SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 sp.zn.sukls110245/2015 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Rosuvastatin Polpharma 5 mg potahované tablety Rosuvastatin Polpharma 10 mg potahované tablety Rosuvastatin Polpharma 20 mg potahované tablety Rosuvastatin Polpharma 40 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Rosuvastatin Polpharma 5 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 5 mg (jako rosuvastatinum calcicum). Rosuvastatin Polpharma 10 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 10 mg (jako rosuvastatinum calcicum). Rosuvastatin Polpharma 20 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 20 mg (jako rosuvastatinum calcicum). Rosuvastatin Polpharma 40 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 40 mg (jako rosuvastatinum calcicum). Pomocné látky se známým účinkem: Monohydrát laktózy Rosuvastatin Polpharma 5 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje 41,572 mg monohydrátu laktózy. Rosuvastatin Polpharma 10 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje 83,144 mg monohydrátu laktózy. Rosuvastatin Polpharma 20 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje 166,288 mg monohydrátu laktózy. Rosuvastatin Polpharma 40 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje 332,576 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta Rosuvastatin Polpharma 5 mg potahované tablety: bílé nebo téměř bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety, vyryté 5 na jedné straně. Rosuvastatin Polpharma 10 mg potahované tablety: bílé nebo téměř bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety, vyryté 10 na jedné straně. Rosuvastatin Polpharma 20 mg potahované tablety: bílé nebo téměř bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety, vyryté 20 na jedné straně. Rosuvastatin Polpharma 40 mg potahované tablety: bílé nebo téměř bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety. 1

2 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba hypercholesterolemie Dospělí, dospívající a děti od 6 let s primární hypercholesterolemií (typ IIa) nebo smíšenou dyslipidemií (typ IIb) jako doplněk k dietním opatřením v případech, kdy odpověď na samotnou dietu a další nefarmakologickou léčbu (např. tělesnou aktivitu, snížení tělesné hmotnosti) není uspokojivá. Léčba homozygotní familiární hypercholesterolemie jako doplněk diety a jiné hypolipidemické léčby (např. aferézy LDL), nebo samostatně, pokud se tyto nedoporučují. Prevence kardiovaskulárních příhod Prevence závažných kardiovaskulárních příhod u pacientů s předpokládaným vysokým rizikem první kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako přídavek pro korekci jiných rizikových faktorů. 4.2 Dávkování a způsob podání Před zahájením léčby je třeba pacienta převést na standardní dietu snižující hladinu cholesterolu, která by se měla dále uplatňovat i v průběhu farmakologické léčby. Dávkování přípravku je individuální v závislosti na cíli léčby a odpovědi pacienta na ni, a to v souladu s platnými léčebnými směrnicemi. Přípravek Rosuvastatin se může podávat kdykoliv během dne bez ohledu na příjem potravy. Léčba hypercholesterolemie Doporučená počáteční dávka je 5 nebo 10 mg perorálně jednou denně, a to jak u pacientů, kteří ještě statiny neužívali, tak u pacientů, kteří přecházejí z jiného inhibitoru HMG-CoA reduktázy. Počáteční dávka se má zvolit na základě hladiny cholesterolu pacienta a budoucího rizika kardiovaskulárních chorob i rizika možných nežádoucích účinků (viz níže). V případě potřeby je možné dávku po 4 týdnech podávání zvýšit na další dávkovací hladinu (viz bod 5.1). Vzhledem k množícím se hlášením nežádoucích účinků u dávky 40 mg ve srovnání s nižšími dávkami (viz bod 4.8) přichází titrace dávky až na 40 mg v úvahu pouze u pacientů s těžkou hypercholesterolemií při vysokém kardiovaskulárním riziku (zejména familiární hypercholesterolemií), u nichž nebylo při podávání dávky 20 mg dosaženo léčebného cíle, a tito pacienti mají být pravidelně sledováni (viz bod 4.4). Při zahájení dávkování se 40 mg se doporučuje dohled specialisty. Prevence kardiovaskulárních příhod Ve studii snižování rizika výskytu kardiovaskulárních příhod se ověřovala dávka 20 mg denně (viz bod 5.1). Pediatrická populace Použití přípravku u dětí by mělo být vyhrazeno pouze specialistům. Děti a dospívající ve věku 6 až 17 let (stádium podle Tannera < II-V) U dětí a dospívajících s familiární hypercholesterolemií je obvyklá počáteční dávka 5 mg denně. U dětí ve věku 6 až 9 let s familiární hypercholesterolemií je obvyklá dávka v rozmezí 5-10 mg perorálně jednou denně. U této věkové kategorie nebyla studována bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 10 mg. U dětí ve věku od 10 do 17 let s familiární hypercholesterolemií je obvyklá dávka v rozmezí 5-20 mg perorálně jednou denně. U této věkové kategorie nebyla studována bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 20 mg. Titrace dávky by se měla provádět podle individuální odpovědi a snášenlivosti pediatrických pacientů, jak se doporučuje v pediatrických léčebných doporučeních (viz bod 4.4). Před zahájením léčby rosuvastatinem by děti a dospívající měli dodržovat standardní cholesterol snižující dietu; tato dieta by měla pokračovat i v průběhu léčby rosuvastatinem. 2

