Má se za to, že extravaskulární sraženiny vytvořené in vivo nemusí podléhat spontánní lýze jako běžné sraženiny. Stanovení příčiny krvácení Panují-li pochybnosti o tom, zda je příčinou krvácení, k jehož léčbě se přípravek [smyšlený název] používá, primární fibrinolýza nebo diseminovaná intravaskulární koagulace, je nutné před zahájením podávání kyseliny aminokapronové situaci vyjasnit. Pro rozlišení mezi těmito dvěma poruchami se mohou provést následující testy: - Počet krevních destiček: obvykle je v případě DIC snížený, zatímco u primární fibrinolýzy nikoli. - Protaminový parakoagulační test: pozitivní u DIC; po přidání kapky protamin-sulfátu do citrátové plazmy se vytvoří precipitát. Tento test je u primární fibrinolýzy negativní. - Euglobulinová lýza: abnormální u primární fibrinolýzy a normální u DIC. - Kyselina aminokapronová by se neměla u DIC používat bez souběžného podávání heparinu. Krvácení v horních močových cestách U pacientů s krvácením v horních močových cestách způsobilo podávání kyseliny aminokapronové intrarenální obstrukci ve formě trombózy glomerulárních kapilár nebo sraženin v ledvinné pánvičce nebo močovodech. Kyselina aminokapronová by se tedy neměla podávat v případě hematurie s původem v horních močových cestách, s výjimkou případů, kdy předpokládaný přínos výrazně převáží potenciální rizika. Účinky na kosterní svalstvo Ve vzácných případech byla po delším podávání popisována slabost kosterního svalstva doprovázená nekrózou svalových vláken. Vyskytovat se mohou klinické projevy od mírné myalgie se slabostí a únavou až po závažnou proximální myopatii s rhabdomyolýzou, myoglobinurií a akutním selháním ledvin. Dochází také ke zvýšení hladin svalových enzymů, především kreatinfosfokinázy (CPK). U pacientů podstupujících delší léčbu je nutné hladinu kreatinfosfokinázy 11

12 sledovat. Pokud je zaznamenáno zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy, je nutné podávání kyseliny aminokapronové ukončit. Po přerušení podávání klinické projevy odezní; po obnovení podávání kyseliny aminokapronové se však může syndrom opět vrátit. V případě výskytu myopatie kosterního svalstva je nutné vzít v úvahu také možnost poškození srdečního svalu. U lidí byl zaznamenán jeden případ poškození srdce a jater. Pacientovi byly podávány 2 g kyseliny aminokapronové každých 6 hodin do celkové dávky 26 g. Pacient zemřel na déletrvající cerebrovaskulární krvácení. Při vyšetření post mortem byly zjištěny nekrotické změny srdce a jater. Inhibice aktivity plazminu Kyselina aminokapronová inhibuje účinek aktivátorů plazminogenu a v menší míře také aktivitu plazminu. Tento léčivý přípravek se nesmí podávat bez definitivní diagnózy a/nebo laboratorních nálezů poukazujících na hyperfibrinolýzu (hyperplazminemii). Rychlá infuze Je nutné se vyvarovat rychlého intravenózního podávání, neboť může způsobit hypotenzi, bradykardii a/nebo arytmii. Neurologické účinky V literatuře se objevují zmínky o zvýšeném výskytu určitých neurologických poruch, jako je hydrocefalie, mozková ischemie nebo mozkový vazospasmus, v souvislosti s používáním antifibrinolytik při léčbě subarachnoidálního krvácení (SAK). Všechny tyto stavy byly také popsány jako součást přirozeného vývoje SAK pomocí diagnostických procedur, jako je angiografie. Tromboflebitida Tromboflebitida se může vyskytnout u každé intravenózní léčby a je nutné jí zamezit věnováním zvláštní pozornosti správnému napíchnutí žíly a fixace jehly. Podávání s koncentrátem komplexu faktoru IX nebo koncentráty antiinhibičního komplexu koagulačních faktorů Kyselina aminokapronová by se neměla podávat s koncentrátem komplexu faktoru IX nebo koncentráty antiinhibičního