SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU Zulfija 75 mikrogramů/30 mikrogramů obalené tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna obalená tableta obsahuje gestodenum 75 mikrogramů a ethinylestradiolum 30 mikrogramů. Pomocné látky se známým účinkem: Jedna obalená tableta obsahuje 37,155 mg monohydrátu laktosy a 19,66 mg sacharosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Obalená tableta Žluté, kulaté, bikonvexní, obalené tablety, průměr 5,1 až 6,1 mm, obě strany bez potisku. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Perorální kontracepce. Rozhodnutí předepsat přípravek Zulfija by mělo být provedeno po zvážení jednotlivých současných rizikových faktorů ženy, zvláště rizikových faktorů pro žilní tromboembolismus (VTE), a toho, jaké je riziko VTE u přípravku Zulfija v porovnání s dalšími přípravky CHC (viz body 4.3 a 4.4). 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Jak se přípravek Zulfija užívá Tablety se musí užívat každý den přibližně ve stejnou denní dobu, podle instrukcí uvedených na blistru. Užívá se jedna tableta denně po 21 po sobě jdoucích dní. Každý následující blistr se začíná užívat po 7denní přestávce v užívání tablet. Krvácení z hormonálního spádu obvykle začíná 2-3 dny po užití poslední tablety a nemusí skončit do zahájení užívání z nového blistru. Jak začít užívat přípravek Zulfija Pokud nebyla v předchozím měsíci podávána žádná hormonální kontracepce Užívání tablet by mělo začít první den přirozeného menstruačního cyklu (tj. první den menstruačního krvácení). Užívání je možné zahájit také den cyklu, avšak tomto případě se doporučuje v prvním cyklu používat ještě bariérovou metodu (např. kondom nebo spermicidy) po dobu prvních 7 dnů užívání tablet. Přechod z jiného kombinovaného hormonálního kontraceptiva (kombinované perorální kontraceptivum-coc, vaginální kroužek nebo transdermální náplast) na přípravek Zulfija Žena má začít užívat přípravek Zulfija následující den po užití poslední účinné tablety předchozího blistru kontracepčních tablet, nejpozději však v den následující po obvyklém intervalu bez užívání tablet nebo po období užívání tablet placeba předchozího kontraceptiva. V případě vaginálního kroužku nebo transdermální náplasti má žena začít užívat přípravek Zulfija přednostně v den jejich odstranění, ne později než v den jejich další aplikace. ) 1/)

2 Přechod z kontracepční metody obsahující pouze progestin (tablety obsahující pouze progestin, injekce, implantát) nebo z nitroděložního systému uvolňujícího progestogen (IUS) Žena může přejít kterýkoli den z tablet s obsahem samotného progestogenu (POPs). První tabletu je třeba užít následující den po užití jakékoli tablety s obsahem samotného progestogenu (POPs). Při přechodu z implantátu nebo IUS, má být podávání přípravku Zulfija zahájeno v den odstranění implantátu či nitroděložního systému. Při přechodu z injekcí má začít užívání přípravku Zulfija v den, kdy by měla být aplikována další injekce. Ve všech těchto případech je třeba ženě doporučit užívat po dobu prvních 7 dní podávání tablet také bariérovou metodu. Užívání po potratu v prvním trimestru Užívání přípravku Zulfija může začít okamžitě. Doplňková kontracepční metoda není nutná. Užívání přípravku po porodu nebo po potratu ve druhém trimestru Ženě je třeba doporučit, aby zahájila užívání mezi 21. až 28. dnem po porodu nebo po potratu ve druhém trimestru. Pokud zahájí užívání později, je třeba doporučit, aby použila navíc bariérovou metodu kontracepce po dobu prvních 7 dnů. Pokud však již předtím došlo k pohlavnímu styku, je třeba před skutečným zahájením užívání COC vyloučit těhotenství nebo musí žena vyčkat na první menstruační krvácení. Kojící ženy viz bod 4.6. Pediatrická populace Pediatrické údaje nejsou dostupné. Bezpečnost a účinnost COC byla stanovena u dospělých žen v reprodukčním věku. Postup při vynechání tablet Pokud se užití tablety opozdí o méně než 12 hodin, není kontracepční ochrana snížena. Žena musí užít tabletu okamžitě, jakmile si vzpomene, a další tablety pak užije v obvyklou dobu. Je-li užití tablety opožděno o více než 12 hodin, kontracepční ochrana může být snížena. Další opatření se pak mohou řídit následujícími dvěma pravidly: 1. Užívání tablet nesmí být nikdy přerušeno na dobu delší než 7 dnů. 2. K dosažení odpovídající suprese hypothalamo-hypofyzo-ovariální osy je třeba 7 dnů nepřerušeného užívání tablet. V souladu s těmito pravidly lze v běžné praxi poskytnout následující doporučení: 1. týden Uživatelka musí užít poslední vynechanou tabletu okamžitě, jakmile si vzpomene, i kdyby to znamenalo užití dvou tablet současně. Poté pokračuje v užívání tablet v obvyklou dobu. Navíc je třeba používat v následujících 7 dnech bariérovou metodu kontracepce jako např. kondom. Pokud došlo v předchozích 7 dnech k pohlavnímu styku, je třeba zvážit možnost otěhotnění. Čím více tablet bylo vynecháno a čím blíže byly tyto tablety k pravidelnému intervalu bez užívání tablet, tím větší je riziko otěhotnění. 2. týden Uživatelka musí užít poslední vynechanou tabletu okamžitě, jakmile si vzpomene, i kdyby to znamenalo užití dvou tablet současně. Poté pokračuje v užívání tablet v obvyklou dobu. Pokud žena ) 2/)