3 Zkušenosti u dětí s homozygotní familiární hypercholesterolemií jsou omezeny na malý počet dětí ve věku od 8 do 17 let. Tableta 40 mg není vhodná k použití u pediatrických pacientů. Děti mladší než 6 let Bezpečnost a účinnost použití u dětí mladších než 6 let nebyla studována. Z tohoto důvodu se nedoporučuje podávat Rosuvastatin Polpharma dětem mladším než 6 let. Starší pacienti U pacientů starších než 70 let je doporučovaná počáteční dávka 5 mg (viz bod 4.4). Z hlediska věku není nutná žádná další úprava dávkování. Dávkování u pacientů s ledvinovou insuficiencí U pacientů s mírným až středně závažným poškozením ledvin není třeba dávkování nijak upravovat. U pacientů se středně závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min) je doporučená počáteční dávka 5 mg. Dávka 40 mg je u pacientů se středně závažným poškozením ledvin kontraindikována. U pacientů s těžkým postižením ledvinových funkcí je podávání přípravku Rosuvastatin Polpharma kontraindikováno pro všechny dávky (viz bod 4.3 a 5.2). Dávkování u pacientů s jaterní insuficiencí U pacientů se skóre 7 a méně dle klasifikace Child-Pugha nebylo zaznamenáno žádné zvýšení systémové expozice rosuvastatinu. Toto zvýšení však bylo zjištěno u pacientů s Child-Pughovým skóre 8 a 9 (viz bod 5.2). U těchto pacientů je třeba posoudit funkci ledvin (viz bod 4.4). Nejsou zkušenosti s podáváním rosuvastatinu pacientům s Child-Pughovým skóre nad 9. Přípravek Rosuvastatin Polpharma je kontraindikován u pacientů s aktivním onemocněním jater (viz bod 4.3). Rasa Zvýšená systémová expozice byla patrná u asijské populace (viz bod 4.3, 4.4 a 5.2). Doporučovaná zahajovací dávka je pro pacienty s asijskými předky 5 mg. Dávka 40 mg je u těchto pacientů kontraindikována. Genetický polymorfismus Jsou známy specifické typy genetického polymorfismu, které mohou vést ke zvýšené expozici rosuvastatinu (viz bod 5.2). U pacientů s takovými konkrétními typy polymorfismu se doporučuje nižší denní dávka rosuvastatinu. Dávkování u pacientů s predispozičními faktory k myopatii Doporučovaná počáteční dávka u pacientů s predispozičními faktory k myopatii je 5 mg (viz bod 4.4). Dávka 40 mg je u některých z těchto pacientů kontraindikována (viz bod 4.3). Současná terapie Rosuvastatin je substrátem pro různé transportní proteiny (např. OATP1B1 a BCRP). Riziko myopatie (včetně rabdomyolýzy) je zvýšeno při současném podávání rosuvastatinu s některými léčivými přípravky, které mohou zvýšit koncentraci rosuvastatinu v plasmě vlivem interakcí s těmito transportními proteiny (např. cyklosporin a některé inhibitory proteáz včetně kombinací ritonaviru s atazanavirem, lopinavirem a/nebo tipranavirem; viz body 4.4 a 4.5). Pokud je to možné, je třeba zvážit alternativní možnosti léčby a pokud je to nezbytné zvážit dočasné přerušení terapie rosuvastatinem. V situacích, kdy je současné podávání uvedených léčivých přípravků a rosuvastatinu nevyhnutelné, je třeba pečlivě zvážit poměr přínosu a rizika současné terapie a upravit dávkování rosuvastatinu (viz bod 4.5). 3

4 4.3 Kontraindikace Přípravek Rosuvastatin Polpharma je kontraindikován v následujících případech: u pacientů s přecitlivělostí na rosuvastatin nebo na kteroukoli z pomocných látek přípravku; u pacientů s aktivním onemocněním jater, a to včetně přetrvávající nevysvětlené zvýšené koncentrace sérových transamináz a při zvýšení hladin transamináz nad trojnásobek horní hranice normy (ULN); u pacientů se závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min); u pacientů trpících myopatií; u pacientů, kteří souběžně užívají cyklosporin; po dobu těhotenství a kojení a u žen ve fertilním věku bez vhodných antikoncepčních opatření. Dávka 40 mg je kontraindikována u pacientů s predispozicí k myopatii/rabdomyolýze, např. u: - pacientů se středně závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min); - pacientů se sníženou funkcí štítné žlázy; - pacientů s osobní nebo rodinnou anamnézou dědičných svalových poruch; - pacientů s dřívější anamnézou svalové toxicity po jiných inhibitorech HMG-CoA reduktázy či fibrátech; - pacientů nadměrně požívajících alkohol; - pacientů, u nichž může dojít k vzestupu plazmatických hladin; - pacientů asijského původu; - pacientů souběžně užívajících fibráty - (viz bod 4.4, 4.5 a 5.2). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Účinky na ledviny U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin ve vyšších dávkách - především 40 mg, byla při vyšetření moči diagnostickými proužky zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu. Nález byl ve většině případů přechodného nebo intermitentního charakteru. Proteinurie nebyla predikcí akutního či progresivního onemocnění ledvin (viz. bod 4.8). U dávky 40 mg byl po zavedení na trh hlášen vyšší výskyt závažných ledvinových příhod. U pacientů léčených dávkou 40 mg je vhodné uvažovat o rutinním sledování funkce ledvin. Účinky na kosterní svalstvo Při podávání rosuvastatinu ve všech dávkách, zvláště pak v dávkách 20 mg, byly u pacientů hlášeny nežádoucí účinky na kosterní svalstvo, např. myalgie, myopatie a vzácně rabdomyolýza. Velmi vzácně byl hlášen výskyt rabdomyolýzy při užívání ezetimibu v kombinaci s inhibitory HMG-CoA reduktázy. Není možné vyloučit farmakodynamickou interakci a při souběžném použití je nezbytná opatrnost (viz bod 4.5). Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je četnost hlášení výskytu rabdomyolýzy v souvislosti s užíváním rosuvastatinu ze sledování po zavedení na trh vyšší u dávky 40 mg. Stanovení kreatinkinázy Kreatinkináza (CK) se nemá měřit po fyzické námaze nebo při přítomnosti jiné možné příčiny zvýšení hodnot CK, které mohou zkreslit interpretaci výsledku. Pokud jsou hodnoty CK významně zvýšené před začátkem terapie ( 5xULN), je třeba kontrolu po 5-7 dnech opakovat. Jestliže pak opakovaná kontrola potvrdí hodnoty CK 5xULN, léčba se nemá zahajovat. Před léčbou Přípravek Rosuvastatin Polpharma - podobně jako jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy - je třeba předepisovat s opatrností pacientům s predispozičními faktory k myopatii/rabdomyolýze, jakými jsou např.: - Snížená ledvinová funkce; - Snížená funkce štítné žlázy; 4