komplexu koagulačních faktorů, protože by se mohlo zvýšit riziko trombózy Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Souběžné podávání koagulačních faktorů (faktor IX) a estrogenů může zvýšit riziko trombózy. Laboratorní testy: podávání kyseliny aminokapronové může ovlivnit výsledky testů funkce krevních destiček Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Údaje o podávání kyseliny epsilon-aminokapronové těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání kyseliny aminokapronové se v těhotenství nedoporučuje. Ženy ve fertilním věku Podávání kyseliny aminokapronové se u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Kojení Není známo, zda se kyselina epsilon-aminokapronová vylučuje do lidského mateřského mléka. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání kyseliny aminokapronové. Fertilita Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o účincích přípravku [smyšlený název] na fertilitu. Podávání v potravě potkanům, v množství odpovídajícím maximální léčebné dávce u lidí, způsobilo poruchy fertility u obou pohlaví. Klinický význam těchto zjištění není znám (viz bod 5.3.) Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. 12

13 V případě závratí nebo ospalosti se řízení dopravních prostředků ani obsluha strojů nedoporučuje Nežádoucí účinky a. Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v průběhu léčby jsou závratě, hypotenze a bolest hlavy; výskyt hypotenze je pravděpodobnější u rychlé infuze. Byly také hlášeny případy závažné myopatie a rhabdomyolýzy. Tyto stavy jsou po ukončení léčby obvykle reverzibilní, avšak u pacientů podstupujících delší léčbu je nutné sledovat hladiny kreatinfosfokinázy a v případě jakéhokoli zvýšení těchto hladin léčbu ukončit. b. Tabulka se seznamem nežádoucích účinků Následující nežádoucí účinky byly zaznamenány v klinických studiích, bezpečnostních studiích v poregistračním období a ve spontánně hlášených případech, a to v těchto frekvencích: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), méně časté ( 1/1000 až <1/100), vzácné ( 1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000) a není známo: Třídy orgánových systémů Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Poruchy nervového systému Poruchy oka Časté ( 1/100 <1/10) Závratě Méně časté ( 1/1000 <1/100) Agranulocytóza, poruchy srážlivosti Alergické a anafylaktoidní reakce, anafylaxe Vzácné ( 1/10000 <1/1000) Zhoršení zraku, slzení Velmi vzácné (<1/10000) Zmatenost, záchvaty, delirium, halucinace, intrakraniální hypertenze, cévní mozková příhoda, synkopa Není známo* Leukopenie, trombocytopenie Makulopapulární erytém Poruchy ucha a labyrintu Tinitus Srdeční poruchy Hypotenze Bradykardie Periferní ischemie Trombóza Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně Nasální kongesce Bolest břicha, průjem, nauzea, zvracení Dyspnoe Pruritus, vyrážka Plicní embolie Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Svalová slabost, myalgie Zvýšená hladina kreatinfosfokinázy, myositida Akutní myopatie, rhabdomyolýza 13

14 Třídy orgánových systémů Poruchy ledvin a močových cest Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté ( 1/100 <1/10) Bolest hlavy, malátnost; reakce, bolest a nekróza v místě vpichu Méně časté ( 1/1000 <1/100) Edém * frekvence není známa (z dostupných údajů nelze určit) Předávkování Vzácné ( 1/10000 <1/1000) Velmi vzácné (<1/10000) Není známo* Selhání ledvin, zvýšená hladina dusíku močoviny v krvi, ledvinová kolika a poruchy funkce ledvin Suchá ejakulace Kyselina aminokapronová není příliš toxická, takže k intoxikaci může dojít pouze ve velice výjimečných případech, například v případě relativního předávkování