3 užívala tablety pravidelně po dobu 7 dnů před vynechanou tabletou, další kontracepční opatření nejsou nutná. Pokud tomu tak nebylo nebo vynechala-li žena více než 1 tabletu, je třeba ženě doporučit další kontracepční opatření po dobu 7 dnů. 3. týden Vzhledem k nadcházejícímu intervalu bez užívání tablet je velké nebezpečí snížení spolehlivosti kontracepce. Přesto lze upravením schématu užívání předejít snížení kontracepční ochrany. Bude-li se uživatelka řídit některým z následujících dvou uvedených postupů, není třeba používat další kontracepční opatření za předpokladu, že po dobu 7 dnů předcházejících vynechání první tablety užila všechny tablety správně. Není-li tomu tak, žena musí zvolit první z následujících dvou možností a použít navíc další kontracepční opatření po dobu 7 dnů. Uživatelka musí užít poslední vynechanou tabletu okamžitě, jakmile si vzpomene, i kdyby to znamenalo užití dvou tablet současně. Poté pokračuje v užívání tablet v obvyklou dobu. Užívání z následujícího blistru pak zahájí okamžitě po využívání předchozího, tzn. mezi blistry není žádná přestávka. Krvácení z vysazení se pravděpodobně dostaví až po využívání druhého blistru, ale během užívání tablet může dojít ke špinění nebo krvácení z vysazení. Ženě lze také poradit, aby přerušila užívání tablet ze stávajícího blistru. Tím vznikne interval 7 dnů bez užívání tablet včetně dnů, kdy byly tablety vynechány, a poté následuje užívání z dalšího blistru. Pokud žena zapomene užít tablety a následně se nedostaví krvácení z vysazení v prvním normálním intervalu bez užívání tablet, je třeba zvážit možnost těhotenství. Postup v případě zvracení/průjmu Dojde-li během 3-4 hodin po užití tablety ke zvracení, nemusí dojít k úplnému vstřebání. V takovém případě se postupuje jako při zapomenuté tabletě, jak je popsáno výše. Průjem může snížit účinnost tím, že nedojde k úplnému vstřebání. Nechce-li žena měnit obvyklé schéma užívání tablet, musí užít zvláštní tabletu (y) z jiného blistru. V případě dlouhodobých nebo závažných gastrointestinálních příznaků, je třeba ženě doporučit užívání další kontracepční metody a/nebo návštěvu lékaře. Jak uspíšit nebo oddálit menstruaci Jen ve výjimečných případech lze menstruaci oddálit, jak je popsáno níže. Přeje-li si žena oddálit krvácení, musí pokračovat v užívání tablet z dalšího blistru přípravku Zulfija bez obvyklé přestávky bez užívání tablet. Menstruaci lze oddálit podle přání až do využívání druhého blistru, ale ne déle. Během tohoto oddálení menstruace může žena pozorovat krvácení z vysazení nebo špinění. Po sedmidenním intervalu bez užívání tablet pak žena opět pokračuje v pravidelném užívání přípravku Zulfija. Přeje-li si žena přesunout menstruaci na jiný den v týdnu, než na který vychází ve stávajícím schématu užívání, lze jí doporučit, aby zkrátila nastávající interval bez užívání tablet o tolik dnů, o kolik si přeje. Čím kratší bude interval, tím větší je riziko, že nedojde ke krvácení z vysazení, ale že bude docházet během užívání z následujícího blistru ke krvácení z vysazení a špinění (podobně jako při oddálení menstruace). 4.3 Kontraindikace Kombinovaná hormonální antikoncepce (CHC) by se neměla používat u následujících stavů: - Hypersenzitivita na léčivé látky nebo nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě Přítomnost nebo riziko žilního tromboembolismu (VTE) - žilní tromboembolismus - současný žilní tromboembolismus (léčený pomocí antikoagulancií) nebo anamnéza VTE (např. hluboká žilní trombóza [DVT] nebo plicní embolie [PE]) ) 3/)

4 - známá dědičná nebo získaná predispozice pro žilní tromboembolismus, jako je rezistence na APC (včetně faktoru V Leiden), deficit antitrombinu III, deficit proteinu C, deficit proteinu S - velký chirurgický zákrok s déletrvající imobilizací (viz bod 4.4) - vysoké riziko žilního tromboembolismu v důsledku přítomnosti více rizikových faktorů (viz bod 4.4); - Přítomnost nebo riziko arteriálního tromboembolismu (ATE) - arteriální tromboembolismus - současný arteriální tromboembolismus, anamnéza arteriálního tromboembolismu (např. infarkt myokardu) nebo prodromální stav (např. angina pectoris); - cerebrovaskulární onemocnění - současná cévní mozková příhoda, anamnéza cévní mozkové příhody nebo prodromálního stavu (např. tranzitorní ischemická ataka, TIA); - známá hereditární nebo získaná predispozice k arteriálnímu tromboembolismu, jako je hyperhomocysteinémie a antifosfolipidové protilátky (antikardiolipinové protilátky, lupus antikoagulans); - anamnéza migrény s fokálními neurologickými příznaky; - vysoké riziko arteriálního tromboembolismu v důsledku vícečetných rizikových faktorů (viz bod 4.4) nebo přítomnosti jednoho závažného rizikového faktoru, jako je: diabetes mellitus s cévními příznaky; závažná hypertenze; závažná dyslipoproteinémie. - Akutní a chronické poruchy jaterních funkcí (včetně Dubin-Johnsonova syndromu, Rotorova syndromu), jaterní nádory v současnosti nebo v anamnéze, idiopatická žloutenka nebo pruritus během těhotenství. - P a n k r e a t i t i d a n e b o t o t o o n e m o c n ě n í v a n a m n é z e b y l o - l i s p o j e n é s e závažnou hypertriglyceridemií. - Hormonálně dependentní nádory (dependentní na hladině sexuálních steroidních hormonů, např. karcinom prsu nebo endometria) v současnosti nebo v anamnéze, potvrzené nebo podezření na ně. - Vaginální krvácení s neznámou příčinou. - Diagnostikované nebo suspektní těhotenství. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Upozornění Pokud jsou přítomna jakákoli onemocnění nebo rizikové faktory uvedené níže, měla by být vhodnost přípravku Zulfija s ženou prodiskutována. V případě zhoršení nebo prvního výskytu jakéhokoli z těchto stavů nebo rizikových faktorů by mělo být ženě doporučeno, aby kontaktovala svého lékaře, který stanoví, zda by měla užívání CHC ukončit. Cirkulační poruchy Riziko žilního tromboembolismu (VTE) Užívání jakékoli kombinované hormonální antikoncepce (CHC) zvyšuje riziko žilního tromboembolismu (VTE) ve srovnání s jejím neužíváním. Přípravky, které obsahují levonorgestrel, norgestimát nebo norethisteron jsou spojovány s nejnižším rizikem VTE. Další přípravky, jako je přípravek Zulfija mohou mít až dvakrát vyšší úroveň rizika. Rozhodnutí používat jakýkoli přípravek jiný než ten, který má nejnižší riziko VTE, by mělo být učiněno po diskusi se ženou, aby se zajistilo, že rozumí riziku VTE u přípravku Zulfija, rozumí, jak její současné rizikové faktory toto riziko ovlivňují a že riziko VTE je nejvyšší v prvním roce užívání léku. Existují také ) 4/)

