Pomocné látky se známým ú inkem: Jedna 1,0g dávka obsahuje p ibližn 6,0 meq sodíku (p ibližn 137 mg).

Transkript

1 1. NÁZEV P ÍPRAVKU INVANZ 1 g prášek pro p ípravu koncentrátu pro p ípravu infuzního roztoku. 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna injek ní lahvi ka obsahuje 1,0 g ertapenemum. Pomocné látky se známým ú inkem: Jedna 1,0g dávka obsahuje p ibližn 6,0 meq sodíku (p ibližn 137 mg). Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Prášek pro p ípravu koncentrátu pro p ípravu infuzního roztoku. Bílý až b lavý prášek. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Lé ba P ípravek INVANZ je indikován u pediatrických pacient (3 m síce až 17 let v ku) a u dosp lých k lé b následujících infekcí, pokud jsou vyvolány baktériemi, o nichž je známo nebo u nichž lze p edpokládat, že jsou citlivé na ertapenem, a pokud je nutná parenterální terapie (viz body 4.4 a 5.1): intraabdominální infekce pneumonie získaná v komunit akutní gynekologické infekce infekce k že a m kkých tkání diabetické nohy (viz bod 4.4) Prevence INVANZ je indikován u dosp lých k profylaxi infekce v míst chirurgického zákroku po plánované kolorektální operaci (viz bod 4.4). Je t eba v novat pozornost oficiálním informacím o správném používání antibakteriálních p ípravk. 4.2 Dávkování a zp sob podání Dávkování Lé ba Dosp lí a mladiství (v k 13 až 17 let): Dávka p ípravku INVANZ je 1 g (gram) podávaná jednou denn intravenózní cestou (viz bod 6.6).

2 Kojenci a d ti (3 m síce až 12 let v ku): Dávka p ípravku INVANZ je 15 mg/kg podávaných dvakrát denn (nep esáhnout 1 g/den) intravenózní cestou (viz bod 6.6). Prevence Dosp lí: Doporu ená dávka pro prevenci infekce v míst chirurgického zákroku po plánované kolorektální operaci je 1 g podávaná jako jednorázová intravenózní dávka a dokon ená b hem 1 hodiny p ed zahájením zákroku. Pediatrická populace Bezpe nost a ú innost p ípravku INVANZ u d tí mladších 3 m síc v ku nebyla dosud stanovena. K dispozici nejsou žádné údaje. Poškození ledvin INVANZ lze používat pro lé bu infekcí u dosp lých pacient s mírným až st edn t žkým poškozením ledvin. U pacient, u nichž je clearance kreatininu > 30 ml/min/1,73 m 2 není nutná žádná úprava dávky. O bezpe nosti a ú innosti ertapenemu u pacient s t žkým poškozením ledvin není k dispozici dostatek údaj, které by se daly použít k doporu ení dávkování. Proto se ertapenem nesmí u t chto pacient používat (viz bod 5.2). Údaje o d tech a mladistvých s poškozením ledvin nejsou k dispozici. Hemodialyzovaní pacienti Není k dispozici dostatek údaj o bezpe nosti a ú innosti ertapenemu u hemodialyzovaných pacient, které by podpo ily doporu ení ohledn velikosti dávky. Proto se ertapenem nesmí u t chto pacient používat. Poškození jater U pacient s poškozením funkce jater není doporu ena žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Starší osoby S výjimkou p ípad t žkého poškození ledvin by m la být podávána doporu ená dávka p ípravku INVANZ (viz Poškození ledvin). Zp sob podání Intravenózní podání: INVANZ je nutno aplikovat infuzí po dobu 30 minut. Obvyklá délka terapie p ípravkem INVANZ je 3 až 14 dní, ale m že se lišit podle typu a závažnosti infekce a kauzálního patogenu (patogen ). Je-li to indikováno z klinického hlediska, lze p evést pacienta na vhodný perorální antibakteriální p ípravek, pokud bylo pozorováno klinické zlepšení. Ohledn pokyn k p íprav lé ivého p ípravku p ed podáním viz bod 6.6.

3 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na lé ivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto p ípravku uvedenou v bod 6.1 Hypersenzitivita na kterýkoli jiný karbapenemový antibakteriální p ípravek T žké reakce p ecitliv losti (nap. anafylaktická reakce, t žké kožní reakce) na kterýkoli jiný typ beta-laktamového antibakteriálního p ípravku (nap. peniciliny nebo cefalosporiny). 4.4 Zvláštní upozorn ní a opat ení pro použití Hypersenzitivita U pacient lé ených beta-laktamovými antibiotiky byly popsány vážné a ob as i fatální (anafylaktické) reakce p ecitliv losti. Tyto reakce se spíše vyskytnou u jedinc s p ecitliv lostí na etné alergeny v anamnéze. P ed zahájením terapie ertapenemem je nutno pe liv ov it p edchozí reakce p ecitliv losti na peniciliny, cefalosporiny, další beta-laktamová antibiotika a další alergeny (viz bod 4.3). Pokud dojde k alergické reakci na ertapenem, p erušte okamžit lé bu (viz bod 4.8). Vážné anafylaktické reakce vyžadují okamžitou urgentní lé bu. Superinfekce Dlouhodobé používání ertapenemu vést k p er stání rezistentních mikroorganizm. Opakované vyšet ování pacientova stavu je naprosto nezbytné. Pokud dojde b hem terapie k superinfekci, je nutno podniknout p íslušná opat ení. Kolitida související s užíváním antibiotik U ertapenemu byla popsána kolitida a pseudomembranózní kolitida související s užíváním antibiotik, jejíž závažnost se m že pohybovat v rozmezí od mírné až po život ohrožující. Proto je nutno u pacient, kte í se dostaví po podání antibakteriálních lék s pr jmem, vzít tuto možnost v úvahu. Je nutno zvážit možnost ukon ení lé by p ípravkem INVANZ a nasazení specifické lé by proti Clostridium difficile. Nesmí se podávat lé iva inhibující peristaltiku. Záchvaty k e í B hem klinického zkoušení byly u dosp lých pacient lé ených ertapenemem (1 g jedenkrát denn ) hlášeny záchvaty v pr b hu lé by nebo v období 14 dn po lé b. Záchvaty se objevily velmi asto u starých pacient a u pacient s p edchozím onemocn ním centrálního nervového systému (CNS) (nap. poškození mozku nebo záchvaty v anamnéze) a/nebo s poruchou renální funkce. Podobná pozorování byla ud lána i po uvedení p ípravku na trh. Sou asné podávání s kyselinou valproovou Sou asné podávání ertapenemu a kyseliny valproové/valproátu sodného se nedoporu uje (viz bod 4.5). Suboptimální expozice Na základ dostupných údaj není možno vylou it, že v nemnohých p ípadech chirurgických zákrok, které trvají déle než 4 hodiny, mohou být pacienti vystaveni nižším než optimálním koncentracím ertapenemu a následkem toho vzniká riziko možného selhání lé by. Proto musí být v takových zvláštních p ípadech zvýšena pozornost.

4 Pomocná látka Tento lé ivý p ípravek obsahuje p ibližn 6,0 meq (p ibližn 137 mg) sodíku v 1,0 g dávce, což musí být zohledn no u pacient na diet s kontrolovaným p íjmem sodíku. emu je t eba v novat pozornost p i použití u vybraných populací Zkušenosti s použitím ertapenemu p i lé b t žkých infekcí jsou omezené. V klinických studiích lé by komunitní pneumonie u dosp lých bylo 25 % hodnotitelných pacient lé ených ertapenemem nemocných t žce (definováno jako index závažnosti pneumonie > III). V klinické studii lé by akutních gynekologických infekcí u dosp lých bylo 26 % hodnotitelných pacientek lé ených ertapenemem t žce nemocných (definováno jako teplota 39 ºC a/nebo bakteriémie); deset pacientek m lo bakteriémii. Z hodnotitelných pacient lé ených ertapenemem v klinické studii lé by intraabdominálních infekcí u dosp lých jich 30 % m lo generalizovanou peritonitidu a 39 % m lo infekce postihující jiná místa než apendix, v etn žaludku, duodena, tenkého st eva, tra níku a žlu níku; omezený po et hodnotitelných pacient vykazoval skóre APACHE II 15, p i emž ú innost u t chto pacient nebyla stanovena. Ú innost p ípravku INVANZ p i lé b komunitní pneumonie vyvolané streptokokem Streptococcus pneumoniae rezistentním v i penicilinu nebyla stanovena. Ú innost ertapenemu p i lé b infekcí diabetické nohy se sou asnou osteomyelitidou nebyla stanovena. U d tí do dvou let je s ertapenemem pom rn málo zkušeností. V této v kové kategorii by m la být zvláštní pozornost v nována stanovení citlivosti infek ního organismu( ) na ertapenem. U d tí ve v ku do 3 m síc nejsou k dispozici žádné údaje. 4.5 Interakce s jinými lé ivými p ípravky a jiné formy interakce Interakce zp sobené inhibicí clearance lé iv zprost edkovanou glykoproteinem P nebo clearance zprost edkovanou CYP nejsou pravd podobné (viz bod 5.2). P i podávání kyseliny valproové s karbapenemy byly hlášeny poklesy hladin kyseliny valproové, které mohou jít až pod terapeutické rozmezí. Snížené hladiny kyseliny valproové mohou vést k nedostate né kontrole k e í; proto se sou asné používání ertapenemu a kyseliny valproové/valproátu sodného nedoporu uje, je t eba zvážit alternativní antibakteriální nebo antikonvulzivní lé bu. 4.6 Fertilita, t hotenství a kojení T hotenství U t hotných žen nebyly provedeny odpovídající a dostate n kontrolované studie. Studie na zví atech nenazna ují p ímé ani nep ímé škodlivé ú inky na pr b h t hotenství, embryonální a fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj. Ertapenem však nelze b hem t hotenství použít, pokud potenciální p ínos nep evýší možná rizika pro plod. Kojení Ertapenem se vylu uje do mate ského mléka. Vzhledem k možným nežádoucím reakcím pro kojence nesm jí matky b hem lé by ertapenemem kojit.

5 Fertilita Žádné odpovídající a dob e kontrolované studie ohledn ú ink podávání ertapenemu na fertilitu muž a žen neexistují. P edklinické studie na p ímé nebo na nep ímé škodlivé ú inky na fertilitu neukazují (viz bod 5.3). 4.7 Ú inky na schopnost ídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící ú inky na schopnost ídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. INVANZ m že mít vliv na schopnost pacient ídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti musí být informováni, že byly hlášeny závrat a ospalost p i užívání p ípravku INVANZ (viz bod 4.8). 4.8 Nežádoucí ú inky Souhrn bezpe nostního profilu Dosp lí Celkový po et osob lé ených ertapenemem v klinických studiích byl více než 2 200, z nich p es dostalo dávku 1 g ertapenemu. Nežádoucí reakce (tzn. takové, o nichž se hodnotící léka domníval, že by mohly snad, pravd podobn nebo jednozna n souviset s podáním léku) byly popsány p ibližn u 20 % pacient lé ených ertapenemem. Lé ba byla v d sledku nežádoucích reakcí ukon ena u 1,3 % pacient. Dalších 476 pacient dostalo ertapenem v jednorázové 1g dávce p ed operací v klinické studii hodnotící profylaxi infekce v míst chirurgického zákroku po kolorektální operaci. U pacient, jimž byl aplikován pouze INVANZ, byly nej ast jšími nežádoucími reakcemi, uvád nými b hem terapie plus sledování po dobu 14 dní po skon ení lé by: pr jem (4,8 %), komplikace na žíle, kterou byla p ivád na infuze (4,5 %) a nauzea (2,8 %). U pacient, kte í dostávali pouze INVANZ, byly nej ast ji pozorovanými patologickými laboratorními hodnotami s p íslušnou etností výskytu b hem lé by plus sledování po dobu 14 dn po ukon ení lé by: zvýšení hodnot ALT (4,6 %), AST (4,6 %), alkalické fosfatázy (3,8 %) a po tu krevních desti ek (3,0 %). Pediatrická populace (3 m síce až 17 let v ku) Celkový po et pacient, kte í byli v klinických studiích lé eni ertapenemem, byl 384. Celkový profil bezpe nosti je srovnatelný s profilem bezpe nosti u dosp lých. Nežádoucí ú inky (tzn. ty, které byly hodnotícím léka em považovány za možné, pravd podobn nebo zcela ur it související s lékem) byly popsány p ibližn u 20,8 % pacient lé ených ertapenemem. Lé ba byla pro nežádoucí ú inky ukon ena u 0,5 % pacient. U pacient, jimž byl podáván pouze INVANZ, byly nej ast jšími nežádoucími ú inky uvád nými b hem lé by plus sledování po dobu 14 dn po ukon ení lé by: pr jem (5,2 %) a bolest v míst aplikace infuze (6,1 %). U pacient, kte í dostávali pouze INVANZ, byly nej ast ji pozorovanými patologickými laboratorními hodnotami s p íslušnou etností výskytu b hem lé by plus sledování po dobu 14 dn po ukon ení lé by: pokles po tu neutrofil (3,0 %) a zvýšení ALT (2,9 %) a AST (2,8 %). Tabulkový p ehled nežádoucích ú ink U pacient, jimž byl aplikován pouze INVANZ, byly b hem terapie plus sledování po dobu 14 dní po skon ení lé by popsány následující nežádoucí reakce:

6 asté ( 1/100 až < 1/10); mén asté ( 1/1 000 až < 1/100); vzácné ( 1/ až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údaj nelze ur it) Infekce a infestace Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Poruchy oka Srde ní poruchy Cévní poruchy Dosp lí ve v ku 18 a více let Mén asté: kandidóza ústní dutiny, kandidóza, mykotické infekce, pseudomembranózní kolitida, vaginitida Vzácné: pneumonie, dermatomykóza, infekce poopera ních ran, infekce mo ových cest Vzácné: neutropenie, trombocytopenie Vzácné: alergie Není známo: anafylaxe v etn anafylaktoidních reakcí Mén asté: anorexie Vzácné: hypoglykemie Mén asté: nespavost, zmatenost Vzácné: agitovanost, úzkost, deprese Není známo: narušený duševní stav (v etn agresivity, deliria, dezorientace, zm n duševního stavu) asté: bolest hlavy Mén asté: závrat, somnolence, zm ny vnímání chutí, záchvaty k e í (viz bod 4.4) Vzácné: t es, synkopa Není známo: halucinace, dyskinéze, myoklonus Vzácné: poruchy sklivce Mén asté: sinusová bradykardie Vzácné: arytmie, tachykardie asté: žilní komplikace v míst infuze, flebitida/tromboflebitida Mén asté: hypotenze Vzácné: krvácení, zvýšený krevní tlak D ti a mladiství (3 m síce až 17 let v ku) Není známo: narušený duševní stav (v etn agresivity) Mén asté: bolesti hlavy Není známo: halucinace Mén asté: návaly horka, hypertenze

7 Respira ní, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žlu ových cest Poruchy k že a podkožní tkán Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkán Poruchy ledvin a mo ových cest Stavy spojené s t hotenstvím, šestined lím a perinatálním obdobím Poruchy reproduk ního systému a prsu Dosp lí ve v ku 18 a více let D ti a mladiství (3 m síce až 17 let v ku) Mén asté: dyspnoe, nep íjemné pocity v oblasti hltanu Vzácné: ucpaný nos, kašel, epistaxe, šelesty/chr pky, sípání asté: pr jem, nauzea, zvracení asté: pr jem Mén asté: zácpa, regurgitace Mén asté: zbarvená kyselého žalude ního obsahu, stolice, melena sucho v ústech, dyspepsie, bolest b icha Vzácné: dysfagie, inkontinence stolice, peritonitida v pánevní oblasti Vzácné: cholecystitida, žloutenka, porucha funkce jater asté: vyrážka, pruritus Mén asté: erytém, kop ivka Vzácné: dermatitida, deskvamace k že Není známo: léková vyrážka s eosinofilií a systémovými symptomy (syndrom DRESS Drug Rash with eosinophilia and Systemic Symtoms) Vzácné: svalové k e e, bolest ramene Není známo: svalová slabost Vzácné: renální insuficience, akutní renální insuficience Vzácné: potrat Vzácné: krvácení z pohlavních orgán asté: plenková dermatitida Mén asté: erytém, vyrážka, petechie Celkové poruchy a reakce v míst aplikace Mén asté: extravazace, astenie/únava, hore ka, edém/otoky, bolesti na hrudi, Vzácné: zatvrdnutí v míst vpichu injekce, celkový pocit nemoci, asté: bolest v míst aplikace infuze Mén asté: pálení v míst aplikace infuze, sv d ní v míst aplikace infuze, erytém v míst aplikace infuze, erytém v míst aplikace injekce, pocit tepla v míst aplikace infuze

8 Vyšet ení Chemie Hematologie Rozbor mo i Dosp lí ve v ku 18 a více let D ti a mladiství (3 m síce až 17 let v ku) asté: zvýšené hodnoty ALT, AST, alkalické fosfatázy Mén asté: zvýšení koncentrací celkového bilirubinu v séru, p ímého sérového bilirubinu, nep ímého sérového bilirubinu, sérového kreatininu, mo oviny v séru, glukózy v séru Vzácné: snížení koncentrací bikarbonátu, kreatininu a draslíku v séru; zvýšení koncentrací LDH, fosforu, draslíku v séru asté: zvýšení po tu krevních desti ek Mén asté: snížení po tu bílých krvinek, krevních desti ek, segmentovaných neutrofil, hemoglobinu a hematokritu; zvýšení po tu eosinofil, prodloužení aktivovaného parciálního tromboplastinového asu, protrombinového asu, zvýšení po tu segmentovaných neutrofil a bílých krvinek Vzácné: snížení po tu lymfocyt ; zvýšení po tu neutrofil typu ty ek, lymfocyt, metamyelocyt, monocyt, myelocyt ; atypických lymfocyt Mén asté: zvýšený výskyt bakterií v mo i, zvýšený po et bílých krvinek v mo i, epitelových bun k v mo i a ervených krvinek v mo i; p ítomnost kvasinek v mo i Vzácné: zvýšení hodnot urobilinogenu asté: zvýšení ALT a AST asté: snížení po tu neutrofil Mén asté: zvýšení po tu krevních desti ek, prodloužení aktivovaného parciálního tromboplastinového asu, protrombinového asu, snížení hemoglobinu

9 4.9 P edávkování K dispozici nejsou žádné konkrétní informace o lé b p edávkování ertapenemem. P edávkování ertapenemem není pravd podobné. Intravenózní podávání ertapenemu v dávce 3 g denn po dobu 8 dní zdravým dosp lým dobrovolník m nevedlo k významné toxicit. V klinických studiích u dosp lých nevedlo podání dávky až 3 g za den nedopat ením ke klinicky významným nežádoucím reakcím. V klinických studiích u d tí nem la jednorázová intravenózní (i.v.) aplikace dávky 40 mg/kg až do maximální hodnoty 2 g toxické ú inky. V p ípad p edávkování je však nutno lé bu p ípravkem INVANZ p erušit a zahájit obecnou podp rnou lé bu až do vylou ení léku ledvinami. Ertapenem lze do jisté míry odstranit hemodialýzou (viz bod 5.2); o použití hemodialýzy k lé b p edávkování však nejsou k dispozici žádné informace. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Všeobecné vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální lé iva pro systémovou aplikaci, karbapenemy, ATC kód: J01D H03 Mechanizmus ú inku Po napojení na proteiny vážící penicilin (penicillin binding proteins, PBPs) inhibuje ertapenem syntézu st n bakteriálních bun k. U Escherichia coli je afinita nejsiln jší u PBPs 2 a 3. Vztah farmakokinetika/farmakodynamika (PK/PD) Podobn jako v p ípad beta-laktamových antimikrobiálních látek bylo v preklinických PK/PD studiích prokázáno, že doba, kdy plazmatická koncentrace ertapenemu p ekro í MIC infikujícího mikroorganismu, nejvíce koreluje s ú inností. Mechanizmus rezistence U druh považovaných za vnímavé v i ertapenemu nebyla rezistence v surveillance studiích provád ných v Evrop astá. U rezistentních izolovaných patogen byla rezistence v i jiným antibakteriálním p ípravk m karbapenemové skupiny pozorována pouze u n kterých izolovaných patogen. Ertapenem je ú inn stabilní v i hydrolýze v tšinou beta-laktamázových skupin v etn penicilináz, cefalosporináz a beta-laktamáz s rozší eným spektrem, ne však v i metalo-beta-laktamázám. Stafylokoky rezistentní v i meticilinu a enterokoky jsou rezistentní v i ertapenemu v d sledku necitlivosti na cílové PBP; P. aeruginosa a další nefermentující bakterie jsou v tšinou rezistentní, pravd podobn v d sledku omezeného pr niku a aktivního efluxu. Rezistence u enterobakterií není astá a ertapenem je v tšinou ú inný proti kmen m s rozší eným spektrem beta laktamáz (extended spectrum beta lactamases, ESBL). Rezistence však m že být pozorována, jsou-li p ítomné ESBL nebo jiné silné beta laktamázy (nap. typy AmpC) ve spojení se sníženou prostupností, vyplývající ze ztráty jednoho nebo více vn jších membránových pór, nebo se zvýšen regulovaným efluxem. Rezistence také m že nastat p i získání beta laktamáz s významnou karbapenem hydrolyzující aktivitou (nap. metalo-beta-laktamázy IMP a VIM nebo typy KPC), i když jsou vzácné.

10 Mechanizmus ú inku ertapenemu se liší od mechanizmu dalších skupin antibiotik, jako jsou chinolony, aminoglykosidy, makrolidová antibiotika a tetracykliny. Mezi ertapenemem a t mito látkami nedochází k žádné zk ížené rezistenci. Mikroorganizmy však mohou vykazovat rezistenci v i více než jedné skupin antibakteriálních látek, kdy mechanizmus ú inku je nebo zahrnuje neprostupnost n kterých slou enin a/nebo efluxní pumpy. Hrani ní koncentrace Hrani ní koncentrace EUCAST MIC (breakpoints) jsou následující Enterobacteriaceae: S 0,5 mg/l a R >1 mg/l Streptococcus A, B, C, G: S 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l Streptococcus pneumoniae: S 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l Haemophilus influenzae: S 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l M. catarrhalis: S 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l Gramnegativní anaeroby: S 1 mg/l a R > 1 mg/l Druhy, které se nevztahují ke zlomovým bod m: S 0,5 mg/l a R > 1 mg/l (Pozn.: Citlivost stafylokok k ertapenemu je odvozena z citlivosti na meticilin) P edepisující osoby jsou informovány, že místní breakpointy MIC musí být konzultovány, pokud jsou dostupné. Mikrobiologická vnímavost Prevalence získané rezistence se m že lišit geograficky a podle doby pro vybrané kmeny a jsou žádoucí místní informace o rezistenci, zvlášt p i lé b t žkých infekcí. V Evropské unii byly popsány lokalizované shluky infekcí zp sobených mikroorganizmy rezistentními v i karbapenemu. Informace uvád né dále poskytují pouze p ibližnou orientaci o pravd podobnosti, zda bude daný mikroorganizmus v i ertapenemu vnímavý nebo ne.

11 Obvykle vnímavé druhy: Grampozitivní aeroby: Stafylokoky vnímavé v i meticilinu (v etn Staphylococcus aureus)* Streptococcus agalactiae* Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes Gramnegativní aeroby: Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli* Haemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae* Moraxella catarrhalis* Morganella morganii Proteus mirabilis* Proteus vulgaris Serratia marcescens Anaeroby: Bacteroides fragilis a skupina B. fragilis spp.* Clostridium spp.* (mimo C. difficile) Eubacterium spp. * Fusobacterium spp. * Peptostreptococcus spp. * Porphyromonas asaccharolytica* Prevotella spp. * Druhy, u kterých m že být získaná rezistence problém: Stafylokoky rezistentní v i meticilinu +# P vodn rezistentní organismy: Grampozitivní aeroby: Corynebacterium jeikeium Enterokoky v etn Enterococcus faecalis a Enterococcus faecium Gramnegativní aeroby: Aeromonas spp. Acinetobacter spp. Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia Anaeroby: Lactobacillus spp. Jiné: Chlamydia spp. Mycoplasma spp. Rickettsia spp. Legionella spp. *Aktivita byla uspokojiv prokázána v klinických studiích.

12 Ú innost p ípravku INVANZ p i lé b pneumonie získané v komunit vyvolané penicilin-rezistentním streptokokem Streptococcus pneumoniae nebyla stanovena. + etnost získané rezistence > 50 % v n kterých lenských státech # Stafylokoky rezistentní v i meticilinu (v etn MRSA) jsou vždy rezistentní na beta-laktamázy. Zprávy z klinických studií Ú innost v pediatrických studiích Ertapenem byl hodnocen primárn z hlediska bezpe nosti u d tí a sekundárn z hlediska ú innosti v randomizovaných srovnávacích, multicentrických studiích u pacient ve v ku od 3 m síc do 17 let. Podíl pacient s kladnou klinickou odpov dí hodnocenou p i návšt v následující po lé b v klinické MITT populaci je znázorn n níže: Skupina onemocn ní Pneumonie získaná v komunit (CAP- Community Acquired Pneumonia) V kové Ertapenem Ceftriaxon rozvrstvení n/m % n/m % 3 až 31/35 88,6 13/13 100,0 23 m sí c 2 až 12 let 55/57 96,5 16/17 94,1 13 až 17 let 3/3 100,0 3/3 100,0 Skupina onemocn ní Nitrob išní infekce (IAI- Intraabdominal Infections) Akutní infekce v oblasti pánve (API- Acute Pelvic Infections) V kové Ertapenem Tikarcilin/klavulanát rozvrstvení n/m % n/m % 2 až 12 let 28/34 82,4 7/9 77,8 13 až 17 let 15/16 93,8 4/6 66,7 13 až 17 let 25/25 100,0 8/8 100,0 Zahrnuje 9 pacient ve skupin s ertapenemem (7 CAP a 2 IAI), 2 pacienty ve skupin s ceftriaxonem (2 CAP) a 1 pacienta s IAI ve skupin s tikarcilinem/klavulanátem se sekundární bakteremií p i vstupu do studie. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Plazmatické koncentrace Pr m rné koncentrace ertapenemu v plazm po jednorázové 30minutové intravenózní infuzi 1g dávky zdravým mladým dosp lým jedinc m (ve v ku 25 až 45 let) byly 155 μg/ml (C max ) 0,5 hodiny po podání dávky (konci infuze), 9 μg/ml 12 hodin po podání dávky a 1 μg/ml 24 hodin po podání dávky. Plocha pod k ivkou koncentrace v plazm (area under the curve, AUC) ertapenemu u dosp lých se zv tšuje tém úm rn dávce v rozmezí dávky od 0,5 do 2 g. Po opakovaných intravenózních dávkách dosp lým v rozmezí od 0,5 do 2 g denn nedochází ke kumulaci ertapenemu.

13 Pr m rné koncentrace ertapenemu v plazm po jednorázové 30minutové intravenózní infuzi v dávce 15 mg/kg (až do maximální dávky 1 g) pacient m ve v ku 3 až 23 m síc byly 103,8 mikrogramu/ml (C max ) 0,5 hodiny po podání dávky (konci infuze), 13,5 mikrogramu/ml 6 hodin po podání dávky a 2,5 mikrogramu/ml 12 hodin po podání dávky. Pr m rné koncentrace ertapenemu v plazm po jednorázové 30minutové intravenózní infuzi v dávce 15 mg/kg (až do maximální dávky 1 g) pacient m ve v ku 2 až 12 let byly 113,2 mikrogramu/ml (C max ) 0,5 hodiny po podání dávky (konci infuze), 12,8 mikrogramu/ml 6 hodin po podání dávky a 3,0 mikrogramu/ml 12 hodin po podání dávky. Pr m rné koncentrace ertapenemu v plazm po jednorázové 30minutové intravenózní infuzi v dávce 20 mg/kg (až do maximální dávky 1 g) pacient m ve v ku 13 až 17 let byly 170,4 mikrogramu/ml (C max ) 0,5 hodiny po podání dávky (konci infuze), 7,0 mikrogramu/ml 12 hodin po podání dávky a 1,1 mikrogramu/ml 24 hodin po podání dávky. Pr m rné koncentrace ertapenemu v plazm po jednorázové 30minutové intravenózní infuzi v dávce 1 g t em pacient m ve v ku 13 až 17 let byly 155,9 mikrogramu/ml (C max ) 0,5 hodiny po podání dávky (konci infuze) a 6,2 mikrogramu/ml 12 hodin po podání dávky. Distribuce Ertapenem se ve vysoké mí e váže na proteiny v lidské plazm. U zdravých mladých dosp lých (ve v ku 25 až 45 let) se vazba ertapenemu na proteiny snižuje se zvyšováním plazmatických koncentrací, a to p ibližn od hodnoty 95 % p i p ibližné plazmatické koncentraci < 50 μg/ml k p ibližn 92 % p i p ibližné plazmatické koncentraci 155 μg/ml (pr m rná koncentrace dosažená na konci infuze po intravenózní aplikaci 1 g). Distribu ní objem (V dss ) ertapenemu u dosp lých je p ibližn 8 litr (0,11 litru/kg) a p ibližn 0,2 litru/kg u d tských pacient ve v ku 3 m síce až 12 let a p ibližn 0,16 litru/kg u d tských pacient ve v ku 13 až 17 let. Koncentrace ertapenemu dosažené u dosp lých v tekutin puchý na k ži v každém bodu odb ru vzorku t etí den po intravenózní aplikaci 1 g denn vykazovaly pom r AUC v tekutin puchý na k ži: AUC v plazm 0,61. In vitro studie ukazují, že ú inek ertapenemu na vazbu lé iv vázajících se ve vysoké mí e na proteiny v plazm (warfarin, ethinylestradiol a norethisteron) je malý. Zm na velikosti vazby p i maximálních plazmatických koncentracích po dávce 1 g byla <12 %. In vivo probenecid (500 mg každých 6 hodin) snížil velikost vázané frakce ertapenemu v plazm na konci infuze u jedinc po jednorázové aplikaci 1 g p ibližn z 91 % na p ibližn 87 %. P edpokládá se, že ú inky této zm ny jsou p echodné. Klinicky významná interakce v d sledku vyt s ování jiného lé iva ertapenemem nebo ertapenemu jiným lé ivem není pravd podobná. In vitro studie ukazují, že ertapenem neinhibuje glykoproteinem P zprost edkovaný transport digoxinu ani vinblastinu, a že ertapenem není substrátem glykoproteinem P zprost edkovaného transportu.

14 Biotransformace U zdravých mladých dosp lých (ve v ku 23 až 49 let) po intravenózní infuzi radioaktivn zna eného 1 g ertapenemu závisí radioaktivita plazmy p evážn (z 94 %) na ertapenemu. Hlavním metabolitem ertapenemu je derivát s otev eným kruhem, vytvo ený hydrolýzou beta-laktamového kruhu, zprost edkovanou dehydropeptidázou I. In vitro studie lidských jaterních mikrozom ukazují, že ertapenem neinhibuje metabolizmus zprost edkovaný n kterou z šesti hlavních izoforem CYP: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4. Vylu ování Po intravenózním podání 1g dávky radioaktivn zna eného ertapenemu zdravým mladým dosp lým (ve v ku 23 až 49 let) lze p ibližn 80 % aktivity zjistit v mo i a 10 % ve stolici. Z 80 % zjišt ných v mo i se p ibližn 38 % ertapenemu objevuje v nezm n né podob a p ibližn 37 % v podob metabolitu s otev eným kruhem. U mladých zdravých dosp lých (ve v ku 18 až 49 let) a pacient ve v ku 13 až 17 let je po intravenózní aplikaci 1g dávky pr m rný plazmatický polo as p ibližn 4 hodiny. Pr m rný plazmatický polo as u d tí ve v ku 3 m síce až 12 let je p ibližn 2,5 hodiny. Pr m rné koncentrace ertapenemu v mo i p ekra ují v dob 0 až 2 hodiny po podání dávky 984 μg/ml a v dob 12 až 24 hodin po podání dávky 52 μg/ml. Speciální populace Pohlaví Plazmatické koncentrace ertapenemu jsou u muž a u žen srovnatelné. Starší osoby Plazmatické koncentrace po intravenózní aplikaci ertapenemu v dávce 1 g a 2 g jsou mírn vyšší (p ibližn 39 % a 22 %, v uvedeném po adí) u zdravých starších dosp lých ( 65 let) než u mladých dosp lých (< 65 let). U starších pacient bez t žkého poškození ledvin není nutné dávku nijak upravovat. D tští pacienti Plazmatické koncentrace ertapenemu jsou u d tských pacient ve v ku 13 až 17 let po podání 1g intravenózní dávky jednou denn srovnatelné s dosp lými. Po dávce 20 mg/kg (až do maximální dávky 1 g) byly farmakokinetické hodnoty pacient ve v ku od 13 do 17 let celkov srovnatelné s hodnotami zdravých mladých dosp lých. Aby bylo možno odhadnout farmakokinetické údaje, pokud by všem pacient m v uvedené v kové skupin byla podána dávka 1 g, byly farmakokinetické údaje vypo ítány s korekcí na 1g dávku p i p edpokládané linearit. Srovnání výsledk ukazuje, že dávka 1 g ertapenemu jednou denn zajiš uje u pacient ve v ku od 13 do 17 let farmakokinetický profil srovnatelný s farmakokinetickým profilem dosp lých osob. Pom ry hodnot (13 až 17 let/dosp lí) inily 0,99 u AUC, 1,20 u koncentrací na konci infuze a 0,84 u koncentrací uprost ed dávkovacího intervalu.

15 Plazmatické koncentrace uprost ed dávkovacího intervalu po jednorázové intravenózní dávce 15 mg/kg ertapenemu aplikované pacient m ve v ku 3 m síce až 12 let jsou srovnatelné s plazmatickými koncentracemi uprost ed dávkovacího intervalu po intravenózní dávce 1 g jednou denn u dosp lých (viz Plazmatické koncentrace). Plazmatická clearance (ml/min/kg) ertapenemu u pacient ve v ku 3 m síce až 12 let je ve srovnání s dosp lými p ibližn dvojnásobná. P i dávce 15 mg/kg byly hodnoty AUC a plazmatické koncentrace uprost ed dávkovacího intervalu u pacient ve v ku 3 m síce až 12 let srovnatelné s t mito hodnotami u mladých zdravých dosp lých, kte í dostali 1g intravenózní dávku ertapenemu. Poškození jater Farmakokinetika ertapenemu u pacient s poškozením jater nebyla stanovena. Vzhledem k omezenému metabolizmu ertapenemu v játrech se nep edpokládá, že by jeho farmakokinetika byla poruchou funkce jater ovlivn na. U pacient s poruchou jaterních funkcí se proto žádná úprava dávky nedoporu uje. Poškození ledvin Po intravenózní jednorázové aplikaci 1g dávky ertapenemu dosp lým jsou hodnoty AUC celkového ertapenemu (vázaného i nevázaného) a nevázaného ertapenemu u pacient s mírným poškozením ledvin (clearance kreatininu 60 až 90 ml/min/1,73 m 2 ) podobné jako u zdravých jedinc (ve v ku 25 až 82 let). Hodnoty AUC celkového ertapenemu a nevázaného ertapenemu jsou u pacient se st edn t žkým poškozením ledvin (clearance kreatininu 31 až 59 ml/min/1,73 m 2 ) ve srovnání se zdravými jedinci zvýšené p ibližn 1,5-krát a 1,8-krát (v uvedeném po adí). Hodnoty AUC celkového ertapenemu a nevázaného ertapenemu jsou u pacient s t žkým poškozením ledvin (clearance kreatininu 5 až 30 ml/min/1,73 m 2 ) ve srovnání se zdravými jedinci zvýšené p ibližn 2,6-krát a 3,4-krát (v uvedeném po adí). Hodnoty AUC celkového ertapenemu a nevázaného ertapenemu jsou u pacient pot ebujících hemodialýzu v období mezi procedurami ve srovnání se zdravými jedinci zvýšené p ibližn 2,9-krát a 6-krát (v uvedeném po adí). Po intravenózní jednorázové aplikaci 1g dávky t sn p ed hemodialýzou lze p ibližn 30 % dávky nalézt v dialyzátu. Nejsou k dispozici žádné údaje o d tských pacientech s poškozením ledvin. Žádné údaje ohledn bezpe nosti a ú innosti ertapenemu u pacient s pokro ilou renální insuficiencí a pacient pot ebujících hemodialýzu, které by mohly orienta n sloužit p i doporu ení dávkování, nejsou k dispozici. Ertapenem se proto u t chto pacient nesmí používat. 5.3 P edklinické údaje vztahující se k bezpe nosti Neklinické údaje získané na základ konven ních studií bezpe nosti, farmakologie, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a reproduk ní a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro lov ka. U potkan, jimž byly podány vysoké dávky ertapenemu, se však objevily snížené po ty neutrofil ; toto zjišt ní nicmén nebylo považováno za významné z hlediska bezpe nosti. Dlouhodobé studie se zví aty k hodnocení karcinogenního potenciálu ertapenemu nebyly provedeny.

16 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Hydrogenuhli itan sodný (E500) Hydroxid sodný (E524) k úprav ph na hodnotu 7,5 6.2 Inkompatibility Nepoužívejte k rozpoušt ní ani aplikaci ertapenemu rozpoušt dla ani infuzní tekutiny obsahující dextrózu. Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento lé ivý p ípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími lé ivými p ípravky, s výjimkou t ch, které jsou uvedeny v bod Doba použitelnosti 2 roky Po rozpušt ní: Na ed né roztoky je nutno použít okamžit. Pokud se nepoužijí okamžit, odpovídá za dobu uchovávání p ed použitím uživatel. Na ed né roztoky (p ibližn 20 mg/ml ertapenemu) jsou p i pokojové teplot (25 C) fyzikáln i chemicky stabilní po dobu 6 hodin nebo p i teplot 2 až 8 C po dobu 24 hodin (v chladni ce). Roztoky je nutno použít do 4 hodin po vyjmutí z chladni ky. Roztoky p ípravku INVANZ chra te p ed mrazem. 6.4 Zvláštní opat ení pro uchovávání Uchovávejte p i teplot do 25 C. Podmínky uchovávání tohoto lé ivého p ípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bod Druh obalu a velikost balení 20 ml injek ní lahvi ka ze skla typu I se šedivou zátkou z butylu a s ví kem z bílé um lé hmoty na krytu z barvené hliníkové pásky. Dodáváno v baleních po 1 nebo 10 injek ních lahvi kách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

17 6.6 Zvláštní opat ení pro likvidaci p ípravku a pro zacházení s ním Návod k použití: Pouze pro jednorázové použití. Rekonstituované roztoky je nutno okamžit po p íprav na edit v 0,9% roztoku chloridu sodného 9 mg/ml. P íprava pro intravenózní podání: INVANZ je nutno p ed aplikací rekonstituovat a pak na edit. Dosp lí a mladiství (v k 13 až 17 let) Rekonstituce Obsah 1g injek ní lahvi ky p ípravku INVANZ rekonstituujte v 10 ml vody na injekci nebo 0,9% roztoku chloridu sodného 9 mg/ml, získáte tak rekonstruovaný roztok o koncentraci p ibližn 100 mg/ml. Dob e prot epejte, aby se p ípravek rozpustil. (Viz bod 6.4). Na ed ní Pro rozpoušt dlo v 50 ml vaku: K získání 1g dávky okamžit p eneste rekonstituovaný obsah lahvi ky do 50 ml vaku 0,9% roztoku chloridu sodného 9 mg/ml nebo Pro rozpoušt dlo v 50 ml lahvi: K získání 1g dávky odpus te 10 ml z 50 ml lahve 0,9% roztoku chloridu sodného 9 mg/ml a znehodno te. P eneste obsah rozpušt né 1g lahvi ky p ípravku INVANZ do 50 ml lahve 0,9% roztoku chloridu sodného 9 mg/ml. Infuze Infuzi aplikujte po dobu 30 minut. D ti (v k 3 m síce až 12 let) Rekonstituce Obsah 1g injek ní lahvi ky p ípravku INVANZ rekonstituujte v 10 ml vody na injekci nebo 0,9% roztoku chloridu sodného (9 mg/ml), získáte tak rekonstituovaný roztok o koncentraci p ibližn 100 mg/ml. Dob e prot epejte, aby se p ípravek rozpustil. (Viz bod 6.4). Na ed ní Pro vak s rozpoušt dlem: P eneste objem rovnající se 15 mg/kg t lesné hmotnosti (nep ekro it hodnotu 1 g/den) do vaku s 0,9% roztokem chloridu sodného (9 mg/ml) k získání kone né koncentrace 20 mg/ml nebo koncentrace nižší; nebo Pro lahvi ku s rozpoušt dlem: P eneste objem rovnající se 15 mg/kg t lesné hmotnosti (nep ekro it hodnotu 1 g/den) do lahvi ky s 0,9% roztokem chloridu sodného (9 mg/ml) k získání kone né koncentrace 20 mg/ml nebo koncentrace nižší. Infuze Infuzi aplikujte po dobu 30 minut. Kompatibilita p ípravku INVANZ s intravenózními roztoky obsahujícími heparin sodný a chlorid draselný byla prokázána. Rekonstituované roztoky je nutno p ed aplikací pokud to vnit ní obal umožní vizuáln zkontrolovat, zda neobsahují ástice a nejsou zbarveny. Roztoky p ípravku INVANZ jsou bezbarvé až sv tle žluté. Barevné odstíny v tomto rozmezí neovliv ují ú innost. Všechen nepoužitý p ípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

18 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Velká Británie 8. REGISTRA NÍ ÍSLO(A) EU/1/02/216/001 EU/1/02/216/ DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 18. dubna 2002 Datum posledního prodloužení:18. dubna DATUM REVIZE TEXTU: 22/12/2011 Podrobné informace o tomto lé ivém p ípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro lé ivé p ípravky na adrese