při selhání ledvin. V takovém případě je nutné dávku léčivého přípravku upravit podle stupně selhání ledvin nebo případně podávání ukončit. Po intravenózním podání kyseliny aminokapronové bylo zaznamenáno několik případů akutního předávkování. Následky byly různé, od absence jakýchkoli účinků a přechodné hypotenze až po akutní selhání ledvin, které mělo za následek úmrtí pacienta. U jednoho pacienta s mozkovým nádorem a záchvaty v anamnéze se po podání bolusové injekce s 8 g kyseliny aminokapronové dostavily epileptické záchvaty. Výše jednotlivé dávky kyseliny aminokapronové, která vyvolává příznaky předávkování nebo se považuje za život ohrožující, není známa. Zatímco někteří pacienti snášeli dávky až 100 g, byly zaznamenány i případy akutního selhání ledvin po podání dávky 12 g. Není známa žádná léčba předávkování, ačkoli je prokázáno, že k eliminaci kyseliny aminokapronové dochází při hemodialýze a může být eliminována také peritoneální dialýzou. Farmakokinetické studie ukazují, že celková tělesná clearance kyseliny aminokapronové je výrazně snížena u pacientů s akutním selháním ledvin. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Terapeutická podskupina: Antihemoragika Farmakoterapeutická skupina: Antifibrinolytika ATC kód: B02AA01. Kyselina aminokapronová je aminokyselina svou strukturou podobná jiným fyziologickým aminokyselinám, především pak dvěma základním aminokyselinám, lysinu a argininu. Většina z jejích účinků pravděpodobně vyplývá z této strukturální podobnosti. Kyselina aminokapronová má několik farmakologických účinků. Tím nejvýznamnějším je vliv na fibrinolytický enzymatický systém, mechanismus zodpovědný za rozpouštění fibrinových sítí a tedy krevních sraženin. Kyselina aminokapronová má na tento systém inhibiční účinek, který se projevuje na dvou úrovních: při relativně nízkých koncentracích inhibuje kompetitivním mechanismem aktivitu aktivátorů plazminogenu a při vyšších koncentracích inhibuje aktivitu plazminu. Přestože mají tyto dva účinky ve skutečnosti stejné výsledky, první zmiňovaný je nejdůležitější. V důsledku těchto svých účinků kyselina aminokapronová zabraňuje rozkladu krevní sraženiny plazminem a tím zamezuje výskytu krvácení v důsledku nadměrné aktivity fibrinolytického systému. 14

15 Nicméně antihemoragický účinek kyseliny aminokapronové nemusí nutně souviset s fibrinolýzou v krvi, jejíž přítomnost prokázaly příslušné testy. Přítomnost nebo přetrvávání krvácení totiž mohou být, a v mnoha případech také jsou, způsobeny lokální hyperfibrinolýzou, zejména při výskytu krvácení v orgánech bohatých na aktivátory plazminogenu, jako jsou děloha, prostata, plíce, močové ústrojí atd. Na druhou stranu bylo prokázáno, že je kyselina aminokapronová prospěšná při běžném krvácení, například hematologického původu, při kterém není v cirkulující krvi hyperfibrinolýza zjištěna. Plazmin může mít vliv na jiné součásti koagulačního systému, jako jsou faktory V a VIII a především pak fibrinogen. Byly prokázány zjevné vztahy mezi proteolytickou aktivitou plazminu a systémem tvořícím kininy, polypeptidy s různými biologickými účinky převážně v souvislosti se záněty a alergiemi Farmakokinetické vlastnosti Kyselina aminokapronová je při perorálním podání rychle absorbována a maximálních plazmatických koncentrací dosahuje po dvou hodinách. Je distribuována do celého organismu (snadno se rozšiřuje do tkání, vyskytuje se v ejakulátu, synoviální tekutině a fetální tkáni) a vylučuje se močí, do velké míry v nezměněné podobě, s terminálním poločasem eliminace přibližně 2 hodiny Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Intravenózní a perorální letální dávka (LD50) kyseliny aminokapronové činila u myší 3, respektive 12 g/kg a u potkanů 3,2, respektive 16,4 g/kg. Intravenózní dávka 2,3 g/kg byla u psů fatální. Po intravenózním podání byly u psů a myší pozorovány tonicko-klonické záchvaty. Bylo zjištěno, že kyselina aminokapronová u potkanů vyvolává teratogenní účinky. Kancerogeneze, mutageneze a poruchy fertility: Nebyly provedeny žádné dlouhodobé studie na zvířatech hodnotící kancerogenní nebo mutagenní potenciál kyseliny aminokapronové. Podávání v potravě potkanům, v množství odpovídajícím maximální léčebné dávce u lidí, způsobilo poruchy fertility u obou pohlaví. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek 6.2 Inkompatibility Přípravek [smyšlený název] se nesmí používat s roztoky levulózy, roztoky obsahujícími penicilin nebo s krví. 6.3 Doba použitelnosti 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání 6.5 Druh obalu a obsah balení 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku <a pro zacházení s ním> 15

16 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI [Viz Příloha I doplní se na národní úrovni] {Název a adresa} <{tel}> <{fax}> <{ }> 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 10. DATUM REVIZE TEXTU 16

17 PŘÍBALOVÁ INFORMACE 17

18 Příbalová informace: informace pro pacienta <Léčivý přípravek obsahující kyselinu aminokapronovou> [Viz Příloha I doplní se na národní úrovni] Přečtěte si prosím pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat. Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vám bude tento přípravek podán, protože obsahuje pro Vás důležité údaje. Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Co naleznete v této příbalové informaci 1. Co je <léčivý přípravek obsahující kyselinu aminokapronovou> a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete <léčivý přípravek obsahující kyselinu aminokapronovou> užívat 3. Jak se <léčivý přípravek obsahující kyselinu aminokapronovou> užívá 4. Možné nežádoucí účinky 5. Jak <léčivý přípravek obsahující kyselinu aminokapronovou> uchovávat 6. Obsah balení a další informace 1. Co je léčivý přípravek obsahující kyselinu aminokapronovou a k čemu se používá <Léčivý přípravek obsahující kyselinu aminokapronovou> patří do skupiny léků zvaných antifibrinolytika, tedy léků používaných k prevenci ztráty krve (krvácení). <Léčivý přípravek obsahující kyselinu aminokapronovou> se používá k prevenci ztráty krve v důsledku nadměrného krvácení u pacientů všech věkových skupin. <Léčivý přípravek obsahující kyselinu aminokapronovou> [Pokud je relevantní] <se může podávat [buď perorálně, nebo] intravenózně, a> je indikován k léčbě a prevenci ztráty krve v důsledku nadměrného krvácení v následujících případech: krvácení po chirurgických zákrocích v urologii (operace močového měchýře a prostaty), gynekologii (operace děložního čípku), porodnictví (krvácení po porodu a samovolném potratu), kardiochirurgii, gastroenterologii a odontologii/stomatologii (vytržení zubů u hemofiliků a pacientů podstupujících antikoagulační terapii); významné krvácení vyvolané trombolytickými léky; krvácení související s trombocytopenií (nízkým počtem krevních destiček), trombocytopenickou purpurou (krvácivá porucha postihující malé cévy) nebo leukémií; krvácení z dolních močových cest nezpůsobené operací (například v důsledku zánětu močového měchýře); silné menstruace; angioneurotický edém (rychlý otok kůže, sliznice a podslizniční tkáně). 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete <léčivý přípravek obsahující kyselinu aminokapronovou> používat Nepoužívejte <léčivý přípravek obsahující kyselinu aminokapronovou> jestliže jste alergický(á) na kyselinu aminokapronovou nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku, jestliže je krvácení způsobeno stavem zvaným diseminovaná intravaskulární koagulace. Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře. 18

19 Upozornění a opatření Předtím, než Vám bude přípravek X podán, se poraďte se svým lékařem: jestliže máte zhoršenou funkci ledvin, jestliže máte hematurii (krev v moči) s původem v horních močových cestách, jestliže jste náchylný(á) ke vzniku trombů (krevních sraženin), jestliže vyžadujete dlouhodobou léčbu, neboť se mohou dostavit změny ve svalech. Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře. Další léčivé přípravky a přípravek X Prosím informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu, homeopatikách, bylinných a jiných zdravotnických přípravcích, jelikož může být nutné léčbu přerušit nebo u některých z těchto přípravků dávku upravit. Vezměte prosím na vědomí, že tyto pokyny se mohou vztahovat i na léky, které jste užíval(a) dříve nebo byste mohl(a) užívat později. Podávání <léčivého přípravků obsahujícího kyselinu aminokapronovou> s následujícími léčivými přípravky se nedoporučuje: - hormonální léky, jako jsou estrogeny, - koagulační faktory (faktor IX). Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. Těhotenství a kojení Používání <léčivého přípravků obsahujícího kyselinu aminokapronovou> se v těhotenství nedoporučuje. Pokud jste těhotná, uvažujete o těhotenství nebo kojíte, poraďte se před zahájením této léčby se svým lékařem. Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Vezměte na vědomí, že během léčby můžete zaznamenat závratě nebo poruchy zraku a v takovém případě byste neměl(a) řídit dopravní prostředky ani obsluhovat stroje. 3. Jak se <léčivý přípravek obsahující kyselinu aminokapronovou> používá Vždy užívejte <léčivý přípravek obsahující kyselinu aminokapronovou> přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Dospělí: Intravenózní podání (do žíly): bude se podávat úvodní dávka 4 až 5 g pomalou intravenózní infuzí (po dobu jedné hodiny), po které bude následovat kontinuální infuze 1 g/hod. Maximální denní dávka by neměla překročit 24 g. [Pokud je relevantní:] <Perorální podání ( ústy): bude se podávat úvodní dávka 4 až 5 g, následovaná dávkou 1 až 1,25 g/hod. Pokud je nutné léčbu prodloužit, neměla by maximální dávka za normálních okolností překročit 24 g za 24 hodin. Při perorálním podání je možné obsah injekční lahvičky užít přímo nebo jej smíchat s malým množstvím oslazené vody, vývarem, mlékem atd. <Léčivý přípravek obsahující kyselinu aminokapronovou> se nesmí podávat intramuskulárně (do svalu). Děti (0 17 let): Intravenózní podání: dávka 100 mg/kg nebo 3 g/m 2 pomalou intravenózní infuzí v průběhu první hodiny, po které následuje kontinuální infuze o rychlosti 33,3 mg/kg/hod nebo 1 g/m 2 /hod. Celková dávka by neměla překročit 18 g/m 2 (600 mg/kg) za 24 hodin. [Pokud je relevantní:] <Perorální podání: dávka 100 mg/kg nebo 3 g/m 2 v průběhu první hodiny a poté 33,3 mg/kg/hod nebo 1 g/m 2 /hod (maximum 18 g/m 2 (600 mg/kg) za 24 hodin).> 19

20 Starší pacienti a pacienti se selháním ledvin: U pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba provést úpravu dávky. U starších pacientů není žádná úprava dávky nutná. Jestliže jste použila(a) více <léčivého přípravku obsahujícího kyselinu aminokapronovou>, než jste měl(a) Jestliže jste užil(a) více <léčivého přípravku obsahujícího kyselinu aminokapronovou>, než jste měl(a), můžete zaznamenat náhlý pokles krevního tlaku (hypotenzi) s příznaky, jako jsou závratě, mdloby, točení hlavy, rozostřené vidění, rychlý nebo nepravidelný tlukot srdce (palpitace), zmatenost, pocit nevolnosti (nauzea) nebo celková slabost. V případě předávkování <léčivým přípravkem obsahujícím kyselinu aminokapronovou> ihned informujte svého lékaře nebo lékárníka a vyhledejte nejbližší lékařské zařízení. Tuto příbalovou informaci si vezměte s sebou. Jestliže jste zapomněl(a) použít <léčivý přípravek obsahující kyselinu aminokapronovou> Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku, ale pokračujte v používání injekčních lahviček, jako obvykle. 4. Možné nežádoucí účinky Podobně jako všechny léky může mít i kyselina aminokapronová nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Alergické reakce jsou u pacientů, kterým je podáván přípravek [smyšlený název], méně časté (vyskytují se u méně než 1 ze 100 pacientů, ale u více než 1 z 1000 pacientů). Příznaky závažné alergické reakce mohou zahrnovat: náhlé sípání, bolest nebo tlak na hrudi, otoky očních víček, obličeje, rtů a jazyka, boulovitou kožní vyrážku nebo kopřivku kdekoli po těle, nebo kolaps. Méně často také můžete zaznamenat pokles počtu bílých krvinek, což může zvyšovat riziko infekce. Příznaky mohou zahrnovat výraznou bolest v krku s vysokou horečkou. Pokud se u Vás v průběhu podávání přípravku [smyšlený název] vyskytne kterýkoli z těchto příznaků, Váš lékař/chirurg léčbu tímto lékem ukončí. Pokud se u Vás kterýkoli z těchto příznaků objeví v průběhu perorálního užívání přípravku [smyšlený název], přestaňte přípravek [smyšlený název] užívat a ihned vyhledejte lékařskou pomoc. Informujte svého lékaře a přestaňte přípravek [smyšlený název] užívat, jestliže zaznamenáte: náhlou dechovou nedostatečnost nebo dýchací potíže, náhlý kašel bez zjevného důvodu, bolest na hrudi a při dýchání (což může naznačovat přítomnost krevní sraženiny v plicích), neobvyklou bolest nebo bolest svalů, které trvají déle, než byste očekával(a) (neboť mohou mít za následek potíže s ledvinami a potenciálně život ohrožující poškození svalů [rabdomyolýzu]). Další nežádoucí účinky: Časté (postihují 1 až 10 pacientů ze 100): pokles krevního tlaku závratě, zvonění nebo bzučení v uších ucpaný nos bolest břicha průjem pocit na zvracení zvracení bolest hlavy nepříjemné pocity bolestivost nebo odumírání pokožky v místě vpichu Méně časté (postihují 1 až 100 pacientů z 1000): problémy s krvácením nebo srážlivostí krve 20

21 nízká srdeční frekvence obtížné nebo namáhavé dýchání svědění pokožky vyrážka svalová slabost nebo bolest edém (otok) Vzácné (postihují 1 až 10 pacientů z 10000): bolest paží, nohou nebo dolní části zad, především pak bolest v lýtkách a patách při námaze zhoršení zraku, slzení zánět svalů Velmi vzácné (postihují méně než 1 pacienta z 10000): zmatenost křeče delirium halucinace zvýšený tlak v oblasti mozku, který může mít za následek výraznou bolest hlavy, poruchy zraku, zvracení, závratě, mravenčení, ztrátu koncentrace cévní mozková příhoda mdloby Frekvence není známa: pokles počtu krevních destiček, což zvyšuje riziko krvácení nebo tvorby podlitin selhání ledvin tmavě zbarvená moč, menší objem moči nebo frekvence močení kožní vyrážka s malými, plochými, červenými skvrnkami suchá ejakulace Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. 5. Jak <léčivý přípravek obsahující kyselinu aminokapronovou> uchovávat 6. Obsah balení a další informace Co <léčivý přípravek obsahující kyselinu aminokapronovou> obsahuje Jak <léčivý přípravek obsahující kyselinu aminokapronovou> vypadá a co obsahuje toto balení Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce [Viz Příloha I doplní se na národní úrovni] {Název a adresa} <{tel}> <{fax}> <{ }> [Viz Příloha I doplní se na národní úrovni] Tato příbalová informace byla naposledy revidována <{MM/RRRR}> <{měsíc RRRR}>. 21