5 ( některé důkazy, že riziko je zvýšené, když je trvající 4 týdny nebo déle. CHC opětovně zahájena po pauze v užívání U žen, které neužívají CHC a nejsou těhotné, se asi u 2 z vyvine VTE v průběhu jednoho roku. U každé jednotlivé ženy však může být riziko daleko vyšší v závislosti na jejích základních rizikových faktorech (viz níže). Odhaduje se 1, že z žen, které používají CHC obsahující gestoden se u 9 až 12 žen vyvine VTE během jednoho roku; v porovnání s přibližně 6 2 případy u žen, které používají CHC obsahující levonorgestrel. V obou případech je tento počet VTE za rok menší než počet očekávaný u žen během těhotenství nebo po porodu. VTE může být fatální v 12 % případů. 1 Tyto incidence byly odhadnuty ze souhrnu dat z epidemiologických studií s použitím relativních rizik pro různé přípravky ve srovnání s CHC obsahující levonorgestrel. 2 Střední bod rozmezí 57 na WY (žen-roků) na základě relativního rizika pro CHC obsahující levonorgestrel oproti jejímu nepoužívání přibližně 2,3 až 3,6 Počet příhod VTE na žen za rok Počet příhod VTE Neuživatelka CHC (2 příhody) CHC obsahující levonorgestrel (57 příhod) CHC obsahující CHC obsahující <gestoden> gestoden <desogestrel> <drospirenon> (912 příhod) (912 příhod) Extrémně vzácně byla hlášena trombóza u uživatelek CHC v dalších cévách, např. jaterních, mezenterických, renálních nebo retinálních žilách a tepnách. Rizikové faktory VTE Riziko žilních tromboembolických komplikací u uživatelek CHC se může podstatně zvyšovat u ženy, která má další rizikové faktory, zvláště pokud je přítomno více rizikových faktorů (viz tabulka). Přípravek Zulfija je kontraindikován, pokud má žena více rizikových faktorů, které pro ni představují vysoké riziko žilní trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů - v tomto případě by mělo být zváženo její ) 5/)

6 celkové riziko VTE. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, neměla by být CHC předepisována (viz bod 4.3). Tabulka: Rizikové faktory VTE Rizikový faktor Obezita (index tělesné hmotnosti nad 30 kg/m²) Prodloužená imobilizace, velký c h i r u r g i c k ý z á k r o k, j a k ý k o l i chirurgický zákrok na nohách a pánvi, neurochirurgický zákrok nebo větší trauma. Poznámka Při zvýšení BMI se významně zvyšuje riziko. Zvláště důležité je zvážit, zda jsou také přítomny další rizikové faktory. V těchto situacích je doporučeno ukončit užívání antikoncepčních tablet (v případě plánovaného chirurgického výkonu minimálně 4 týdny předem) a nezahajovat užívání do dvou týdnů po kompletní remobilizaci. Měla by se použít další antikoncepční metoda pro zabránění nechtěnému těhotenství. Antitrombotická léčba by měla být zvážena, pokud přípravek Zulfija nebyl předem vysazen. Poznámka: dočasná imobilizace, včetně cestování letadlem > 4 hodiny může být také rizikovým faktorem VTE, zvláště u žen s dalšími rizikovými faktory Pozitivní rodinná anamnéza (žilní t r o m b o e m b o l i s m u s k d y k o l i u sourozence nebo rodiče, zvláště v relativně nízkém věku např. do 50 let věku). Další onemocnění související s VTE Vyšší věk Pokud je suspektní hereditární predispozice, měla by být žena před rozhodnutím o používání jakékoli CHC odeslána k odborníkovi na konzultaci Zhoubné onemocnění, systémový lupus erytematodes, hemolyticko-uremický syndrom, chronické zánětlivé onemocnění střev (Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida) a srpkovitá anémie Zvláště nad 35 let Není žádná shoda o možné roli varixů a povrchové tromboflebitidy v nástupu nebo progresi žilní trombózy. Zvýšené riziko tromboembolismu v těhotenství a zvláště během šestinedělí musí být zváženo (pro informaci o Fertilitě, těhotenství a kojení viz bod 4.6). Příznaky VTE (hluboká žilní trombóza a plicní embolie) V případě příznaků by mělo být ženě doporučeno, aby vyhledala naléhavou lékařskou péči a informovala lékaře, že užívá CHC. Příznaky hluboké žilní trombózy (DVT) mohou zahrnovat: - jednostranný otok nohy a/nebo chodidla nebo podél žíly v noze; - bolest nebo citlivost v noze, která může být pociťována pouze vstoje nebo při chůzi; - zvýšenou teplotu postižené nohy, zarudnutí nebo změnu barvy kůže nohy. Příznaky plicní embolie (PE) mohou zahrnovat: ) 6/)

7 - náhlý nástup nevysvětlitelné dušnosti nebo rychlého dýchání; - náhlý kašel, který může být spojený s hemoptýzou; - ostrou bolest na hrudi; - těžké točení hlavy nebo závrať způsobené světlem; - rychlý nebo nepravidelný srdeční tep. Některé z těchto příznaků (např. dušnost, kašel ) nejsou specifické a mohou být nesprávně interpretovány jako častější nebo méně závažné příhody (např. infekce dýchacího traktu). Dalšími známkami cévní okluze mohou být: náhlá bolest, otok a světle modré zbarvení končetin. Pokud nastane okluze v oku, mohou se příznaky pohybovat od nebolestivého rozmazaného vidění, které může přejít do ztráty zraku. Někdy může nastat ztráta zraku téměř okamžitě. Riziko arteriálního tromboembolismu (ATE) Epidemiologické studie spojovaly používání CHC se zvýšeným rizikem arteriálního tromboembolismu (infarkt myokardu) nebo cerebrovaskulární příhody (např. tranzitorní ischemická ataka, cévní mozková příhoda). Arteriální tromboembolické příhody mohou být fatální. Rizikové faktory ATE Riziko arteriálních tromboembolických komplikací nebo cerebrovaskulární příhody u uživatelek CHC se zvyšuje u žen s rizikovými faktory (viz tabulka). Přípravek Zulfija je kontraindikován, pokud má žena jeden závažný rizikový faktor nebo více rizikových faktorů ATE, které pro ni představují riziko arteriální trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů - v tomto případě by mělo být zváženo její celkové riziko. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, neměla by být CHC předepisována (viz bod 4.3). Tabulka: Rizikové faktory ATE Rizikový faktor Vyšší věk Kouření Hypertenze Obezita (index tělesné hmotnosti nad 30 kg/m²) Pozitivní rodinná anamnéza (arteriální t r o m b o e m b o l i s m u s k d y k o l i u sourozence nebo rodiče, zvláště v relativně nízkém věku např. do 50 let věku). Migréna Poznámka Zvláště nad 35 let Ženě by mělo být doporučeno, aby nekouřila, pokud chce používat CHC. Ženám ve věku nad 35 let, které dále kouří, by mělo být důrazně doporučeno, aby používaly jinou metodu antikoncepce. Při zvýšení BMI se významně zvyšuje riziko. Zvláště důležité u žen s dalšími rizikovými faktory Pokud je suspektní hereditární predispozice, měla by být žena odeslána k odborníkovi na konzultaci před rozhodnutím o používání jakékoli CHC Zvýšení frekvence nebo závažnosti migrény během používání CHC (což může být prodromální známka cévní mozkové příhody) může být důvodem okamžitého ukončení léčby ) 7/)

8 Další onemocnění související s nežádoucími cévními příhodami Diabetes mellitus, hyperhomocysteinémie, chlopenní srdeční vada a fibrilace síní, dyslipoproteinémie a systémový lupus erytematodes. Příznaky ATE V případě příznaků by mělo být ženě doporučeno, aby vyhledala naléhavou lékařskou péči a informovala lékaře, že užívá CHC. Příznaky cévní mozkové příhody mohou zahrnovat: - náhlou necitlivost nebo slabost obličeje, paže nebo nohy, zvláště na jedné straně těla; - náhlé potíže s chůzí, závratě, ztrátu rovnováhy nebo koordinace; - náhlou zmatenost, problémy s řečí nebo porozuměním; - náhlé potíže se zrakem na jednom nebo obou očích; - náhlou, závažnou nebo prodlouženou bolest hlavy neznámé příčiny; - ztrátu vědomí nebo omdlení s nebo bez záchvatu. Dočasné příznaky naznačují, že se jedná o tranzitorní ischemickou ataku (TIA). Příznaky infarktu myokardu (IM) mohou zahrnovat: - bolest, nepříjemný pocit, tlak, těžkost, pocit stlačení nebo plnosti na hrudi, v paži nebo pod hrudní kostí; - nepříjemný pocit vyzařující do zad, čelisti, hrdla, paže, žaludku; - pocit plnosti, poruchu trávení nebo dušení; - pocení, nauzeu, zvracení nebo závratě; - extrémní slabost, úzkost nebo dušnost; - rychlý nebo nepravidelný srdeční tep. Nádory V některých epidemiologických studiích bylo hlášeno zvýšené riziko karcinomu děložního hrdla při dlouhodobém užívání COC (>5 let), ale stále pokračují spory o tom, do jaké míry lze tento výsledek vztahovat k dalším zjištěným faktorům týkajícím se sexuálního chování a dalších faktorů jako například lidskému papilloma viru (HPV). Meta-analýza z 54 epidemiologických studií hovoří o lehce zvýšeném relativním riziku (RR = 1,24) diagnózy karcinomu prsu u žen, které právě užívají COC. Toto zvýšené riziko postupně klesá během 10 let po ukončení užívání COC. Vzhledem k tomu, že karcinom prsu je vzácný u žen do 40 let, zvýšení počtu diagnostikovaných karcinomů prsu u současných a dřívějších uživatelek COC je malé ve vztahu k celkovému riziku karcinomu prsu. Tyto studie neposkytují důkaz kauzality. Příčinou pozorovaného zvýšení rizika karcinomu prsu u uživatelek COC může být časnější diagnóza, biologický účinek COC nebo kombinace obojího. Karcinom prsu diagnostikovaný u současných nebo dřívějších uživatelek bývá klinicky méně pokročilý než karcinom u žen, které COC nikdy neužívaly. Ve vzácných případech byly u uživatelek COC hlášeny benigní jaterní tumory a ještě vzácněji maligní jaterní tumory. V ojedinělých případech vedly tyto tumory k život ohrožujícímu nitrobřišnímu krvácení. Objeví-li se silná bolest v nadbřišku, zvětšení jater nebo známky nitrobřišního krvácení u ženy užívající COC, je třeba v diferenciální diagnóze vzít v úvahu možnost hepatálního tumoru. Při užívání vysokodávkovaných COC (50 µg ethinylestradiolu) je sníženo riziko endometriálního a ovariálního karcinomu. Zda toto platí i pro nízkodávková COC, je třeba ještě potvrdit. Ostatní stavy ) 8/)

9 U žen, které trpí hypertriglyceridemií, nebo které mají toto onemocnění v rodinné anamnéze, může být v průběhu užívání COC zvýšené riziko pankreatitidy. Přestože bylo u mnoha žen užívajících COC zaznamenáno lehké zvýšení krevního tlaku, klinicky významný vzestup je vzácný. Pouze v těchto vzácných případech je odůvodněno přerušení užívání COC. Pokud se při použití COC u již dříve existující hypertenze objeví konstantně zvýšené hodnoty nebo náhlý vzestup krevního tlaku, které neodpovídají na antihypertenzní léčbu, COC musí být vysazeno. Uzná-li lékař za vhodné, může být COC opět nasazeno, jestliže lze antihypertenzní terapií dosáhnout normálních hodnot krevního tlaku. O zhoršení nebo prvním projevu následujících stavů se hovoří v souvislosti jak s těhotenstvím, tak s užíváním COC, ale průkaz souvislosti s COC je nepřesvědčivý: žloutenka a/nebo svědění související s cholestázou, žlučové kameny, porfyrie, systémový lupus erythematodes, hemolyticko-uremický syndrom, Sydenhamova chorea, herpes gestationis, ztráta sluchu způsobená otosklerózou. U žen s vrozeným angioedémem mohou exogenní estrogeny indukovat nebo exacerbovat symptomy angioedému. Přerušení užívání COC může být nevyhnutelné při akutních a chronických poruchách jaterních funkcí na dobu, než se markery jaterních funkcí vrátí k normálním hodnotám. Přerušení užívání COC rovněž vyžaduje recidiva cholestatické žloutenky a/nebo pruritu s cholestázou souvisejícího, které se poprvé objevily v těhotenství nebo během dřívějšího užívání pohlavních steroidů. Přestože COC mohou mít vliv na periferní insulinovou resistenci a na glukosovou toleranci, neexistuje důkaz, že u diabetiček užívajících nízkodávkovaná COC (obsahující < 0,05 mg ethinylestradiolu) je nutné změnit terapeutický režim pro diabetes. V každém případě však diabetičky užívající COC musí být pečlivě sledovány, zvláště na začátku jejich užívání. V souvislosti s užíváním COC bylo hlášeno zhoršení endogenní deprese, epilepsie, Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy. Někdy se může objevit chloasma a to zvláště u žen, které mají v anamnéze chloasma gravidarum. Ženy, které mají dispozici ke vzniku chloasmat, by se měly během užívání COC vyhnout slunění a expozici ultrafialovému záření. Tento léčivý přípravek obsahuje 37,155 mg monohydrátu laktosy v jedné potahované tabletě. Pacientky trpící vzácnými dědičnými problémy intolerance galaktosy, hereditární deficiencí laktázy nebo při malabsorpci glukosy-galaktosy, které jsou na bezlaktosové dietě, by neměly tento přípravek užívat. Tento léčivý přípravek obsahuje 19,66 mg sacharosy v jedné potahované tabletě. Pacientky trpící vzácnými dědičnými problémy intolerance fruktosy, malabsorpcí glukosy-galaktosy nebo insuficiencí invertasy-isomaltasy by neměly tento přípravek užívat. Lékařské vyšetření/konzultace Před prvním zahájením nebo znovuzahájením léčby přípravkem Zulfija by měla být získána kompletní anamnéza (včetně rodinné anamnézy) a musí být vyloučeno těhotenství. Měl by se změřit krevní tlak a mělo by být provedeno tělesné vyšetření při zvážení kontraindikací (viz bod 4.3) a varování (viz bod 4.4). Je důležité, aby byla žena upozorněna na informace o žilní a arteriální trombóze, včetně rizika přípravku Zulfija v porovnání s dalšími typy CHC, na příznaky VTE a ATE, známé rizikové faktory a co by měla dělat v případě suspektní trombózy. Žena by také měla být informována, aby si pečlivě přečetla příbalovou informaci pro uživatelky a aby dodržovala uvedené instrukce. Frekvence a povaha vyšetření by měly být založeny na stanovených postupech a upraveny podle individuálních potřeb ženy. Ženy by měly být informovány, že hormonální antikoncepce nechrání před HIV infekcí (AIDS) a dalšími sexuálně přenosnými chorobami. Snížení účinnosti ) 9/)

10 Účinnost COC může být snížena například při vynechání tablet (viz bod 4.2), v případě gastrointestinálních poruch (viz bod 4.2), nebo při současném užívání dalších léků (viz bod 4.5). Snížení kontroly cyklu Při užívání všech COC se může objevit nepravidelné krvácení (špinění nebo intermenstruační krvácení) a to především během prvních měsíců užívání. Z toho důvodu má hledání příčiny nepravidelného krvácení smysl až po adaptačním intervalu přibližně tří cyklů. Pokud nepravidelné krvácení pokračuje nebo se objeví po období pravidelných cyklů, pak je třeba uvážit možnost nehormonální příčiny a provést odpovídající diagnostické kroky k vyloučení malignity nebo těhotenství. Mohou zahrnovat i kyretáž. U některých žen nemusí dojít během intervalu bez užívání tablet ke krvácení z vysazení. Je-li COC užíváno podle pokynů popsaných v bodě 4.2, je nepravděpodobné, že je žena těhotná. Pokud však COC nebylo užíváno před prvním vynechaným krvácením dle uvedených pokynů nebo nedošlo-li ke krvácení z vysazení dvakrát, je třeba před dalším užíváním COC vyloučit těhotenství. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Interakce ethinylestradiolu (EE) s některými látkami mohou vést ke snížení nebo zvýšení hladin ethinylestradiolu v séru. Snížené hladiny ethinylestradiolu v séru mohou být příčinou zvýšené incidence krvácení z průniku a menstruačních nepravidelností a mohou snižovat účinnost COC. V průběhu současného užívání přípravků s obsahem ethinylestradiolu a látek, které mohou vést ke snížení jeho hladin v séru, se doporučuje současně s pravidelným užíváním přípravku Zulfija používat ještě náhradní nehormonální kontracepční metodu (jako je kondom a spermicidy). V případě prolongovaného užívání těchto léků nelze užívání COC považovat za primární kontracepční metodu. Ještě nejméně 7 dalších dní po ukončení užívání látek, které mohou vést ke snížení hladin ethinylestradiolu v séru, se doporučuje používat nějakou náhradní nehormonální kontracepční metodu. Delší používání náhradní nehormonální kontracepční metody je žádoucí po ukončení užívání látek, které vedly k indukci jaterních mikrosomálních enzymů, což vedlo ke snížení hladin ethinylestradiolu v séru. V závislosti na dávce, délce užívání a na míře eliminace induktora trvá někdy až několik týdnů, než indukce enzymů úplně přestane. Příklad látek, které mohou snižovat hladinu ethinylestradiolu v séru: - všechny látky snižující dobu průchodu gastrointestinálním traktem, - látky indukující jaterní mikrosomální enzymy, např. rifampicin, rifabutin, barbituráty, primidon, karbamazepin, fenylbutazon, fenytoin, dexametazon, griseofulvin, topiramát, některé inhibitory proteáz, modafinil a pravděpodobně také oxkarbazepin, felbamát, ritonavir a nevirapin, - Hypericum perforatum známé také jako třezalka tečkovaná (možná indukcí jaterních mikrosomálních enzymů), - některá antibiotika (např. peniciliny, tetracykliny), snížením enterohepatálního oběhu estrogenů. Příklad látek, které mohou zvyšovat hladiny ethinylestradiolu v séru: - atorvastatin, - kompetitivní inhibitory sulfationu ve stěně gastrointestinálního traktu, např. askorbová kyselina (vitamin C) a paracetamol, - látky inhibující isoenzymy cytochromu P 450 3A4, např. indinavir, flukonazol, vorikonazol a troleandomycin. Troleandomycin při současném užívání COC může zvyšovat riziko intrahepatální cholestázy. ) 10/)

11 Ethinylestradiol může spolupůsobit na metabolizmus jiných léčiv inhibicí jaterních mikrosomálních enzymů nebo indukcí konjugace léčiv v játrech, především glukuronidace. Podle toho mohou být plasmatické a tkáňové koncentrace buď zvýšené (např. cyklosporin, teofylin, kortikosteroidy), nebo snížené (např. lamotrigin, levothyroxin, natrium-valproát). Při předepisování léků, které se mají užívat současně, je třeba vzít v úvahu dostupné informace pro předejití potenciálním interakcím. Interakce s laboratorními vyšetřeními Užívání perorální kontracepce může ovlivnit výsledky některých laboratorních vyšetření, včetně biochemických parametrů jaterních funkcí (včetně snížení bilirubinu a alkalické fosfatázy), funkcí štítné žlázy (zvýšený celkový T3 a T4 v důsledku zvýšení TBG, snížení volného T3), funkcí nadledvin (zvýšená hladina kortizolu v plasmě, zvýšení kortizolu vážícího globulinu, snížení dehydroepiandrosteron sulfátu (DHEAS)), a funkcí ledvin (zvýšená hladina kreatininu a zvýšení clearance kreatininu. Plasmatické hladiny transportních bílkovin, jako jsou kortikosteroidy vážící globuliny a lipidy/ lipoproteinové frakce; - Parametry metabolismu cukrů; - Parametry koagulace a fibrinolýzy; - Pokles hladiny folátů v séru. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Přípravek Zulfija se nemá užívat během těhotenství. Pokud během užívání přípravku Zulfija dojde k těhotenství, další užívání přípravku musí být okamžitě ukončeno (viz bod 4.3). Údaje týkající se užívání gestodenu v těhotenství jsou příliš omezené, než aby bylo možno udělat závěry týkající se negativního vlivu gestodenu na těhotenství, zdraví plodu nebo novorozence. Relevantní epidemiologické údaje ještě nejsou dostupné. Studie na zvířatech neprokázaly přímý nebo nepřímý účinek na těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Většina epidemiologických studií neodhalila ani zvýšené riziko vrozených vývojových vad u dětí narozených ženám užívajícím COC před otěhotněním, ani teratogenní účinek nechtěně užívané COC v časných fázích těhotenství. Nicméně na základě hormonálního působení léčivých látek nelze zcela vyloučit nežádoucí účinek léčivých látek na embryofetální vývoj. Zvýšené riziko VTE během poporodního období je třeba brát v úvahu při znovuzahájení užívání přípravku Zulfija (viz bod 4.2 a 4.4). Kojení Malá množství kontracepčních steroidů a/nebo jejich metabolitů byla identifikována v mateřském mléce kojících matek a bylo hlášeno několik nežádoucích účinků na dítě, včetně žloutenky a zvětšení prsů. Kojení může být ovlivněno perorální kontracepcí, která může snižovat množství a měnit složení mateřského mléka, může být vylučována do mléka během jejího užívání. Užívání perorální kontracepce se obecně nedoporučuje, dokud matka dítě zcela neodstaví. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek Zulfija nemá žádný nebo jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. ) 11/)

12 4.8 Nežádoucí účinky Užívání COC bylo spojeno s následujícími stavy: - zvýšené riziko rozvoje intraepiteliálních nádorů a rakoviny děložního čípku; - zvýšené riziko diagnózy rakoviny prsu; - zvýšené riziko benigních jaterních nádorů (např. fokální nodulární hyperplazie, jaterní adenom) viz bod 4.4). Frekvence Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA /10 1/100 až <1/10 1/1000 až <1/100 1/10000 až < 1/1000 <1/10000 z dostupných ú d a j ů n e l z e určit Infekce a infestace vaginální infekce (včetně kandidózy) Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) hepatocelulární karcinom jaterní adenom Poruchy imunitního systému anafylaktické/ anafylaktoidní reakce (včetně velmi vzácných případů kopřivky, angioedému a závažných reakcí s respiračními a oběhovými příznaky) zhoršení Exac erba c e systé mov é h o lupu s eryt hem atod es. systémového l u p u s erythematodes Poruchy metabolismu a výživy retence tekutin zvýšení nebo snížení chuti k jídlu intolerance glukosy zhoršení porfyrie Psychiatrické poruchy poruchy nálady, včetně deprese; poruchy libida Poruchy nervového systému bolest hlavy, včetně migrény nervozita; závratě zhoršení chorey Poruchy oka nesnášenlivost kontaktních čoček neuritida optiku*; trombóza cév sítnice Poruchy ucha a labyrintu ušní poruchy ) 12/)

13 Cévní poruchy hypertenze venózní tromboembolismus nebo arteriální tromboembolismus křečové žíly Gastrointestinální poruchy nauzea, zvracení, bolest břicha křeče břicha; nadýmání, průjem pankreatitida, ischemická kolitida zánětlivé onemocnění s t ř e v (Crohnova c h o r o b a, ulcerózní kolitida) Poruchy jater a žlučových cest cholestatická žloutenka onemocnění ž l u č n í k u, v č e t n ě cholelithiázy** hepatocelulární poškození ( n a p ř. h e p a t i t i d a, porucha funkce jater) Poruchy kůže a podkožní tkáně akné vyrážka; chloasma (melasma), které může přetrvávat; hirsutismus, alopecie erythema nodosum erythema multiforme Poruchy ledvin a močových cest hemolytickou r e m i c k ý syndrom Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace metrorhagie bolest prsů, citlivost prsů, zvětšení prsů, sekrece z prsů, dysmenorhea, poruchy menstruace, hypomenorhea, změna menstruačního krvácení, změna ektropia děložního čípku, sekrece z děložního čípku, amenorhea podrážděnost Vyšetření zvýšení nebo snížení tělesné hmotnosti zvýšení krevního tlaku, abnormální hladiny lipidů včetně hypertriglyceridemie snížení hladiny folátů v krvi*** * Zánět očního nervu může vést k částečnému nebo úplnému oslepnutí. ** COC může zhoršit existující poruchy žlučníku a může urychlit rozvoj těchto nemocí u žen, které byly předtím bez příznaků. *** Užívání COC může snížit hladiny folátů v séru. To může být klinicky významné, pokud žena otěhotní krátce po vysazení COC. ) 13/)

14 Popis vybraných nežádoucích účinků U žen užívajících CHC bylo pozorováno zvýšené riziko arteriálních a žilních trombotických a tromboembolických příhod, včetně infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, tranzitorních ischemických atak, žilní trombózy a plicní embolie a je podrobněji popsáno v bodě 4.4. Následující další závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u žen užívajících COC, viz bod 4.3 a Karcinom cervixu; - Jaterní tumory; - Poruchy kůže a podkožní tkáně: chloasma. U uživatelek COC je lehce zvýšena frekvence diagnózy rakoviny prsu. Protože rakovina prsu je vzácná u žen do 40 let věku, počet případů navíc je malý ve vztahu k celkovému riziku rakoviny prsu. Kauzální vztah k COC není znám. Další informace viz body 4.3 a 4.4. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky: Předávkování Akutní intoxikace vysokými dávkami přípravku podanými malým dětem nevedla k závažným příznakům nebo onemocněním. Příznaky předávkování perorální kontracepce u dospělých a dětí mohou zahrnovat nauzeu, zvracení, citlivost prsou, závratě, bolesti břicha, ospalost/únavu; u žen se může objevit krvácení z vysazení. Neexistuje specifické antidotum a další léčení předávkování, je-li nezbytné, se řídí příznaky. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: hormonální kontracepce pro systémové použití, progestogeny a estrogeny, fixní kombinace. ATC kód: G03AA10. Kombinovaná perorální kontraceptiva účinkují tak, že potlačují gonadotropiny. Ačkoli primárním mechanismem tohoto účinku je inhibice ovulace, spolupůsobí i další faktory, jako je změna cervikální sekrece (která činí přístup spermií do dělohy obtížnějším) a změny endometria (které snižují pravděpodobnost nidace vajíčka). Kromě prevence otěhotnění mají kontracepční tablety ještě několik pozitivních vlastností. Účinky na menstruaci: Pravidelnější menstruační cyklus. Snížení ztrát krve a snížení výskytu anemie z nedostatku železa. Snížený výskyt dysmenorey. Účinky spojené s inhibicí ovulace: Snížení incidence funkčních ovariálních cyst. ) 14/)

15 Snížení incidence ektopických těhotenství. Další účinky: Snížení incidence fibroadenomů a fibrocystických změn prsů. Snížení incidence zánětlivých onemocnění pánevních orgánů. Snížení incidence rakoviny endometria. Zlepšení akné. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Gestoden Absorpce Perorálně podaný gestoden se rychle a úplně absorbuje. Po jednotlivé dávce se dosahuje maximální koncentrace v séru 2-4 ng/ml přibližně za 1 hodinu. Biologická dostupnost je přibližně 99%. Distribuce V séru se gestoden primárně váže na albumin a SHBG. Pouze 1-2% látky je v plasmě přítomno jako volný steroid, 50-75% se specificky váže na SHBG. Ethinylestradiolem vyvolané zvýšení SHBG ovlivňuje množství gestodenu vázaného na proteiny v séru, což vede ke zvýšení frakce vázané na SHBG a snížení frakce vázané na albumin. Zdánlivý distribuční objem gestodenu je 0,7 1,4 l/kg. Biotransformace Gestoden je úplně metabolizován známými metabolickými cestami steroidů. Průměrná rychlost metabolické clearance ze séra je 0,8 1,0 ml/min/kg. Eliminace Sérové hladiny gestodenu se snižují ve dvou fázích. Konečná dispoziční fáze má poločas hodin. Gestoden je vylučován jen ve formě metabolitů s poměrem mezi močí a žlučí 6:4. Poločas exkrece metabolitů je přibližně 1 den. Rovnovážný stav Farmakokinetika gestodenu je ovlivněna hladinou SHBG, která se při současném podávání ethinylestradiolu zvyšuje asi třikrát. Při denním podávání se sérové hladiny zvyšují přibližně třikrát až čtyřikrát a dosahují rovnovážného stavu během druhé poloviny léčebného cyklu. Ethinylestradiol Absorpce Po perorálním podání se ethinylestradiol rychle a úplně absorbuje. Maximální koncentrace v séru pg/ml je dosaženo za 1-2 hodiny. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 60% a je výsledkem nesystémové konjugace a first-pass metabolizmu. Distribuce Ethinylestradiol se silně, ale ne specificky váže na sérový albumin (přibližně 98,5 %) a indukuje zvýšení sérové koncentrace SHBG. Zdánlivý distribuční objem je 5-18 l/kg. Biotransformace Ethinylestradiol je primárně metabolizován aromatickou hydroxylací, vzniká však velké množství různých hydroxylovaných a methylovaných metabolitů, které jsou přítomny jako volné metabolity nebo jako konjugáty s glukuronidy a sulfáty. Metabolická clearance ethinylestradiolu je přibližně 5-13 ml/min/kg. Eliminace Hladiny ethinylestradiolu v séru klesají ve dvou fázích, konečná dispoziční fáze má poločas přibližně hodin. Jsou vylučovány jen metabolity, jejichž poměr v moči a žluči je 2:3. Poločas exkrece metabolitů je přibližně 1 den. ) 15/)

16 Rovnovážný stav Podmínek rovnovážného stavu je dosaženo za 3-4 dny a sérové hladiny látky jsou asi o 20% vyšší než po podání jednotlivé dávky. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Během systémových tolerančních studií po opakovaném podávání nebyly prokázány žádné účinky, které by ukazovaly na neočekávané riziko pro člověka. Toxikologické studie sledující možnou tumorogenní aktivitu dlouhodobých, opakovaných dávek, neprokázaly tumorogenní potenciál v případě terapeutického užití přípravku u lidí. Nicméně je třeba mít na mysli, že pohlavní steroidy mohou zvýšit růst určitých tkání a nádorů závislých na těchto hormonech. Studie embryotoxicity a teratogenity ethinylestradiolu a vyhodnocení efektu dané kombinace u zvířat na fertilitu rodičů, fetální vývoj, laktaci a rozmnožování potomků neukázaly na nebezpečí nežádoucích účinků na lidi při doporučeném podávání přípravku. V případě náhodného užití přípravku po otěhotnění je indikováno okamžité ukončení léčby. Studie in vitro a in vivo prováděné s ethinylestradiolem a gestodenem neukazují na mutagenní potenciál. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: Natrium-kalcium-edetát Magnesium-sterát Koloidní bezvodý oxid křemičitý Povidon K30 Kukuřičný škrob Monohydrát laktosy Potahová vrstva tablety: Chinolinová žluť (E104) Povidon K90 Oxid titaničitý (E1) Makrogol 6000 Mastek Uhličitan vápenatý (E0) Sacharosa 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se 6.3 Doba použitelnosti 3 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte pri teplotě do 25 C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. 6.5 Druh obalu a obsah balení Přípravek Zulfija 75 mikrogramů/30 mikrogramů obalené tablety je balen v Al/PVC/PVDC blistrech. ) 16/)

17 Velikosti balení: 1 x 21 obalených tablet 3 x 21 obalených tablet 6 x 21 obalených tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky na likvidaci. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Gedeon Richter Plc., Gyömrői út 19-21, 1103 Budapešť, Maďarsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO /140/12-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU ) /)