5 - Osobní nebo rodinná anamnéza dědičných svalových poruch; - Předchozí anamnéza svalové toxicity po jiných inhibitorech HMG-CoA reduktázy či fibrátech; - Nadměrné požívání alkoholu; - Věk nad 70 let; - Stavy, při kterých může docházet ke zvýšeným plazmatickým hladinám (viz bod 4.2, 4.5 a 5.2); - souběžné užívání fibrátů. U takových pacientů se má zvážit riziko léčby v porovnání s jejím potenciálním přínosem a doporučuje se jejich klinické monitorování. Jestliže jsou výchozí hodnoty CK významně zvýšené ( 5xULN), léčba se nemá zahajovat. V průběhu léčby Pacienty je třeba požádat, aby okamžitě hlásili nevysvětlitelné bolesti svalů nebo svalovou slabost a křeče, zvláště pokud jsou spojeny se zvýšenou teplotou a nevolností. U těchto pacientů je třeba stanovit hladinu kreatinkinázy (CK). Jestliže dojde k výraznému vzestupu hladiny kreatinkinázy (>5xULN), anebo jsou svalové příznaky závažné, případně působí problémy během dne (i když jsou hodnoty CK 5xULN), je třeba léčbu přerušit. Po odeznění příznaků a úpravě hodnot CK je třeba zvážit opětovné zahájení léčby přípravkem Rosuvastatin nebo alternativním inhibitorem HMG-CoA reduktázy v nejnižší dávce a pečlivě pacienta sledovat. U asymptomatických pacientů není potřeba hodnoty CK pravidelně sledovat. Objevila se velmi vzácná hlášení o imunologicky zprostředkované nekrotizující myopatii (IMNM) během léčby nebo po léčbě statiny, včetně rosuvastatinu. IMNM se klinicky projevuje slabostí proximálních svalů a zvýšenou hodnotou kreatinkinázy v séru, přetrvávajícími i přes ukončení terapie statiny. V klinických studiích s přípravkem na malém počtu pacientů nebylo v kombinaci rosuvastatinu s jinou léčbou prokázáno zesílení nežádoucích účinků na kosterní svalstvo. U pacientů, kteří užívali jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy spolu s deriváty kyseliny fibrové, včetně gemfibrozilu, s cyklosporinem, kyselinou nikotinovou, azolovými antimykotiky, inhibitory proteáz a makrolidovými antibiotiky byl pozorován zvýšený výskyt myozitidy a myopatií. Gemfibrozil zvyšuje riziko myopatie, jestliže se podává souběžně s některými inhibitory HMG-CoA reduktázy. Proto se kombinace rosuvastatinu a gemfibrozilu nedoporučuje. Přínos další úpravy hladin lipidů souběžným podáváním rosuvastatinu a fibrátů nebo niacinu by měl převýšit potenciální riziko těchto kombinací. Dávka 40 mg je kontraindikována při souběžném užívání fibrátů (viz bod 4.5 a 4.8). Přípravek Rosuvastatin Polpharma se nesmí podávat pacientům trpícím akutním závažným onemocněním s podezřením na myopatii a pacientům v akutním závažném stavu, který může predisponovat ke vzniku ledvinové nedostatečnosti v důsledku rabdomyolýzy (např. sepse, hypotenze, velké chirurgické zákroky, trauma, závažné metabolické, endokrinní a elektrolytové poruchy nebo nekontrolované křeče). Účinky na játra Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je třeba věnovat při podávání přípravku Rosuvastatin Polpharma zvýšenou pozornost pacientům, kteří konzumují nadměrné množství alkoholu nebo mají v anamnéze onemocnění jater. Před zahájením léčby a tři měsíce po jejím započetí se doporučuje provést jaterní testy. Léčba přípravkem Rosuvastatin Polpharma se má přerušit nebo dávkování snížit, pokud hladina sérových transamináz dosáhne trojnásobku normálních hodnot. Četnost hlášení výskytu závažných jaterních nežádoucích účinků (většinou zvýšené hladiny jaterních transamináz) ze sledování po zavedení přípravku na trh byla vyšší u dávek 40 mg. Při sekundární hypercholesterolemii vyvolané sníženou činností štítné žlázy nebo nefrotickým syndromem je třeba před započetím léčby přípravkem Rosuvastatin Polpharma vyléčit základní onemocnění. Rasa Výsledky farmakologických studií svědčí o zvýšené systémové expozici u asijské populace ve srovnání s příslušníky bílé (kavkazské) rasy (viz bod 4.2, 4.3 a 5.2). 5

6 Inhibitory proteáz Zvýšená systémová expozice rosuvastatinu byla pozorována u osob užívajících rosuvastatin současně s různými inhibitory proteáz v kombinaci s ritonavirem. Při zahajování a zvyšování dávek rosuvastatinu je třeba u pacientů léčených inhibitory proteáz zvážit jak prospěch léčby rosuvastatinem na snížení hladiny lipidů u HIV pacientů užívajících inhibitory proteáz, tak i riziko zvýšení koncentrací rosuvastatinu v plasmě. Současné použití s inhibitory proteáz se bez úpravy dávky rosuvastatinu nedoporučuje (viz body 4.2 a 4.5). Intersticiální onemocnění plic U některých statinů, zvláště při dlouhodobém užívání, byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního onemocnění plic (viz bod 4.8). Může jít o dušnost, suchý kašel a obecné zhoršení zdravotního stavu (únava, úbytek hmotnosti a horečka). V případě podezření na rozvoj intersticiálního plicního onemocnění je třeba léčbu statiny přerušit. Diabetes mellitus Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI>30kg/m 2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními. Ve studii JUPITER byla hlášena celková frekvence výskytu diabetu mellitu 2,8% u pacientů léčených rosuvastatinem a 2,3% u pacientů léčených placebem, většinou u pacientů majících hodnoty glykemie nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l. Pediatrická populace Zhodnocení linearity růstu (výšky), hmotnosti, BMI (indexu tělesné hmotnosti) a sekundárních znaků pohlavního dospívání podle Tannera u pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let, kteří užívali rosuvastatin, je omezeno na období dvou roků. Po 2 rocích léčby nebyl zjištěn vliv na růst, hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání (viz bod 5.1). V klinické studii u dětí a dospívajících, kterým byl podáván rosuvastatin po dobu 52 týdnů, bylo ve srovnání s klinickými studiemi u dospělých častěji pozorováno zvýšení hodnot CK > 10x ULN a svalové symptomy po cvičení nebo zvýšené fyzické aktivitě (viz bod. 4.8). Intolerance laktózy Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy či malabsorpcí glukózy a galaktózy by neměli tento léčivý přípravek užívat Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Vliv současně podávaných léčivých přípravků na rosuvastatin. Inhibitory transportních proteinů: Rosuvastatin je substrátem pro některé transportní proteiny včetně hepatálního absorpčního proteinu OATP1B1 a efluxního transportéru BCRP. Současné podávání rosuvastatinu s léčivými přípravky, které jsou inhibitory těchto transportních proteinů, může mít za následek zvýšené koncentrace rosuvastatinu v plasmě a zvýšené riziko myopatie (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 Tabulka 1). Cyklosporin: Ve srovnání se zdravými dobrovolníky vedlo souběžné podávání rosuvastatinu a cyklosporinu u pacientů k sedminásobnému zvýšení plazmatických koncentrací rosuvastatinu (viz Tabulka 1). Rosuvastatin je kontraindikován u pacientů, kteří současně užívají cyklosporin (viz bod 4.3). 6

7 Souběžné podávání nemělo vliv na plazmatické koncentrace cyklosporinu. Inhibitory proteáz: Přestože přesný mechanismus interakcí není znám, současné užívání inhibitorů proteáz může výrazně zvýšit expozici rosuvastatinu (viz Tabulka 1). Například ve farmakokinetické studii bylo současné podávání 10 mg rosuvastatinu a kombinovaného přípravku obsahujícího dva inhibitory proteáz (300 mg atazanaviru / 100 mg ritonaviru) zdravým dobrovolníkům spojeno s přibližně trojnásobným zvýšením rovnovážných hodnot AUC rosuvastatinu a sedminásobným zvýšením jeho Cmax. Současné užívání rosuvastatinu a některé kombinace inhibitorů proteáz je možné po pečlivém zvážení úpravy dávky rosuvastatinu podle očekávaného zvýšení expozice rosuvastatinu (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 Tabulka 1). Ezetimib: Souběžné užívání 10 mg rosuvastatinu a 10 mg ezetimibu vyvolalo 1,2-násobné zvýšení v AUC rosuvastatinu u pacientů s hypercholesterolemií (Tabulka 1). Farmakodynamické interakce mezi rosuvastatinem a ezetimibem vyjádřené jako nežádoucí účinky však nemohou být vyloučeny (viz bod 4.4). Gemfibrozil a další přípravky na snížení hladin lipidů: Souběžné podávání rosuvastatinu a gemfibrozilu vedlo ke zdvojnásobení hodnot C max a AUC rosuvastatinu (viz bod 4.4). Na základě údajů získaných ze specifických interakčních studií se nepředpokládá žádná klinicky významná interakce s fenofibrátem, avšak mohou nastat farmakodynamické interakce. Gemfibrozil, fenofibrát, další fibráty a dávky niacinu (kyseliny nikotinové), které snižují hladinu lipidů ( 1g/den), zvyšují riziko myopatie při podávání současně s inhibitorem HMG-CoA reduktázy pravděpodobně proto, že mohou vyvolat myopatii, i když se podávají samostatně. Dávka 40 mg je při současném užívání fibrátu kontraindikována (viz bod 4.3 a 4.4). Počáteční dávka u těchto pacientů má být také 5 mg. Antacida: Souběžné podávání rosuvastatinu a suspenze antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu hořečnatého vedlo k poklesu plazmatických koncentrací rosuvastatinu asi o 50 %. Tento účinek byl menší, pokud se antacidum užilo 2 hodiny po podání rosuvastatinu. Klinický význam této interakce se nezkoumal. Erythromycin: Souběžné podávání rosuvastatinu a erythromycinu vedlo ke 20% zmenšení AUC a 30% snížení hodnoty C max rosuvastatinu. Příčinou této interakce může být zvýšení motility střeva vyvolané erythromycinem. Enzymy cytochromu P450: Výsledky z in vitro a in vivo studií ukazují, že rosuvastatin není ani inhibitorem, ani induktorem izoenzymů cytochromu P450. Rosuvastatin je kromě toho slabým substrátem pro tyto izoenzymy. Proto se neočekávají lékové interakce zprostředkované metabolismem cytochromu P450. Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní interakce mezi rosuvastatinem a flukonazolem (inhibitorem CYP2C9 a CYP3A4) nebo ketokonazolem (inhibitorem CYP2A6 a CYP3A4). Interakce vyžadující úpravu dávky rosuvastatinu (viz též Tabulka 1): Pokud je třeba podávat rosuvastatin současně s jinými léčivými přípravky, o nichž je známo, že zvyšují expozici rosuvastatinu, dávky rosuvastatinu je třeba upravit. V případě, že očekávané zvýšení expozice (AUC) je přibližně dvojnásobné nebo vyšší, léčba se zahajuje dávkou 5 mg rosuvastatinu jednou denně. Maximální denní dávku rosuvastatinu je třeba upravit tak, aby očekávaná expozice rosuvastatinu nepřesáhla 40 mg rosuvastatinu denně podávaného bez interagujících léčivých přípravků, například 20 mg rosuvastatinu s gemfibrozilem (1,9 násobné zvýšení) a 10 mg rosuvastatinu s kombinací atazanavir/ritonavir (3,1 násobné zvýšení). 7

8 Tabulka 1 Vliv současně podávaných léčivých přípravků na expozici rosuvastatinu (AUC; v pořadí snižující se velikosti) z publikovaných klinických studií Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim Změna AUC rosuvastatinu rosuvastatinu * 10 mg OD, 10 dnů 7,1-násobné Cyklosporin 75 mg BID až 200 mg BID, 6 měsíců Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 dnů 10 mg, jedna dávka 3,1-násobné Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 dnů 20 mg OD, 7 dnů 2,1-násobné Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dnů 80 mg, jedna dávka 1,9-násobné Eltrombopag 75 mg OD, 10 dnů 10 mg, jedna dávka 1,6-násobné Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 dnů 10 mg OD, 7 dnů 1,5-násobné Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 dnů 10 mg, jedna dávka 1,4-násobné Dronedaron 400 mg BID Není k dispozici 1,4-násobné Itrakonazol 200 mg OD, 5 dnů 10 mg, jedna dávka 1,4-násobné ** Ezetimib 10 mg OD, 14 dnů 10 mg, OD, 14 dnů 1,2-násobné ** Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 dnů 10 mg, jedna dávka Aleglitazar 0,3 mg, 7 dnů 40 mg, 7 dnů Silymarin 140 mg TID, 5 dnů 10 mg, jedna dávka Fenofibrát 67 mg TID, 7 dnů 10 mg, 7 dnů Rifampicin 450 mg OD, 7 dnů 20 mg, jedna dávka Ketokonazol 200 mg BID, 7 dnů 80 mg, jedna dávka Flukonazol 200 mg OD, 11 dnů 80 mg, jedna dávka Erythromycin 500 mg QID, 7 dnů 80 mg, jedna dávka 28% Baikalin 50 mg TID, 14 dnů 20 mg, jedna dávka 47% * Údaje uvedené jako x-násobná změna představují jednoduchý poměr mezi současným podáváním a samotným rosuvastatinem. Údaje uvedené jako % změna představují % rozdíl vzhledem k samotnému rosuvastatinu. Zvýšení je uvedeno jako, beze změny jako a snížení jako. ** Bylo uskutečněno několik interakčních studií s různými dávkami rosuvastatinu. Tabulka ukazuje nejvýznamnější poměr. OD = jednou denně; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně; QID = čtyřikrát denně Účinek rosuvastatinu na současně podávané léčivé přípravky Antagonisté vitaminu K: Stejně jako u ostatních inhibitorů HMG-CoA reduktázy, zahájení terapie rosuvastatinem nebo zvyšování jeho dávky u pacientů léčených současně antagonisty vitaminu K (např. warfarinem nebo jinými kumarinovými antikoagulancii) může mít za následek zvýšení mezinárodního normalizovaného poměru (INR). Přerušení léčby rosuvastatinem nebo snížení jeho dávky může vést ke snížení INR. V takových situacích je žádoucí monitorovat INR. Perorální kontraceptiva/substituční hormonální léčba (HRT): Souběžné podávání rosuvastatinu a perorálních antikoncepčních přípravků vedlo ke zvětšení AUC etinylestradiolu o 26 % a norgestrelu o 34 %. Toto zvýšení hladin v plazmě je třeba zohlednit při určování dávek perorálního antikoncepčního přípravku. U pacientek užívajících rosuvastatin a substituční hormonální léčbu (HRT) nejsou dostupné farmakokinetické údaje, a proto se nedá vyloučit, že může docházet k podobnému efektu. Tato kombinace se však podávala velkému počtu žen v klinických studiích a byla dobře tolerována. 8

9 Jiné léčivé přípravky: Na základě údajů získaných z interakčních studií se neočekává žádná klinicky významná interakce s digoxinem. Pediatrická populace Interakční studie byly prováděny pouze u dospělých. Rozsah interakcí v pediatrické populaci není znám. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Rosuvastatin je v průběhu těhotenství a kojení kontraindikován. Ženy v reprodukčním věku musí používat vhodné antikoncepční prostředky. Vzhledem ke skutečnosti, že cholesterol a jiné látky biosyntézy cholesterolu jsou pro vývoj plodu nenahraditelné, převažuje potenciální riziko inhibice HMG-CoA reduktázy nad výhodami dané léčby v průběhu těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly omezený vliv na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Pokud pacientka otěhotní v průběhu užívání tohoto přípravku, je nutné jeho podávání okamžitě přerušit. U laboratorních potkanů rosuvastatin přechází do mateřského mléka. Informace o přechodu rosuvastatinu do mateřského mléka u lidí nejsou k dispozici (viz bod 4.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky rosuvastatinu na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Podle farmakodynamických vlastností přípravku se však nepředpokládá, že by rosuvastatin tyto schopnosti ovlivňoval. Při řízení motorových vozidel nebo obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že se po dobu léčby může objevit závrať. 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky zjišťované v souvislosti s užíváním rosuvastatinu jsou obecně mírné a přechodné povahy. V kontrolovaných klinických studiích léčbu přerušilo pro nežádoucí účinky méně než 4 % pacientů. Tabulka uváděných nežádoucích reakcí Na základě údajů klinických studií a z rozsáhlých postmarketingových hlášení, uvádí následující tabulka profil nežádoucích účinků rosuvastatinu. Nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle frekvence výskytu a tříd orgánových systémů (SOC). Nežádoucí účinky jsou definovány pomocí následující konvence: časté ( 1/100 až <1/10), méně časté ( 1/1 000 až <1/100), vzácné ( 1/ až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 2. Nežádoucí účinky vycházející z klinických studií a postmarketingových hlášení Třídy orgánových systémů Poruchy krve a lymfatického systému Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Neznámé Trombocytopenie 9

10 Poruchy imunitního systému Endokrinní poruchy Diabetes mellitus 1 Reakce přecitlivělosti, včetně angioedému Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a Podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Bolest hlavy Závratě Zácpa Nauzea Bolesti břicha Myalgie Astenie Svědění Vyrážka Kopřivka Pankreatitida Zvýšené hladiny jaterních transamináz Myopatie (včetně myozitidy) Rabdomyolýza Polyneuropatie Ztráta paměti Žloutenka Hepatitida Artralgie Hematurie Gynekomastie Deprese Periferní neuropatie Poruchy spánku (včetně insomnie a nočních můr) Kašel Dyspnoe Průjem Stevens- Johnsonův syndrom Imunitně podmíněná nekrotizující myopatie Poruchy šlach někdy komplikované rupturou Edém 1 Frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů (glukóza nalačno 5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m 2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze v anamnéze). Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy má výskyt nežádoucích účinků tendenci být závislý na dávce. 10

11 Účinky na ledviny: U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin, byla při vyšetření moči pomocí diagnostických proužků zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu. Změna z negativního nálezu popřípadě stopového množství bílkoviny na ++ či více křížů v určitém časovém období léčby byla pozorována v méně než 1 % pacientů, kterým bylo podáváno 10 mg a 20 mg rosuvastatinu, a u přibližně 3 % pacientů, kterým bylo podáváno 40 mg. Při podávání dávky 20 mg byl zjištěn malý vzestup proteinurie (z negativního nálezu, resp. stopového množství na +). V průběhu pokračující léčby došlo ve většině případů ke spontánnímu snížení resp. k úplnému ustoupení proteinurie. Údaje z klinických studií a postmarketingových zkušenosti neprokazují příčinnou souvislost mezi proteinurií a akutním nebo progresivním onemocněním ledvin. U pacientů léčených rosuvastatinem byla pozorována hematurie, údaje z klinických studií však ukazují, že její výskyt je nízký. Účinky na kosterní svalstvo: V případě podávání rosuvastatinu byly u pacientů při všech dávkách, zvláště pak dávkách 20 mg, zjišťovány nežádoucí účinky na kosterní svalstvo, např. myalgie, myopatie (včetně myozitidy) a vzácně rabdomyolýza s akutním ledvinovým selháním i bez něj. U pacientů užívajících rosuvastatin byl pozorován na dávce závislý vzestup hladiny kreatinkinázy (CK). Ve většině případů byl tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodné povahy. Pokud se hladiny CK zvýší ( 5 x ULN), je třeba léčbu vysadit (viz bod 4.4). Jaterní účinky: Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u malého počtu pacientů užívajících rosuvastatin pozorován na dávce závislý vzestup hladin transamináz. Ve většině případů byl tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný. V souvislosti s podáváním některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky: Sexuální dysfunkce Výjimečně případy intersticiálního onemocnění plic, především při dlouhodobé terapii (viz bod 4.4) Četnost hlášení případů rabdomyolýzy, závažných ledvinových a jaterních nežádoucích účinků (většinou zvýšené hladiny jaterních transamináz) je vyšší při dávce 40 mg. Pediatrická populace: V klinické studii u dětí a dospívajících, kterým byl podáván rosuvastatin po dobu 52 týdnů, bylo ve srovnání s klinickými studiemi u dospělých častěji pozorováno zvýšení hodnot CK > 10 x ULN a svalové symptomy po cvičení nebo zvýšené fyzické aktivitě (viz bod. 4.4). V ostatních ohledech byl bezpečnostní profil rosuvastatinu podobný u dětí a dospívajících jako u dospělých. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky: Předávkování Neexistuje žádná specifická léčba předávkování. Pokud dojde k předávkování, léčebná opatření by měla být symptomatická a podle potřeby podpůrná. Je nutné sledovat funkci jater a hladinu 11

12 kreatinkinázy (CK). Hemodialýza pravděpodobně nemá význam. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy ATC kód: C10A A07 Mechanismus účinku Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, který limituje rychlost konverze 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor cholesterolu. Primárním místem účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán pro snižování hladiny cholesterolu. Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání a degradaci LDL a inhibuje syntézu lipoproteinů o nízké hustotě (VLDL) v játrech. Tím snižuje celkový počet VLDL a LDL částic. Farmakodynamické účinky Rosuvastatin snižuje zvýšenou koncentraci LDL-cholesterolu, celkového cholesterolu, triglyceridů a zvyšuje hladinu HDL-cholesterolu. Snižuje také hladiny ApoB, nonhdl-c, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje hladinu ApoA-I (viz Tabulka 3). Rosuvastatin též snižuje poměr LDL-C/HDL-C, celkový C/HDL-C, nonhdl-c/hdl-c a ApoB/ApoA-I. Tabulka 3 Na dávce závislá odpověď pacientů s primární hypercholesterolemií (typ IIa a IIb) (upravená průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty) Dávka N LDL-C Celkový C HDL-C TG nonhdl-c ApoB ApoA-I Placebo mg mg mg mg Terapeutická odpověď se projeví do jednoho týdne po zahájení léčby a 90 % maximální odpovědi je dosaženo do 2 týdnů. Maximální odpovědi je obvykle dosaženo v průběhu 4 týdnů a udržuje se dále. Klinická účinnost Rosuvastatin je účinný u dospělých pacientů s hypercholesterolemií doprovázenou hypertriglyceridémií i bez ní, a to bez ohledu na rasu, pohlaví, věk a zvláštní skupiny pacientů, např. diabetici či pacienti s familiární hypercholesterolemií. Souhrnné výsledky fáze III klinického hodnocení prokázaly, že je rosuvastatin účinný při léčbě většiny pacientů s hypercholesterolemií typu IIa a IIb (průměrné výchozí hodnoty LDL-C okolo 4,8 mmol/l) na cílové hodnoty podle směrnic Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS, 1998); asi 80 % pacientů léčených dávkou 10 mg dosáhlo cílové hodnoty LDL-C podle EAS (< 3 mmol/l). V rámci titrace vhodné dávky přípravku v otevřené studii byla hodnocena odpověď 42 pacientů s homozygotní formou familiární hypercholesterolemie na rosuvastatin 20 mg až 40 mg. Ve celé zkoumané populaci se průměrná hladina LDL-C snížila o 22 %. V klinických studiích s omezeným počtem pacientů, bylo prokázáno, že rosuvastatin v kombinaci s fenofibrátem má aditivní účinek na snižování hladiny triglyceridů a v kombinaci s niacinem na zvyšování hladiny HDL-C (viz bod 4.4). V multicentrické, dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii (METEOR) bylo zařazeno 12

13 celkem 984 pacientů ve věku od 45 do 70 let s nízkým rizikem ischemické choroby srdeční (definováno jako riziko < 10 % v následujících 10 letech podle Framinghamské studie), průměrnou hodnotou LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl) a subklinickými známkami aterosklerózy (měřením tloušťky intima-media karotidy CIMT). Pacienti byli randomizováni do ramene s rosuvastatinem v dávce 40 mg jednou denně nebo ramene s placebem a sledováni po dobu 2 let. Rosuvastatin významně zpomaloval riziko progrese maximální hodnoty CIMT ve 12 místech karotidy ve srovnání s placebem o -0,0145 mm/rok (95% interval spolehlivosti - 0,0196; - 0,0093; p < 0,0001). Změna oproti výchozí hodnotě byla -0,0014 mm/rok (- 0,12 %/rok, nevýznamný rozdíl) pro rosuvastatin oproti progresi +0,0131 mm/rok (1,12 %/rok, p<0,0001) pro placebo. Nebyla zjištěna přímá korelace mezi snížením CIMT a snížením rizika kardiovaskulárních příhod. Studovaná populace ve studii METEOR byla charakterizována nízkým rizikem ischemické choroby srdeční a nepředstavuje tak reprezentativní populaci pro léčbu pomocí rosuvastatinu v dávce 40 mg. Dávka 40 mg by měla být předepisována pouze pacientům s těžkou hypercholesterolemií a vysokým kardiovaskulárním rizikem (viz bod 4.2). Vliv rosuvastatinu na výskyt závažných kardiovaskulárních příhod na podkladě aterosklerózy byl hodnocen u mužů ( 50 let) a žen ( 60 let) ve studii Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER). Účastníci studie byli náhodně randomizováni do skupiny, které bylo podáváno placebo (n = 8901), nebo rosuvastatin 20 mg denně (n = 8901) a byli sledováni po průměrnou dobu 2 let. Koncentrace LDL-cholesterolu se snížila o 45 % (p < 0,001) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem. V následné post-hoc analýze vysoce rizikové podskupiny subjektů s výchozím rizikovým skóre podle Framinghamské studie >20 % (1558 subjektů) došlo po rosuvastatinu ve srovnání s placebo k významnému snížení kombinovaného cílového ukazatele kardiovaskulárního úmrtí, mrtvice a infarktu myokardu (p=0,028). Snížení absolutního rizika v míře výskytu příhod na 1000 pacientoroků činilo 8,8. Celková úmrtnost zůstala u této vysoce rizikové skupiny nezměněna (p=0,193). V následné post-hoc analýze vysoce rizikové podskupiny subjektů (celkově 9302 subjektů) s výchozím rizikovým SCORE 5 % (extrapolováno tak, aby byli zahrnuti subjekty ve věku nad 65 let) došlo po rosuvastatinu ve srovnání s placebo k významnému snížení kombinovaného cílového ukazatele kardiovaskulárního úmrtí, mrtvice a infarktu myokardu (p=0,0003). Snížení absolutního rizika z hlediska míry výskytu příhod činilo 5,1 na pacientoroků. Celková úmrtnost pak zůstala u této vysoce rizikové skupiny nezměněna (p=0,076). Ve studii JUPITER bylo 6,6 % subjektů léčených podáváním rosuvastatinu a 6,2 % subjektů, kterým bylo podáváno placebo, kteří přerušili léčbu v důsledku projevů nežádoucích účinků. Nejčastějšími nežádoucími účinky, které vedly k ukončení léčby, byly následující: myalgie (0,3 % rosuvastatin, 0,2 % placebo), bolesti břicha (0,03 % rosuvastatin, 0,02 % placebo) a vyrážka (0,02 % rosuvastatin, 0,03 % placebo). Nejčastějšími nežádoucími příhodami zjištěnými v míře rovnající se nebo vyšší než u placeba byly infekce močového ústrojí (8,7 % rosuvastatin, 8,6 % placebo), zánět nosohltanu (7,6 % rosuvastatin, 7,2 % placebo), bolesti zad (7,6 % rosuvastatin, 6,9 % placebo) a myalgie (7,6 % rosuvastatin, 6,6 % placebo). Pediatrická populace Ve dvojitě zaslepené randomizované multicentrické placebem kontrolované 12týdenní studii (n = 176, 97 chlapců a 79 dívek) následované 40týdenní (n = 173, 96 chlapců a 77 dívek) otevřenou fází studie s titrací dávky rosuvastatinu byl podáván rosuvastatin v dávce 5, 10 nebo 20 mg denně nebo placebo pacientům ve věku let (stádium podle Tannera II-V, dívky alespoň 1 rok po první menstruaci) s familiární hypercholesterolemií po dobu 12 týdnů a poté byl všem dětem podáván rosuvastatin po dobu 40 týdnů. Při vstupu do studie bylo přibližně 30% pacientů ve věku let a přibližně 17 % ve stádiu II, 18 % ve stádiu III, 40 % ve stádiu IV a 25 % ve stádiu V podle Tannera. 13

14 LDL-C se snížil o 38,3 %, 44,6 %, resp 50,0 % ve skupině, které byl podáván rosuvastatin 5, 10 resp. 20 mg, ve srovnání s 0,7 % ve skupině užívající placebo. Na konci 40týdenní otevřené fáze studie s titrací dávky na cílovou hodnotu LDL-C až do maximální dávky 20 mg jednou denně dosáhlo 70 pacientů ze 173 (40,5 %) cílové hodnoty LDL-C nižší než 2,8 mmol/l. Po 52 týdnech studijní léčby nebyl pozorován vliv na růst, hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání (viz bod 4.4). Tato klinická studie (n = 176) nebyla vhodná ke srovnání vzácných nežádoucích příhod. Rosuvastatin byl též studován ve 2leté otevřené studii s titrací dávky na cílovou hodnotu u 198 dětí sfamiliární hypercholesterolemií ve věku od 6 do 17 let (88 chlapců a 110 dívek, stádium podle Tannera < II-V). Úvodní dávka u všech pacientů byla 5 mg rosuvastatinu jednou denně. U pacientů ve věku od 6 do 9 let (n = 64) mohla být dávka titrována na maximální dávku 10 mg jednou denně a u pacientů ve věku od 10 do 17 let (n = 134) na maximální dávku 20 mg jednou denně. Průměrné procentuální snížení LDL-C stanovené metodou nejmenších čtverců ve srovnání s výchozí hodnotou bylo -43 % (výchozí hodnota: 236 mg/dl, 24. měsíc: 133 mg/dl). Ve věkové skupině 6 až < 10 let bylo průměrné procentuální snížení LDL-C stanovené metodou nejmenších čtverců oproti výchozí hodnotě LDL-C -43 % (výchozí hodnota: 234 mg/dl, 24. měsíc: 124 mg/dl), ve věkové skupině 10 až < 14 let -45 % (výchozí hodnota: 234 mg/dl, 24. měsíc: 124 mg/dl) a ve věkové skupině 14 až < 18 let 35 % (výchozí hodnota: 241 mg/dl, 24. měsíc: 153 mg/dl). Podávání rosuvastatinu v dávkách 5 mg, 10 mg a 20 mg vedlo též ke statisticky významným průměrným změnám ve srovnání s výchozími hodnotami následujících sekundárních parametrů lipidů a lipoproteinů: HDL-C, celkového cholesterolu, nonhdl-c, LDL-C/HDL-C, celkový cholesterol/hdl-c, TG/HDL-C, nonhdl-c/hdl-c, ApoB, ApoB/ApoA-1. Všechny tyto změny byly ve smyslu zlepšené odpovědi lipidů a přetrvávaly po celé 2 roky. Po 24 měsících léčby nebyl zjištěn vliv na růst, tělesnou hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání (viz bod 4.4). Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s rosuvastatinem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě homozygotní familiární hypercholesterolemie, primární smíšené dyslipidemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (viz bod 4.2 pro informaci o použití v pediatrii). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Maximální plasmatické koncentrace rosuvastatinu po perorálním podání je dosaženo za 5 hodin. Absolutní biologická dostupnost je okolo 20 %. Distribuce Rosuvastatin se do značné míry vychytává v játrech, primárním místě biosyntézy cholesterolu a clearance LDL-C. Distribuční objem cholesterolu je asi 134 l. Přibližně 90 % rosuvastatinu se váže na plazmatické bílkoviny, především albumin. Biotransformace Rosuvastatin je částečně metabolizován (přibližně 10 %). Studie in vitro zaměřené na metabolismus s použitím lidských hepatocytů svědčí o tom, že rosuvastatin je slabým substrátem pro cytochrom P450. Hlavním zúčastněným isoenzymem je CYP2C9, v menší míře to pak je 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavní identifikované metabolity jsou N-desmetylový metabolit a lakton. N-desmetylový metabolit je přibližně o 50 % méně účinný než rosuvastatin, zatímco lakton se považuje za klinicky neúčinný. Inhibici HMG-CoA reduktázy v cirkulaci lze z více než 90 % vysvětlit aktivitou rosuvastatinu. 14

15 Eliminace Přibližně 90 % dávky rosuvastatinu se vyloučí v nezměněné formě stolicí (ve formě absorbované a neabsorbované účinné látky) a zbytek odchází močí. Přibližně 5 % se vylučuje v nezměněné formě močí. Poločas plazmatické eliminace je asi 19 hodin. S rostoucí dávkou přípravku se poločas eliminace nemění. Geometrický průměr hodnoty plazmatické clearance je přibližně 50 l/hod (koeficient variability 21,7 %). Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy zahrnuje hepatální absorpce rosuvastatinu membránový přenašeč OATP-C. Tento přenašeč je důležitý pro jaterní eliminaci rosuvastatinu. Linearita Systémová expozice rosuvastatinu se zvyšuje v závislosti na dávce. Po podání opakovaných denních dávek nebyly zjištěny žádné změny farmakoterapeutických parametrů. Zvláštní populace Věk a pohlaví U dospělých neměl věk a pohlaví žádný klinicky relevantní vliv na farmakokinetiku rosuvastatinu. Rasa Ve srovnání s populací bílé rasy (tzv. kavkazské) prokazují farmakokinetická sledování u asijských subjektů (Japonců, Číňanů, Filipínců, Vietnamců a Korejců) přibližně dvojnásobné zvýšení střední hodnoty AUC a C max ; populace asijsko-indická vykazuje přibližně 1,3 násobné zvýšení střední hodnoty AUC a C max. Populační farmakokinetická analýza neodhalila žádné klinicky významné farmakokinetické rozdíly mezi skupinami populace bílé a černé rasy. Ledvinová insuficience V klinickém hodnocení u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin bylo zjištěno, že mírná až středně závažná ledvinová insuficience neměla vliv na plazmatické koncentrace rosuvastatinu nebo N- desmetylového metabolitu. U pacientů s těžkou ledvinovou insuficiencí (Cl cr < 30 ml/min) byl zjištěn trojnásobný vzestup plazmatických koncentrací rosuvastatinu a devítinásobný vzestup koncentrací N- desmetyl metabolitu ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Plazmatické koncentrace rosuvastatinu v ustáleném stavu u jedinců na hemodialýze byly přibližně o 50 % vyšší než u zdravých dobrovolníků. Jaterní insuficience Ve studii u pacientů s různým stupněm jaterního poškození nebyla prokázána zvýšená expozice rosuvastatinu u jedinců s Child-Pughovým skóre 7 a méně. U dvou jedinců s Child-Pughovým skóre 8 a 9 však byla systémová expozice rosuvastatinu nejméně dvojnásobná ve srovnání s jedinci s nižším skóre. U pacientů s Child-Pughovým skóre vyšším než 9 nejsou k dispozici žádné zkušenosti. Pediatrická populace: Dvě farmakokinetické studie s rosuvastatinem (podávaným v tabletách) u pediatrické populace sfamiliární hypercholesterolemií ve věku nebo 6-17 let (celkem 214 pacientů) prokázaly, že expozice pediatrických pacientů se zdá být srovnatelná s expozicí dospělých pacientů nebo je menší než expozice dospělých pacientů. Expozice rosuvastatinu byla predikovatelná s ohledem na dávku a čas po dobu 2 roků. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Na základě konvenčních bezpečnostních farmakologických studií, studií na genotoxicitu a karcinogenní potenciál nesvědčí předklinické údaje o žádném zvláštním nebezpečí pro člověka. Specifické testy ověřující účinky na herg se neprováděly. Nežádoucí účinky, které nebyly zjištěny v klinických studiích, ale u zvířat při expozičních hladinách podobných klinickým expozičním hladinám, byly následující. Ve studiích toxicity po opakovaných dávkách byly zjištěny histopatologické jaterní změny vyvolané pravděpodobně farmakologickým působením rosuvastatinu, 15

16 a to u myší, potkanů a v menší míře u psů (účinky na žlučník), nikoliv však u opic. Kromě toho byla u opic a psů při vyšších dávkách zjištěna testikulární toxicita. Reprodukční toxicita byla prokázána u potkanů a projevovala se nižším počtem vrhů, nižší hmotností vrhů a nižším přežíváním mláďat při dávkách toxických pro matku, kdy systémové expozice překračovaly několikrát hladiny terapeutické expozice u lidí. 6 FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety Monohydrát laktózy Mikrokrystalická celulóza Natrium - citrát Krospovidon Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát Potahová vrstva tablety Opadry II bílá 33G28523 ve složení: Hypromelóza Monohydrát laktózy Makrogol Triacetin Oxid titaničitý (E 171) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a obsah balení Tablety jsou baleny v blistrech (Al/OPA/Al/PVC). 3 blistry obsahující 10 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 16

17 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Pharmaceutical Works POLPHARMA SA 19 Pelplińska Street, Starogard Gdański, Polsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA Rosuvastatin Polpharma 5 mg potahované tablety: 31/099/12-C Rosuvastatin Polpharma 10 mg potahované tablety: 31/100/12-C Rosuvastatin Polpharma 20 mg potahované tablety: 31/101/12-C Rosuvastatin Polpharma 40 mg potahované tablety: 31/102/12-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU