Příbalová informace: Informace pro uživatele

Transkript

1 Příbalová informace: Informace pro uživatele Recombinate 250 International Unit /5 ml, prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Recombinate 500 International Unit /5 ml, prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Recombinate 1000 International Unit /5 ml, prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Octocogum alfa (rekombinantní koagulační faktor VIII) Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje. - Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. - Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. - Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy. - Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. - V příbalové informaci naleznete: 1. Co je Recombinate a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Recombinate používat 3. Jak se Recombinate používá 4. Možné nežádoucí účinky 5 Jak Recombinate uchovávat 6. Obsah balení a další informace 1. Co je Recombinate a k čemu se používá Recombinate patří do farmakoterapeutické skupiny nazývané krevní koagulační faktor VIII. Recombinate se používá u pacientů s hemofilií A (vrozeným nedostatkem faktoru VIII) k předcházení krvácení léčbě krvácení (např. krvácení do svalů a do ústní dutiny, krvácení z operační rány). Tento přípravek neobsahuje von Willebrandův faktor, a proto se nepoužívá při léčbě von Willebrandovy choroby (specifická porucha krevní srážlivosti). 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Recombinate používat Nepoužívejte Recombinate jestliže jste alergický(á)/ na octocog alfa, na myší, hovězí nebo křeččí proteiny nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6.6) Jestliže si tím nejste jistý(á), zeptejte se svého lékaře. Upozornění a opatření Jestliže se objeví alergická reakce: Existuje vzácná možnost, že se u Vás vyvine anafylaktická reakce (těžká, náhlá alergická reakce) na Recombinate. Mějte na paměti časné příznaky alergické reakce, jako je vyrážka, kopřivka, pupence, celkové svědění, otok rtů a jazyka, obtížné dýchání, sípání, tlak na hrudi, celkově nezdravý pocit a závratě. Tyto příznaky mohou být časnou známkou anafylaktického šoku, jehož projevy mohou dále zahrnovat extrémní závratě, ztrátu vědomí a extrémní dýchací potíže. Pokud se některý z těchto příznaků objeví, ihned přerušte infuzi. Závažné příznaky, včetně dýchacích potíží a (téměř) mdlob, vyžadují neodkladnou léčbu. 1

2 Kdy je potřebné sledování: Váš lékař může chtít provést testy, aby se ujistil, že je vaše současná dávka dostatečná pro dosažení a udržení adekvátních hladin faktoru VIII. To je zvlášť důležité, podstupujete-li velký chirurgický výkon. Jestliže se stále objevuje krvácení: Jestliže se krvácení po léčbě Recombinate nezastaví, poraďte se ihned se svým lékařem. Mohly se u Vás vyvinout inhibitory faktoru VIII a Váš lékař může chtít provést testy, aby to ověřil. Inhibitory faktoru VIII jsou protilátky v krvi, které blokují faktor VIII, který používáte. To snižuje účinnost faktoru VIII při kontrole krvácení. Pokud se u Vás v minulosti vyvinuly inhibitory faktoru VIII a přecházíte na jiný přípravek faktoru VIII, můžete být vystaven(a) riziku, že se inhibitory znovu objeví. Další léčivé přípravky a Recombinate Nebyly pozorovány žádné interakce s dalšími léčivými přípravky. Přesto prosím informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Těhotenství a kojení Nejsou zkušenosti s použitím Recombinate během těhotenství a kojení, protože hemofilie A je u žen vzácná. Přesto prosím informujte svého lékaře, jste-li těhotná nebo kojíte. Váš lékař rozhodne, zda během těhotenství a kojení budete moci Recombinate používat. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Recombinate neovlivňuje schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Recombinate obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje 1,5 mmol sodíku v jedné lahvičce. To je třeba vzít v úvahu při léčbě pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku. 3. Jak se Recombinate používá Vaše léčba by měla být vedena lékaři se zkušenostmi v léčbě pacientů s hemofilií A. Dávkování pro profylaxi krvácení Pokud užíváte Recombinate k předcházení krvácení (profylaxi), Váš lékař Vám vypočítá a sdělí dávku. Učiní tak podle Vaší individuální potřeby. Obvyklá dávka bude mezi 20 a 40 IU octocogu alfa na kilogram tělesné hmotnosti, podávaná v intervalech dvou až tří dnů. V některých případech, zejména u mladších pacientů, mohou být nezbytné kratší intervaly mezi dávkami nebo vyšší dávky. Jestliže máte pocit, že účinek Recombinate je nedostatečný, sdělte to svému lékaři. Dávkování pro léčbu krvácení Jestliže dostáváte Recombinate pro léčbu krvácení, lékař Vám vypočítá dávku podle Vaší individuální potřeby s použitím následujícího vzorce: Požadované IU = tělesná hmotnost (kilogramy) x požadovaný vzestup faktoru VIII (% z normálu) x 0,5 Následující tabulka poskytuje vodítko pro minimální hodnoty faktoru VIII v krvi. V případě vyjmenovaných krvácivých příhod by během odpovídajícího období neměla aktivita faktoru VIII poklesnout pod danou hodnotu (v % z normálu). 2

3 Za určitých okolností, zejména v případě nízkého titru inhibitoru, mohou být zapotřebí vyšší než vypočítaná množství. Stupeň krvácení / Typ chirurgického výkonu Stupeň krvácení Časná hemartróza, krvácení do svalů nebo do ústní dutiny Rozsáhlejší hemartróza, krvácení do svalů nebo hematom Život ohrožující krvácení jako je nitrolební krvácení, krvácení do krku, těžké krvácení do břicha Chirurgický výkon Typ operace Malý chirurgický výkon, včetně extrakce zubu Velký chirurgický výkon Požadovaná maximální aktivita antihemofilického faktoru v krvi po infuzi (% normálu nebo IU/dl plazmy) (před a po operaci) Frekvence infuzí Zahajte infuzi každých 12 až 24 hodin po dobu jednoho až tří dnů, dokud se krvácení indikované bolestí nezastaví nebo se nedosáhne vyléčení. Opakujte infuze každých 12 až 24 hodin obvykle po dobu 3 a více dnů, dokud bolest a nemohoucnost nepřejdou. Opakujte infuze každých 8 až 24 hodin, dokud není nebezpečí zažehnáno. Jediná infuze spolu s antifibrinolytickou léčbou během jedné hodiny je účinná přibližně v 70% případů. Každých 24 hodin, nejméně 1 den, dokud se nedosáhne vyléčení. Opakujte infuze každých 8 až 24 hodin podle stavu hojení. Použití u dětí Recombinate je vhodný pro použití u dětí všech věkových skupin, včetně novorozenců. Při on-demand léčbě se dávkování u dětských pacientů neliší od dospělých pacientů. Doporučené dávkování pro léčbu krvácení uvedené výše je u dětí stejné jako u dospělých. Při profylaxi (prevenci) krvácení mohou být v některých případech nutné kratší intervaly dávkování nebo vyšší dávky než obvyklé dávky 20 až 40 IU faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti v intervalu 2-3 dnů. Sledování Vaším lékařem Váš lékař provede potřebné laboratorní testy, aby se ujistil, že máte dostatečné hladiny faktoru VIII. To je obzvlášť důležité, pokud jste prodělal(a) větší operaci. Pacienti s inhibitory faktoru VIII Jestliže hladina faktoru VIII ve Vaší plazmě nedosáhne očekávané hodnoty nebo není krvácení patřičně zvládnuto zvýšením dávky, je zde podezření na přítomnost inhibitorů faktoru VIII. Přítomnost inhibitorů faktoru VIII ověří Váš lékař. 3

4 Jestliže se u Vás vytvořily inhibitory faktoru VIII, budete pravděpodobně potřebovat větší množství Recombinate pro kontrolu krvácení. Pokud tato dávka Vaše krvácení neovlivní, může Váš lékař uvažovat o použití jiného přípravku. Nezvyšujte celkovou dávku Recombinate ke kontrole Vašeho krvácení bez předchozí porady s Vaším lékařem. Způsob a cesta podávání Recombinate se podává do žíly (intravenózně) po přípravě roztoku s přibaleným rozpouštědlem buď injekcí podanou Vaším lékařem, nebo zdravotní sestrou infuzí podanou Vaším lékařem nebo zdravotní sestrou Rychlost podání by měla být určena podle toho, jak to pacientovi nejlépe vyhovuje. Přípravek může být podáván rychlostí až 10 ml za minutu. Frekvence podávání Váš lékař Vám sdělí, jak často a v jakých intervalech se má Recombinate podávat. Určí to podle účinnosti přípravku ve Vašem individuálním případě. Délka trvání léčby Substituční léčba Recombinate je obvykle celoživotní. Jestliže použijete více Recombinate, než jste měl(a), Nebyly hlášeny případy předávkování rekombinantním koagulačním faktorem VIII. Pokud máte jakékoli pochybnosti, poraďte se, prosím, se svým lékařem. Jestliže jste zapomněl(a) použít Recombinate, Nezdvojujte následující dávku, abyste doplnil(a) vynechanou dávku. Pokračujte ihned dalším pravidelným podáním a dále pokračujte v pravidelných intervalech podle doporučení lékaře. Jestliže přestanete používat Recombinate, Nepřerušujte používání přípravku Recombinate bez konzultace s lékařem, mohlo by dojít k život ohrožujícímu krvácení. Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře. 4. Možné nežádoucí účinky Podobně jako všechny léky, může mít i tento léčivý přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Během používání tohoto přípravku byly hlášeny následující nežádoucí účinky: nevolnost, zvracení, bolest břicha, návaly, mírná únava, závratě, celkový pocit nevolnosti, bolest hlavy, vyrážka, hematom, reakce v místě vpichu, pocení, zimnice, třes, horečka, bolest dolních končetin, studené ruce a nohy, pocit brnění rukou nebo nohou, bolest v krku, ušní infekce a abnormální výsledky vyšetření sluchu, krvácení z nosu a bledost. Vzácně byly hlášeny také nežádoucí účinky připomínající hypersenzitivitu, jako jsou: generalizovaná kopřivka a kopřivka (kožní vyrážka se svěděním a tvorbou pupenců), zrudnutí, dušnost, kašel, tlak nebo bolest na hrudi, sípání, snížený krevní tlak (hypotenze), ztráta vědomí, rychlý srdeční tep. Závažné hypersenzitivní reakce mohou vyvolat polykací a dechové obtíže, zarudnutí a otok krku anebo rukou (anafylaxe). Dojde-li k alergické nebo anafylaktické reakci, ihned zastavte injekci/infuzi a kontaktujte svého lékaře. 4

5 Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) proti faktoru VIII je známou komplikací léčby pacientů s hemofilií A. Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. 5. Jak Recombinate uchovávat Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. Uchovávejte v chladničce (2 C 8 C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Nepoužívejte tento léčivý přípravek po ukončení doby použitelnosti uvedené na štítku a na krabičce. Datum ukončení doby použitelnosti je na krabičce uvedeno za zkratkou EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Během doby použitelnosti může být přípravek uchováván při teplotě C až po dobu šesti měsíců. Po uchovávání při teplotě 15 C 25 C nevracejte přípravek zpět do chladničky. Recombinate by měl být aplikován při pokojové teplotě nejdéle do tří hodin po rekonstituci. Uchovávání po přípravě: Tento přípravek je určen pouze k jednorázovému podání. Použijte přípravek během tří hodin po přípravě. Po přípravě nevracejte roztok do chladničky. Recombinate nepoužívejte, pokud obsahuje částice nebo pokud je roztok zakalený. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6. Obsah balení a další informace Co Recombinate obsahuje Léčivou látkou je octocogum alfa, rekombinantní koagulační faktor VIII 50 IU/ml, 100 IU/ml nebo 200 IU/ml. Přípravek je dodáván ve třech silách, 250 IU, 500 IU nebo 1000 IU (mezinárodních jednotek) v injekční lahvičce s léčivou látkou. Pomocné látky jsou - v prášku: lidský albumin, chlorid sodný, histidin, makrogol 3350 a dihydrát chloridu vápenatého, kyselina chlorovodíková 35% (na úpravu ph), hydroxid sodný (na úpravu ph) - v rozpouštědle: voda na injekci Jak Recombinate vypadá a co obsahuje toto balení Recombinate je dodáván jako prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok a je to bílý až téměř bílý drobivý prášek. Po rekonstituci je roztok čirý, bezbarvý a neobsahuje cizí částice. Rozpouštědlo (sterilizovaná voda na injekci) je čirá a bezbarvá tekutina. Balení obsahuje 250 IU, 500 IU nebo 1000 IU prášku v lahvičce, 5 ml rozpouštědla v lahvičce, pomůcku pro rekonstituci (BAXJECT II), sterilní jednorázovou plastovou injekční stříkačku, sterilní mini-infuzní set, 2 dezinfekční polštářky a 2 náplasti. Alternativně k BAXJECT II může být dodávána sada jehel k rekonstituci sestávající ze sterilní jehly se dvěma konci (k přepuštění rozpouštědla do lahvičky s Recombinate) a jedné sterilní filtrační jehly (k přepuštění rekonstituovaného roztoku do stříkačky). 5

6 Velikost balení: 1 Držitel rozhodnutí o registraci: BAXTER CZECH spol. s r.o. Karla Engliše 3201/6 Praha 5, Česká republika Výrobce: Baxter S.A. Boulevard René Branquart 80 B-7860 Lessines Belgie Tento léčivý přípravek je registrován ve členských státech EHP pod následujícími názvy: Belgie: Bulharsko: Česká republika: Litva: Maďarsko: Nizozemsko: Polsko: Estonsko: Itálie: Lotyšsko: Rumunsko Slovenská republika: Recombinate 250 (500, 1000) UI/5 ml Recombinate 250 (500, 1000) IU/5 ml Recombinate 250 (500, 1000) International Unit /5 ml Recombinate 250 (500, 1000) IU/5 ml Recombinate 250 (500, 1000) NE/5 ml Recombinate 250 (500, 1000) IE/5 ml Recombinate 250 (500, 1000) IU/5 ml Recombinate 250 (500, 1000) IU/5 ml Recombinate 250 (500, 1000) UI/5 ml Recombinate 250 (500, 1000) SV/5 ml pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai Recombinate 250 (500, 1000) UI/5 ml Recombinate 250 (500, 1000) IU/5 ml Tato příbalová informace byla naposledy schválena: Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky: SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Recombinate 250 International Unit /5 ml, prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Recombinate 500 International Unit /5 ml, prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Recombinate 1000 International Unit /5 ml, prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Octocogum alfa 50 IU v 1 ml rekonstituovaného roztoku Po rekonstituci: jedna 5 ml lahvička obsahuje 250 IU octocogum alfa Recombinate 250 International Unit /5 ml obsahuje 250IU octocogum alfa, rekombinantního koagulačního faktoru VIII, v jedné lahvičce. Po rekonstituci v 5 ml sterilní vody na injekci obsahuje přípravek přibližně 50 IU/ml octocogum alfa, rekombinantního koagulačního faktoru VIII. 6

7 Octocogum alfa 100 IU v 1 ml rekonstituovaného roztoku Po rekonstituci: jedna 5 ml lahvička obsahuje 500 IU octocogum alfa Recombinate 500 International Unit /5 ml obsahuje 500IU octocogum alfa, rekombinantního koagulačního faktoru VIII, v jedné lahvičce. Po rekonstituci v 5 ml sterilní vody na injekci obsahuje přípravek přibližně 100 IU/ml octocogum alfa, rekombinantního koagulačního faktoru VIII. Octocogum alfa 200 IU v 1 ml rekonstituovaného roztoku Po rekonstituci: jedna 5 ml lahvička obsahuje 1000 IU octocogum alfa Recombinate 1000 International Unit /5 ml obsahuje 1000IU octocogum alfa, rekombinantního koagulačního faktoru VIII, v jedné lahvičce. Po rekonstituci v 5 ml sterilní vody na injekci obsahuje přípravek přibližně 200 IU/ml octocogum alfa, rekombinantního koagulačního faktoru VIII. Účinnost se určuje chromogenním testem dle Evropského lékopisu vzhledem k mega standardu FDA, který je kalibrován vůči standardu WHO. Specifická aktivita Recombinate je přibližně IU/mg proteinu. Recombinate obsahuje rekombinantní koagulační faktor VIII (INN: octocogum alfa). Octocogum alfa (rekombinantní koagulační faktor VIII) je čištěný protein sestávající z 2332 aminokyselin. Má sekvenci aminokyselin srovnatelnou s faktorem VIII a posttranslační modifikace, které se podobají modifikacím molekuly izolované z plazmy. Rekombinantní koagulační faktor VIII je glykoprotein, který je produkován geneticky modifikovanými savčími buňkami, pocházejícími z buněčné linie z ovarií čínského křečka. Pomocné látky se známým účinkem: sodík Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Bílý až téměř bílý drobivý prášek. Rozpouštědlo (sterilizovaná voda na injekci) je čirá a bezbarvá tekutina. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII). Přípravek neobsahuje von Willebrandův faktor, proto není indikován k léčbě von Willebrandovy choroby. Recombinate je indikován u všech věkových skupin od novorozenců po dospělé. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Dávkování a délka trvání substituční léčby závisí na závažnosti poruchy hemostázy, na místě a rozsahu krvácení a na klinickém stavu pacienta. Léčba by měla být prováděna ve spolupráci s lékařem, který má zkušenosti s léčbou poruch hemostázy, a s laboratoří, která má možnost měřit koncentraci antihemofilického faktoru (AHF) v plazmě. 7

8 Podávaná dávka faktoru VIII se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách (International Units, IU), které se vztahují k platnému standardu WHO pro přípravky obsahující faktor VIII. Aktivita faktoru VIII v plazmě se vyjadřuje buď v procentech (ve vztahu k normální lidské plazmě), nebo v mezinárodních jednotkách (ve vztahu k mezinárodnímu standardu faktoru VIII v plazmě). Jedna mezinárodní jednotka (IU) aktivity faktoru VIII se rovná množství faktoru VIII v jednom ml normální lidské plazmy. Očekávaný maximální vzestup hladiny Recombinate in vivo vyjádřený jako IU/dl plazmy nebo % (procento) normálu může být odhadnut vynásobením podané dávky na kg tělesné hmotnosti (IU/kg) dvěma. Metoda výpočtu je znázorněna na následujících příkladech. Předpokládaný vzestup faktoru VIII (%) = počet podaných jednotek x 2% / IU / kg tělesná hmotnost (kg) Příklad u dospělého s hmotností 70 kg: 1750 IU x 2% / IU / kg = ~50% 70 kg nebo Potřebná dávka (IU): Tělesná hmotnost (kg) x požadovaný vzestup faktoru VIII (%) 2% / IU / kg Příklad u dítěte s hmotností 40 kg: 40 kg x 70% = 1400 IU 2% / IU / kg Pečlivé sledování substituční terapie je důležité zejména při větších chirurgických výkonech nebo život ohrožujícím krvácení. Ačkoli dávkování je možno odhadnout pomocí výše uvedeného výpočtu, důrazně se doporučuje, aby se, kdykoli je to možné, ve vhodných intervalech prováděly odpovídající laboratorní testy včetně opakovaného vyšetření hladiny AHF v plazmě pacienta k ověření dosažení a udržení adekvátních hladin AHF. Jestliže nedojde k dosažení požadovaných hladin AHF v plazmě pacienta nebo jestliže se krvácení nezastaví po odpovídající dávce, je třeba zvážit podezření na přítomnost inhibitoru. Pomocí vhodných laboratorních vyšetření je možno prokázat a kvantifikovat přítomnost inhibitoru na základě mezinárodních jednotek AHF neutralizovaných jedním ml plazmy (Bethesda jednotky) nebo celkovým odhadovaným objemem plazmy. Je-li inhibitor přítomen v titrech nižších než 10 Bethesda jednotek na ml, další podání AHF může inhibitor neutralizovat. Pak by při podání dalších mezinárodních jednotek AHF mělo být dosaženo předpokládané odpovědi. V tomto případě je nezbytná kontrola hladin AHF laboratorními testy. Titry inhibitoru nad 10 Bethesda jednotek na ml mohou znemožnit kontrolu hemostázy pomocí AHF vzhledem k nutnosti podávání velmi vysokých dávek. Následující dávkovací režim vedený v Tabulce 1 může být použit jako vodítko u dospělých a dětí. Množství a frekvence podávání by měly být vždy upraveny dle klinické účinnosti v individuálním případě. Recombinate může být podáván také k profylaxi krvácení (krátkodobé či dlouhodobé) na základě rozhodnutí lékaře u daného pacienta. 8

9 Tab. 1: Dávkovací režim Krvácení Stupeň krvácení Časná hemartróza, krvácení do svalů nebo ústní dutiny Rozsáhlejší hemartróza, krvácení do svalů nebo hematom Život ohrožující krvácení, jako např. intrakraniální krvácení, krvácení do krku, těžké abdominální krvácení Požadovaná maximální Frekvence infuzí aktivita AHF v krvi po infuzi (% normálu nebo IU/dl plazmy) Zahajte infuzi každých 12 až 24 hodin po 1-3 dny, dokud krvácení, indikované bolestí nepřejde nebo dokud se nedosáhne vyléčení Opakujte infuzi každých 12 až 24 hodin, obvykle po 3 dny či více, dokud bolest a nemohoucnost nepřejdou Opakujte infuzi každých 8 až 24 hodin, dokud není nebezpečí zažehnáno. Chirurgické výkony Typ operace Malý chirurgický výkon včetně extrakce zubu Velký chirurgický výkon (před operací a po operaci) Jediná infuze spolu s perorální antifibrinolytickou léčbou během jedné hodiny je účinná přibližně v 70% případů. Každých 24 hodin, nejméně 1 den, dokud se nedosáhne vyléčení. Opakujte infuzi každých 8 až 24 hodin podle stavu hojení. Jedná se o maximální aktivitu AHF u pacientů s očekávaným průměrným poločasem faktoru VIII. Je-li to považováno za nezbytné, maximální aktivita by měla být stanovena do půl hodiny po podání. U pacientů s relativně krátkým poločasem faktoru VIII může být nutné zvýšení dávky a/nebo frekvence podávání. Každá lahvička Recombinate je označena aktivitou antihemofilického faktoru (rekombinantního), Recombinate, vyjádřenou obsahem IU v jedné lahvičce. Účinnost se vztahuje k mezinárodnímu standardu Světové zdravotnické organizace pro koncentráty faktoru FVIIIC. Pokusy ukázaly, že k získání přesných hladin aktivity by test účinnosti měl být proveden s použitím plastových zkumavek a pipet a substrátu obsahujícího normální hladiny von Willebrandova faktoru. K dlouhodobé profylaxi krvácení u pacientů s těžkou hemofilií A jsou obvyklé dávky 20 až 40 IU faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti v intervalu 2 až 3 dnů. Pacienti mají být sledováni s ohledem na vývoj inhibitorů faktoru VIII. Není-li dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo není-li krvácení kontrolováno vhodnou dávkou, je třeba provést vyšetření na přítomnost inhibitorů faktoru VIII. U pacientů s vysokými hladinami inhibitorů nemusí být léčba faktorem VIII účinná a je třeba zvážit jiné terapeutické možnosti. Léčba takových pacientů má být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o pacienty s hemofilií. 9

10 Viz také bod 4.4. Pediatrická populace: Recombinate je vhodný pro použití u dětí všech věkových skupin, včetně novorozenců (Studie bezpečnosti a účinnosti byly provedenu u dříve léčených i dříve neléčených dětí, viz bod 5.1). Při on-demand léčbě se dávkování u dětských pacientů neliší od dospělých pacientů. Při dlouhodobé profylaxi krvácení u pacientů s těžkou hemofilií A mohou být v některých případech nutné kratší intervaly dávkování nebo vyšší dávky než obvyklé dávky 20 až 40 IU faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti v intervalu 2-3 dnů. Způsob podání Přípravek se podává intravenózně po rekonstituci přiloženým rozpouštědlem (viz bod 6.6). Rekonstituovaný přípravek nesmí být uchováván v chladničce. Doporučuje se podávat Recombinate při pokojové teplotě nejpozději do 3 hodin po rekonstituci. Rychlost podání má být taková, aby bylo zajištěno pohodlí pacienta, maximálně 10 ml/min. Před a během podávání Recombinate má být měřena tepová frekvence. Dojde-li k signifikantnímu zvýšení tepové frekvence, zpomalením rychlosti podávání nebo dočasným přerušením injekce se obvykle dosáhne rychlého vymizení symptomů (viz body 4.4 a 4.8) Návod k rekonstituci léčivého přípravku před podáním viz bod Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou uvedenou v bodě 6.1. Známá alergická reakce na bovinní, myší či křeččí protein. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Byly zaznamenány těžké alergické reakce na přípravek Recombinate. Pacienti se známou hypersenzitivitou na myší, bovinní či křeččí protein mají být léčeni s opatrností. Pacienti mají být informováni o časných příznacích hypersenzitivních reakcí jako je kopřivka, generalizovaná kopřivka, tlak na hrudi, sípání, hypotenze a anafylaxe. Pokud se objeví alergické nebo anafylaktické reakce, je třeba injekci/infuzi ihned přerušit. Je nutné, aby bylo k dispozici adekvátní vybavení k léčbě šoku. Jestliže nedojde k dosažení požadovaných hladin AHF v plazmě pacienta nebo jestliže se krvácení nezastaví po odpovídající dávce, je třeba provést vhodné laboratorní vyšetření na zjištění přítomnosti inhibitoru. Vytváření neutralizujících protilátek (inhibitorů) proti faktoru VIII je známou komplikací léčby pacientů s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle IgG imunoglobuliny zaměřené proti prokoagulační aktivitě faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy s použitím modifikované Bethesda analytické metody. Riziko vzniku inhibitorů souvisí s rozsahem expozice faktoru VIII, přičemž riziko je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice a závisí i na dalších genetických faktorech a faktorech prostředí. Vzácně mohou inhibitory vzniknout po prvních 100 dnech expozice. Po převedení dříve léčených pacientů s více než 100 dny expozice a vývojem inhibitorů v anamnéze z jednoho přípravku rekombinantního faktoru VIII na jiný byly zaznamenány případy rekurence inhibitorů (nízkého titru). 10

11 Pacienti léčení rekombinantním koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě sledováni s ohledem na vývoj inhibitorů pomocí příslušných klinických pozorování a laboratorních testů. Viz také bod 4.8. V zájmu pacientů se doporučuje, aby byl, kdykoli je to možné, pokaždé, kdy jim je Recombinate podáván, zaznamenán název a číslo šarže přípravku. Tento léčivý přípravek obsahuje 1,5 mmol sodíku v jedné lahvičce. To je třeba vzít v úvahu při léčbě pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku. Pediatrická populace: Zvláštní upozornění a opatření pro použití u dětí se neliší od dospělých pacientů. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nebyly provedeny studie interakce. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení S faktorem VIII nebyly prováděny reprodukční studie u zvířat. Vzhledem ke vzácnému výskytu hemofilie A u žen nejsou zkušenosti s podáváním faktoru VIII během těhotenství a kojení. Proto by se faktor VIII měl během těhotenství nebo kojení používat pouze tehdy, je-li to nezbytně nutné. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nebyly pozorovány účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Tabulkový souhrn nežádoucích účinků: Následující tabulka je výčtem nežádoucích reakcí ze spontánních hlášení a klinických studií. V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny v pořadí klesající závažnosti. Frekvence byla vyhodnocena podle následujících kritérií: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), méně časté ( 1/1 000 až <1/100), vzácné ( 1/ až <1/1 000) a velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (nelze stanovit z dostupných údajů). Třída orgánového systému MedDRA Frekvence Infekce a infestace Méně časté Infekce ucha Upřednostňovaný termín MedDRA Poruchy krve a lymfatického systému Časté Inhibice FVIII 1 Poruchy imunitního systému Není známo Anafylaktická reakce Hypersenzitivita 2 Poruchy nervového systému Méně časté Závrať Třes 11

12 Není známo Ztráta vědomí Synkopa Bolest hlavy Parestezie Srdeční poruchy Není známo Cyanóza Tachykardie Cévní poruchy Méně časté Epistaxe Zrudnutí Hematom Hypotenze Bledost Periferní chlad Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté Není známo Faryngolaryngeální bolest Dyspnoe Kašel Sípání Gastrointestinální poruchy Méně časté Nevolnost Není známo Zvracení Bolest břicha Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté Hyperhidróza Svědění Vyrážka Makulo-papulární vyrážka Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Není známo Méně časté Angioedém Kopřivka Kožní exfoliace Erytém Bolest končetin Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté Méně časté Není známo Zimnice Únava Horečka Malátnost Reakce v místě vpichu Bolest na hrudi Hrudní dyskomfort 12

13 Vyšetření Méně časté Abnormální výsledky testů akustické stimulace 1 V klinické studii PTP (PTP = previously treated, dříve léčení pacienti) se u žádného ze 71 subjektů nevyvinuly protilátky proti FVIII de novo, ale u 22 ze 72 PUPs hodnotitelných dle protokolu (PUP = previously untreated, dříve neléčení pacienti) léčených přípravkem Recombinate se vyvinuly protilátky proti FVIII a výše uvedená frekvence je založena na údajích PUP. Z celkem 22 bylo 10 vysokého titru ( 5 Bethesda jednotek) a 12 bylo nízkého titru (< 5 Bethesda jednotek). 2 Časné příznaky hypersenzitivních reakcí jsou např. kopřivka, dyspnoe, kašel, bolest na hrudi, sípání, anafylaxe, vyrážka, hypotenze, svědění, zimnice, zrudnutí, horečka, cyanóza, tachykardie, zvracení, synkopa, bolest hlavy. Opatrnosti je třeba u pacientů s anamnézou alergických reakcí na složky přípravku (viz body 4.3 a 4.4). Popis vybraných závažných nežádoucích účinků Vytváření neutralizujících protilátek (inhibitorů) proti faktoru VIII je známou komplikací léčby pacientů s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle IgG imunoglobuliny zaměřené proti prokoagulační aktivitě faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na 1 ml plazmy. Riziko vzniku inhibitorů je úměrné rozsahu expozice antihemofilickému faktoru VIII a je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice. Zaznamenaná incidence inhibičních protilátek u pacientů s těžkou hemofilií A s vysokým rizikem vývoje inhibitorů (tj. u dosud neléčených pacientů) se ve studiích odhaduje na 31% při použití přípravku Recombinate, což je v mezích zaznamenaných u plazmatických AHF. Pacienti léčení Recombinate musí být pečlivě sledováni s ohledem na vývoj inhibičních protilátek vhodným klinickým pozorováním a laboratorními testy. Pediatrická populace Kromě vývoje inhibitoru u dříve neléčených pacientů (PUPs) nebyly v klinických studiích zaznamenány specifické věkové rozdíly v nežádoucích účincích. 4.9 Předávkování Nebyly zaznamenány žádné symptomy předávkování. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antihemoragika: krevní koagulační faktor VIII. ATC kód: B02BD02. Komplex faktoru VIII/von Willebrandova faktoru se skládá ze dvou molekul (faktor VIII a von Willebrandův faktor) s různými fyziologickými funkcemi. Při infuzi pacientovi s hemofilií se faktor VIII váže na von Willebrandův faktor v pacientově krevním oběhu. Aktivovaný faktor VIII působí jako kofaktor aktivovaného faktoru IX, který akceleruje konverzi faktoru X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X konvertuje protrombin na trombin. Trombin potom konvertuje fibrinogen na fibrin a může se vytvořit sraženina. 13

14 Hemofilie A je na pohlaví závislá dědičná porucha srážení krve způsobená sníženými hladinami faktoru VIII:C, což má za následek silné krvácení do kloubů, svalů a vnitřních orgánů, ať už spontánní nebo v důsledku úrazu nebo chirurgického traumatu. Hladiny plazmatického faktoru VIII se zvyšují substituční terapií, která umožňuje dočasnou úpravu nedostatku faktoru a úpravu sklonu ke krvácení. Recombinate byl testován u 71 dosud neléčených dětí. Průměrný věk v této skupině v době první infuze Recombinate byl 10 měsíců (rozmezí: 2 dny až 50 měsíců). Přípravek byl dobře tolerován a nevyvolával signifikantní krátkodobé nežádoucí účinky. Jeho klinická účinnost byla srovnatelná s jinými molekulami FVIII plné délky v léčbě akutního krvácení i při chirurgické profylaxi (10 pacientů podstoupilo chirurgický zákrok). Při dlouhodobém sledování této skupiny byl zjištěn výskyt nežádoucích účinků souvisejících s přípravkem u 0,86/1000 infuzí, žádný z nich nebyl závažný či život ohrožující. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetické studie u 69 dříve léčených pacientů zjistily, že průměrný poločas Recombinate v krevním oběhu je 14,6 ± 4,9 hodin (n = 67) a že se statisticky signifikantně neliší od lidského antihemofilického faktoru izolovaného z plazmy - HemofiluM (pdahf). Průměrný poločas HemofiluM byl 14,7 ± 5,1 hodin (n = 61). Skutečné počáteční recovery pozorované u Recombinate po infuzi dávky 50 IU/kg bylo 123,9 ± 47,7 IU/dl (n = 23), což je signifikantně vyšší než skutečné počáteční recovery u Hemofilu M 101,7 ± 31,6 IU/dl (n = 61). Vypočítaný poměr skutečného recovery faktoru VIII vzhledem k předpokládanému recovery (tj. 2% zvýšení aktivity faktoru VIII 1 IU rahf/kg tělesné hmotnosti) u Recombinate (121,2 ± 48.9%) je podobný jako u HemofiluM (123,4 ± 16,4%). Od 68 dosud neléčených pacientů bylo získáno celkem 494 studií recovery faktoru VIII. Dvě stě dvanáct studií recovery faktoru VIII bylo provedeno během léčby pacientů s krvácením s průměrným ± SO skutečným recovery 70,0 ± 37,9 IU/dl (N = 208), čtyři recovery byla z analýzy vynechána z důvodu zkreslení. Tato vysoká variabilita je způsobena širokým rozmezím skutečně podávané dávky (13,8 až 103,2 IU/kg (průměr ± SO (standardní odchylka) 36,0 ± 16,2 a střední hladina 30,2 IU/kg). K doložení variabilních hladin dávkování byly vypočítány poměry skutečného recovery faktoru VIII ku předpokládanému recovery s průměrným výsledkem 1,0 ± 0,3. Celkem 68 studií recovery faktoru VIII bylo získáno během období, kdy pacienti dostávali další infuze k následné léčbě předchozího krvácení. Skutečná hladina recovery faktoru FVIII byla korigována na hladinu FVIII před infuzí. Průměr ± SO skutečného recovery faktoru VIII byl 88,6 ± 38,2 IU/dl (N = 66), dvě recovery byla z analýzy vynechána kvůli zkreslení. Široké rozmezí skutečně podávaných dávek, 18,5 až 85,7 IU/kg (průměr ± SO 38,6 ± 15,9 a střední hladina 32,1 IU/kg) opět způsobuje značnou variabilitu pozorovaných hladin recovery. Průměr ± SO skutečného recovery faktoru VIII ku předpokládanému recovery byl 1,0 ± 0,3 se střední hladinou 1,0. Celkem 214 studií recovery faktoru VIII bylo provedeno u pacientů ve stabilizovaném stavu a bylo zjištěno průměrné skutečné recovery 71,6 ± 29,7 IU/dl (N = 209), pět recovery bylo z analýzy vynecháno kvůli zkreslení. Podávané dávky se pohybovaly od 10,4 do 68,1 IU/kg (průměr ± SO 38,0 ± 12,7 a střední hladina 36,1 IU/kg). Průměr ± SO skutečného recovery faktoru VIII ku předpokládanému recovery byl 1,0 ± 0,3. 14

15 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Recombinate působí jako endogenní faktor VIII. U laboratorních zvířat nebyly zjištěny žádné toxické účinky po podání dávek, které několikanásobně překračovaly doporučenou dávku na kilogram tělesné hmotnosti u člověka. Recombinate byl testován z hlediska mutagenity v dávkách významně překračujících plazmatické koncentrace AHF in vitro a v dávkách až desetinásobně vyšších než je předpokládaná maximální klinická dávka in vivo, přičemž nebyly zjištěny reverzní mutace, chromozomální aberace či zvýšení mikronukleů v polychromatických erytrocytech kostní dřeně. Jelikož klinické zkušenosti nepřinesly důkazy tumorogenních a mutagenních účinků, dlouhodobé studie u zvířat zaměřené na hodnocení karcinogenních potenciálů nejsou považovány za nutné. 6 FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Prášek: Lidský albumin Chlorid sodný Histidin Makrogol 3350 Dihydrát chloridu vápenatého Kyselina chlorovodíková 35% (na úpravu ph) Hydroxid sodný (na úpravu ph) Rozpouštědlo: Voda na injekci 6.2 Inkompatibility Vzhledem k tomu, že neexistují studie kompatibility, nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. Měl by být použit pouze infuzní set dodávaný s přípravkem, protože v důsledku adsorpce koagulačního faktoru VIII na vnitřní povrchy některých infuzních setů může dojít k selhání léčby. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. Po rekonstituci nemá být přípravek ukládán do chladničky a má být podán do tří hodin. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (2 C 8 C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. V rámci doby použitelnosti může být přípravek před použitím uchováván při teplotě 15 C 25 C až po dobu šesti měsíců. Po uchovávání při teplotě 15 C - 25 C přípravek nevracejte do chladničky. Uchovávání léčivého přípravku po rekonstituci, viz bod

16 6.5 Druh obalu a velikost balení Každé balení obsahuje lahvičku s práškem, 5 ml lahvičku s rozpouštědlem (obě ze skla třídy I s pryžovými zátkami) a pomůcku pro rekonstituci (BAXJECT II) + jednu sterilní jednorázovou plastovou injekční stříkačku + jeden sterilní mini-infuzní set + 2 dezinfekční polštářky + 2 náplasti. Alternativně k BAXJECT II může být dodávána sada jehel k rekonstituci sestávající ze sterilní jehly se dvěma konci (k přepuštění rozpouštědla do lahvičky s Recombinate) a jedné sterilní filtrační jehly (k přepuštění rekonstituovaného roztoku do stříkačky). Velikost balení: Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Přípravek je určen k intravenóznímu podání po rekonstituci přiloženou sterilní vodou na injekci. Je nutno použít jednorázovou plastovou injekční stříkačku dodávanou s přípravkem. - Použijte do tří hodin po rekonstituci. - Po rekonstituci přípravek nevracejte do chladničky. - Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Roztok má být čirý nebo mírně opalescentní. Zakalené roztoky nebo roztoky obsahující částice nepoužívejte. Rekonstituovaný přípravek by měl být před podáním vizuálně zkontrolován s ohledem na obsah částic nebo změnu zbarvení. - Nepoužívejte, pokud je přípravek, systém jeho sterilní bariéry nebo obal poškozený nebo pokud vykazuje jakékoli známky zhoršené kvality. Rekonstituce: použijte aseptický postup Rekonstituce s použitím BAXJECT II Rekonstituce s použitím jehel 1. Zahřejte Recombinate (prášek) a 1.Zahřejte Recombinate (prášek) a sterilizovanou sterilizovanou vodu na injekci na vodu na injekci na teplotu C teplotu C 2. Sejměte uzávěry z lahviček s práškem 2.Sejměte uzávěry z lahviček s práškem a a rozpouštědlem. rozpouštědlem. 3. Zátky očistěte dezinfekčními polštářky. 3.Zátky očistěte dezinfekčními polštářky. Lahvičku umístěte na rovný povrch. Lahvičku umístěte na rovný povrch. 4. Odtržením papírového krytu otevřete obal pomůcky BAXJECT II, aniž byste se dotkli vnitřku (Obr. A) Pomůcku nevyjímejte z obalu. 5. Obal převraťte a průhledným plastovým hrotem propíchněte zátku lahvičky s rozpouštědlem. Obal uchopte na konci a sejměte jej z pomůcky BAXJECT II (Obr. B). Nesnímejte modrý kryt pomůcky BAXJECT II. 6. S pomůckou BAXJECT II připojenou k lahvičce s rozpouštědlem převraťte celý systém tak, aby lahvička s rozpouštědlem byla nahoře. Bílým 4. Sejměte ochranný kryt z jednoho konce přepouštěcí jehly a propíchněte jím zátku lahvičky s rozpouštědlem. 5. Sejměte ochranný kryt z druhého konce přepouštěcí jehly. Obraťte lahvičku s rozpouštědlem dnem vzhůru nad lahvičku s Recombinate, potom rychle propíchněte volným koncem jehly střed zátky lahvičky s Recombinate. Rozpouštědlo bude vtaženo vakuem v lahvičce. 6. Odpojte obě lahvičky vytažením jehly z lahvičky s Recombinate. Jemně promíchejte, dokud se veškerý materiál nerozpustí. Ujistěte se, že je Recombinate 16

17 plastovým hrotem propíchněte zátku Recombinate. Rozpouštědlo bude vtaženo vakuem do lahvičky s Recombinate (Obr.C). 7. Rozpusťte materiál jemným krouživým pohybem. Ujistěte se, že je Recombinate zcela rozpuštěn, jinak by aktivní materiál neprošel filtrem pomůcky. Přípravek se rozpouští rychle (obvykle do 1 minuty) Obr. A Obr. B Obr. C zcela rozpuštěn, jinak se aktivní materiál zachytí ve filtrační jehle. Podání: použijte aseptický postup Doporučuje se zahájit podávání do tří hodin po rekonstituci. Rekonstituovaný přípravek by neměl být ukládán do chladničky. Parenterální léčivé přípravky by měly být před podáním zkontrolovány na přítomnost pevných částic a změnu barvy všude, kde to roztok a obal dovolí. Bezbarvý až slabě nažloutlý vzhled Recombinate je přijatelný. 1. Sejměte modré víčko z pomůcky BAXJECT II. NENATAHUJTE VZDUCH DO STŘÍKAČKY. Napojte stříkačku na BAXJECT II (Obr. D) 2. Systém obraťte (lahvičkou s koncentrátem vzhůru). Natáhněte koncentrát do stříkačky pomalým povytažením pístu. (Obr. E) Doporučuje se zahájit podávání do tří hodin po rekonstituci. Rekonstituovaný přípravek by neměl být ukládán do chladničky. Parenterální léčivé přípravky by měly být před podáním zkontrolovány na přítomnost pevných částic a změnu barvy všude, kde to roztok a obal dovolí. Bezbarvý až slabě nažloutlý vzhled Recombinate je přijatelný. 1. Napojte filtrační jehlu na jednorázovou injekční stříkačku a povytažením pístu natáhněte do stříkačky vzduch. 2. Filtrační jehlu vpíchněte do rozpuštěného přípravku Recombinate. 3. Odpojte stříkačku. 3. Do lahvičky vpusťte vzduch a poté natáhněte rozpuštěný přípravek do stříkačky. 4. Ke stříkačce připojte aplikační set. Podávejte intravenózně. Přípravek může být podáván rychlostí až 10 ml za minutu. Před a po podání Recombinate je třeba změřit tepovou frekvenci. Její případné zrychlení zpravidla rychle vymizí po zpomalení rychlosti podání nebo dočasném přerušení injekce. 4. Sejměte a zlikvidujte filtrační jehlu. Ke stříkačce připojte aplikační set. Podávejte intravenózně. Přípravek může být podáván rychlostí až 10 ml za minutu. Před a po podání Recombinate je třeba změřit tepovou frekvenci. Její případné zrychlení zpravidla rychle vymizí po zpomalení nebo dočasném přerušení injekce. Obr. D Obr. E 5. K natažení každé lahvičky Recombinate má být použita samostatná nepoužitá filtrační jehla. 17

18 7 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI BAXTER CZECH spol. s r.o. Karla Engliše 3201/6 Praha 5, Česká republika 8 REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Recombinate 250 International Unit /5 ml: 75/215/13-C Recombinate 500 International Unit /5 ml: 75/216/13-C Recombinate 1000 International Unit /5 ml: 75/275/13-C 9 DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU