Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn.:sukls18669/2009 a příloha k sp.zn.: sukls48023/2008, sukls165734/2008, sukls149262/2010

Transkript

1 Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn.:sukls18669/2009 a příloha k sp.zn.: sukls48023/2008, sukls165734/2008, sukls149262/ NÁZEV PŘÍPRAVKU LOETTE potahované tablety SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna růžová potahovaná tableta obsahuje 100 µg Levonorgestrelum a 20 µg Ethinylestradiolum. Bílé potahovanané tablety neobsahují žádné léčivé látky. Pomocné látky: Jedna růžová potahovaná tableta obsahuje 39,8 mg monohydrátu laktózy. Jedna bílá potahovaná tableta obsahuje 39,9 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety 21 kulatých bikonvexních růžových potahovaných tablet, na jedné straně vyraženo W, na druhé straně vyraženo kulatých bikonvexních bílých potahovaných tablet ( placebo). 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Prevence otěhotnění. Léčba mírného a středně těžkého acne vulgaris u postmenarchálních premenopauzálních žen, užívajících antikoncepci. 4.2 Dávkování a způsob podání Jak užívat přípravek LOETTE Tablety 1-21 obsahují léčivé látky (aktivní tablety). Ve 28-mi denním balení, bílé tablety neobsahují žádné léčivé látky (neaktivní tablety). Tablety se musí užívat v pořadí uvedeném na balení každý den přibližně ve stejnou denní dobu. Užívá se jedna aktivní tableta denně po 21 po sobě jdoucích dní, dále pak 7 inaktivních tablet či 7-denní přestávka v užívání. Následující den po přestávce v užívání se začínají užívat tablety z nového balení. Krvácení z hormonálního spádu obvykle začíná den po užití poslední aktivní tablety a nemusí skončit do zahájení užívání z nového balení. Jak začít užívat přípravek LOETTE Pokud (v předchozím měsíci) nebyla podávána žádná hormonální antikoncepce 1/14

2 Užívání tablet přípravku LOETTE by mělo začít prvním dnem menstruačního cyklu (tj. prvním dnem menstruačního krvácení). Užívání je možno zahájit také den cyklu (např. v neděli), avšak po prvních 7 dní užívání tablet v prvním cyklu se doporučuje používat ještě doplňkovou nehormonální antikoncepční metodu (např. kondom se spermicidy). Přechod z jiného COC (kombinované hormonální perorální kontraceptivum) Preferenčně první tabletu přípravku LOETTE je třeba užít následující den po užití poslední aktivní tablety předchozího COC, nejpozději však následující den po obvyklém období bez užívání tablet, nebo po užívání tablet bez účinné látky. Přechod z čistě progestinové antikoncepce (mikropilule, implantát, nitroděložní antikoncepční tělísko, injekce,) Žena může přejít kterýkoli den z mikropilulí s obsahem samotného progestinu tak, že následující den začne místo nich užívat přípravek LOETTE. Podávání přípravku LOETTE musí být zahájeno v den odstranění implantátu.či nitroděložního tělíska Podávání přípravku LOETTE musí být zahájeno v den, kdy má být podána další injekce. Ve všech výše uvedených situacích musí být žena vždy upozorněna na nutnost použít ještě doplňkovou nehormonální metodu antikoncepce po dobu prvních 7 dní podávání přípravku LOETTE. Užívání po potratu v prvním trimestru Užívání přípravku LOETTE může začít okamžitě. Doplňková antikoncepce není nutná. Užívání přípravku po porodu nebo po potratu ve druhém trimestru Vzhledem ke zvýšenému riziku tromboembolie v časném poporodním období by užívání přípravku LOETTE nemělo začít dříve, než 28 dní po porodu u nekojících matek, nebo po potratu ve druhém trimestru. Ženy mají být upozorněny, že po prvních 7 dní užívání tablet mají současně používat dodatečnou nehormonální metodu antikoncepce. Pokud však již došlo k pohlavnímu styku, je třeba před zahájením užívání přípravku LOETTE vyloučit těhotenství nebo počkat na první menstruační krvácení (viz také bod 4.4 Tromboembolická nemoc a arteriální tromboembolie, a bod 4.6). Zapomenutí užít tabletu Pokud dojde k opomenutí užít aktivní tabletu a zvláště pokud neužité tablety překročí do období užívání tablet bez léčivé látky, může dojít ke snížení antikoncepčního účinku. Když žena zapomene užít jednu aktivní tabletu přípravku LOETTE, měla by si ji vzít nejpozději do 12 hodin od běžné doby užívání. Další tablety se užívají v obvyklou dobu. Jestliže doba od užití poslední aktivní tablety přesáhne 12 hodin nebo pokud je 2 a více aktivních tablet je zapomenuto užít, antikoncepční ochrana může být snížena. Poslední zapomenutá tableta se má užít co nejdříve, jakmile si to žena uvědomí. Další tablety se užívají v obvyklou dobu, a to i v případě, že by v jeden den měly být užity dvě tablety. Avšak po následujících 7 dní je nutné používat nějakou doplňkovou nehormonální antikoncepční metodu. Jestliže těchto 7 dní přesáhne přes poslední aktivní tabletu v balení, po užití poslední aktivní tablety z prvního balení se následující den pokračuje užitím první aktivní tablety z následujícího balení. Neúčinné tablety z prvního balení se tedy neužívají a zlikvidují se. Tím se zabrání prodloužení přestávky v užívání účinných tablet, což by mohlo zvýšit riziko vzniku ovulace. V tomto případě není pravděpodobné, že by se krvácení z hormonálního spádu dostavilo dříve než v době užívání neúčinných tablet z druhého balení, ale může dojít ke špinění nebo k intermenstruačnímu krvácení v období užívání účinných tablet. Nedojde-li ke krvácení z hormonálního spádu ani po doužívání druhého balení, je třeba nejprve vyloučit možnost těhotenství a teprve poté přípravek znovu začít užívat. 2/14

3 Chyby v užívání neaktivních tablet v průběhu 4. týdne cyklu je možno ignorovat za předpokladu, že užití první aktivní tablety následujícího balení začne ve správný den. Rady pro případ zvracení a/či průjmu Dojde-li ke zvracení nebo průjmu do 4 hodin po užití tablet, nemusí dojít k úplnému vstřebání obsažených látek. V takovém případě se postupuje jako při zapomenuté tabletě (viz výše). Žena musí užít aktivní tabletu (tablety) s léčivou látkou z náhradního balení. Jak prodloužit cyklus Prodloužení cyklu pacientka docílí, jestliže místo neaktivních tablet užívá bez přerušení aktivní tablety z nového balení přípravku LOETTE. Období bez menstruačního krvácení může trvat podle přání pacientky až do využívání druhého balení. V průběhu však může dojít ke krvácení z průniku nebo ke špinění. K pravidelnému užívání přípravku LOETTE se pak žena vrátí po 7 dnech užívání neaktivních tablet. 4.3 Kontraindikace LOETTE se nesmí podávat ženám v následujících případech: Přecitlivělost na některou z komponent přípravku LOETTE Trombóza hlubokých žil (nyní nebo v minulosti). Tromboembolie (nyní nebo v minulosti) Onemocnění cerebrovaskulárních nebo koronárních arterií Trombogenní valvulopatie. Trombogenní poruchy srdeční frekvence. Dědičná nebo získaná trombofilie. Bolest hlavy s fokálními neurologickými symptomy, jako aura. Diabetes s cévními změnami. Nezvládnutelná hypertenze. Diagnostikovaný nebo suspektní karcinom prsu, nebo jiný diagnostikovaný nebo suspektní estrogen-dependentní nádor. Jaterní adenom nebo karcinom nebo akutní jaterní onemocnění, dokud se jaterní funkce nevrátí do normálu. Vaginální krvácení neznámé etiologie. Zánět slinivky břišní s hypertriglyceridemií - závažným zvýšením lipidů (nyní nebo v minulosti). Diagnostikované nebo suspektní těhotenství Zvláštní upozornění a opatření pro použití Zvláštní upozornění Tento přípravek obsahuje laktózu. Pacientky se vzácně se vyskytujícími dědičnými problémy intolerance galaktosy, Lappovy deficience laktázy nebo malabsorpce glukosy a galaktosy by neměly užívat tento lék. Kouřením cigaret se zvyšuje riziko závažných kardiovaskulárních nežádoucích účinků během užívání COC. Toto riziko se zvyšuje s věkem a s mírou kouření a je zcela zřetelné u žen ve věku nad 35 let. Ženy, které užívají COC, by měly být důrazně upozorněny, že nesmí kouřit. Tromboembolická nemoc a arteriální tromboembolie Užívání COC je spojeno se zvýšeným rizikem příhod trombombolické nemoci a arteriální tromboembolie. 3/14

4 Dávkovací režim každého přípravku, obsahujícího kombinaci estrogen/progestin, má být přizpůsoben potřebám každé ženy tak, aby minimální účinné dávky estrogenu a progestinu byly kompatibilní s nízkou mírou chybovosti. Tromboembolická nemoc Užívání COC zvyšuje riziko vzniku příhod tromboembolické nemoci. Užívání jakéhokoli COC s sebou nese zvýšené riziko příhod tromboembolické nemoci ve srovnání se ženami, které perorální antikoncepci neužívají. Zvýšené riziko je vyšší v průběhu prvního roku užívání kombinované orální antikoncepce. Toto zvýšené riziko je menší než riziko příhod tromboembolické nemoci v těhotenství, kdy se odhaduje ve výši asi 60 případů na těhotenství. 12 % případů venózní tromboembolie končí fatálně. Epidemiologické studie prokázaly, že výskyt troboembolické nemoci u pacientek užívajících kontraceptiva s nízkou dávkou estrogenu (do 50 mcg ethinylestradiolu) se pohybuje od 20 do 40 případů na 100 tisíc žen, které užívají kontraceptiva jeden rok; Toto riziko odhadu se liší v závislosti na progestinu. Pro srovnání u žen, které přípravky neužívají, je riziko 5 až 10 případů na 100 tisíc žen za jeden rok.. Riziko příhod se dále zvyšuje u žen s predispozičními stavy k tromboembolické nemoci. Dispozicí pro vznik trobmoembolické nemoci jsou např.: - obezita - operace nebo trauma se zvýšeným rizikem trombózy - poporodní období nebo období po potratu ve druhém trimestru - prolongovaná imobilizace - vyšší věk Užívání COC má být, pokud možno, přerušeno - na období od 4 týdnů před plánovanou operací se zvýšeným rizikem trombózy do 2 týdnů po ní, - a v průběhu prolongované imobilizace Protože období bezprostředně po porodu je spojeno se zvýšeným rizikem vzniku tromboembolie, užívání COC by nemělo být zahájeno dříve než 28 dní po porodu u nekojících žen nebo po potratu ve druhém trimestru. Arteriální tromboembolie Užívání COC zvyšuje riziko arteriálních tromboembolických příhod. Hlášené příhody zahrnují infarkt myokardu a mozkové příhody (ischemický a hemoragický iktus, tranzitorní ischemickou příhodu). Informace k trombóze cév sítnice, viz část Oční léze. Riziko arteriálních tromboembolických příhod se dále zvyšuje u žen s dalšími rizikovými faktory, U nich je třeba zvýšené opatrnosti při rozhodování o užívání COC Rizikovými faktory pro arteriální trombotické a tromboembolické příhody jsou: - kouření - hypertenze - hyperlipidemie - obezita - vyšší věk Pacientky užívající COC, které trpí migrénou (zvláště spojenou s aurou) mají vyšší riziko vzniku iktu (viz také Migréna/bolest hlavy níže). Oční léze U žen, užívajících COC byla pozorována trombóza cév sítnice, která může vést k částečnému nebo úplnému oslepnutí. V případě příznaků jako jsou poruchy vidění, protruze nebo diplopie, edém papily nebo vaskulární léze sítnice, je třeba ihned přerušit užívání COC a vyšetřit příčiny. 4/14

5 Krevní tlak U žen, užívajících COC bylo pozorováno zvýšení krevního tlaku. U žen s hypertenzí, s hypertenzí v anamnéze nebo s chorobami spojenými s hypertenzí (včetně některých onemocnění ledvin) je lepší dát přednost jiné metodě antikoncepce. Pokud užívají COC, doporučuje se jejich přísné sledování, a při signifikantním zvýšení krevního tlaku okamžité přerušení užívání COC. Používání COC je kontraindikováno u žen s nezvládnutelnou hypertenzí (viz bod 4.3.). Karcinom reprodukčních orgánů Karcinom děložního čípku Nejdůležitějším rizikovým faktorem pro rakovinu děložního hrdla je přetrvávající infekce lidským papilomavirem.některé studie svědčí o možné spojitosti užívání COC s rizikem intraepiteliálních nádorů nebo invazivní rakoviny děložního čípku v určité populaci žen. Stále však přetrvávají polemiky o tom, do jaké míry jsou tyto nálezy způsobeny rozdíly v sexuálním chování a dalšími faktory. V případě nenormálního genitálního krvácení neznámého původu, je třeba využít adekvátní diagnostické metody ke zjištění jeho příčiny. Rakovina prsu Metaanalýza výsledků 54 epidemiologických studií prokazuje mírně zvýšené relativní riziko (1,24) diagnostikované rakoviny prsu u žen užívajících COC v porovnání s těmi, které ji nikdy neužívaly. Zvýšené riziko postupně mizí v průběhu 10 let po ukončení užívání. Tyto studie neposkytují průkaz příčiny. Pozorované zvýšení rizika diagnostikované rakoviny prsu může být důsledkem časnějšího odhalení rakoviny prsu u uživatelek COC (protože jsou pravidelněji klinicky sledovány), nebo důsledkem užívání COC, nebo důsledkem obou kombinací. Protože rakovina prsu je u žen do 40 let věku vzácná, převýšení počtu diagnostikovaných případů u žen, které užívají nebo užívaly COC je malé v porovnání s celoživotním rizikem rozvoje rakoviny prsu. U uživatelek perorální antikoncepce je diagnostikovaná rakovina prsu klinicky méně rozvinutá než u žen, které nikdy perorální antikoncepci neužívaly. Jaterní neoplazie/jaterní onemocnění Užívání COC je spojeno ve velmi vzácných případech s jaterním adenomem a v extrémně vzácných případech s hepatocelulárním karcinomem. Riziko se zvyšuje s délkou užívání COC. Ruptura adenomu jater může skončit smrtí v důsledku intraabdominální hemoragie. U pacientek s cholestázou v důsledku užívání COC v anamnéze nebo u žen které měly cholestázu v těhotenství, je rozvoj těchto stavů při užívání COC pravděpodobnější. Jestliže tyto pacientky užívají COC, mají být pozorně sledovány, a pokud se stavy vrátí, je třeba užívání COC přerušit. Po podávání COC bylo hlášeno hepatocelulární poškození. Časné odhalení hepatocelulárního poškození, vyvolaného lékem, a vysazení léku může snížit závažnost hepatotoxicity. Je-li diagnostikováno hepatocelulární poškození, pacienti by měli ukončit užívání COC, začít používat některou formu nehormonální antikoncepce a poradit se s lékařem. Akutní nebo chronické poruchy jaterních funkcí si mohou vynutit přerušení užívání COC, dokud se funkce jater nevrátí k normálu. Migréna/bolest hlavy Nástup nebo exacerbace migrény nebo rozvoj bolesti hlavy s novými příznaky, které se opakují, přetrvávají nebo jsou závažné, vyžadují přerušení užívání COC a vyšetření příčiny. Ženy s migrénou (zvláště spojenou s aurou), které užívají COC, mají zvýšené riziko iktu. Viz bod 4.3. Imunitní 5/14

6 Angioedém Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky angioedému, a to zejména u žen s hereditárním angioedémem. Upozornění Lékařské vyšetření Před zahájením užívání COC má být vypracována osobní a rodinná anamnéza, a ženy mají být vyšetřeny, včetně změření krevního tlaku. Papanicolaou (Pap) stěr by měl být proveden v případě, že pacientky byly sexuálně aktivní, anebo je-li uvedeno jinak. Obdobné lékařské vyšetření se má periodicky opakovat po celou dobu užívání COCs. Účinek na hladiny cukrů a lipidů U uživatelek COC byla pozorována glukózová intolerance. Pacientky s diabetem nebo s poruchou glukózové tolerance, které užívají COC, mají být pečlivě monitorovány. Viz bod 4.3. Malý podíl žen má nežádoucí změny hladin tuků při užívání perorální antikoncepce. U žen s nezvládnutelnou dyslipidemií by se mělo uvažovat o nehormonální antikoncepci. U malého počtu uživatelek COC se může rozvinout perzistentní hypertriglyceridemie. Zvýšení hladiny triglyceridů v krvi může vést k pankreatitidě a dalším komplikacím u uživatelek COC. Estrogeny zvyšují sérové hladiny lipoproteinů s vysokou hustotou (HDL cholesterol), zatímco u řady progestinů bylo zjištěno snížení hladiny HDL cholesterolu. Některé progestiny mohou zvyšovat hladiny lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL) a mohou ztížit zvládnutí hyperlipidemie. Výsledný účinek kombinovaných perorálních kontraceptiv závisí na vyváženosti dávek estrogenu a progestinu a na typu a celkovém množství progestinů v kontraceptivu. Při výběru vhodného kontraceptiva je třeba brát v úvahu dávky obou hormonů. Pokud se pacientky léčené na hyperlipidemii rozhodnou užívat COC, je třeba je pečlivě sledovat. Genitální krvácení U některých žen se v době užívání tablet bez léčivé látky nemusí dostavit krvácení z hormonálního spádu. Pokud nebyla COC správně užívána předtím, než došlo k prvnímu vynechání krvácení z hormonálního spádu, nebo pokud se nedostaví krvácení z hormonálního spádu dvakrát za sebou, je třeba ihned přerušit užívání tablet a až do vyloučení možného otěhotnění používat náhradní nehormonální metodu antikoncepce. U žen užívajících COC se může objevit krvácení z průniku/špinění, a to zvláště v průběhu prvních 3 měsíců užívání. Jestliže tyto stavy přetrvávají nebo se opakují, je třeba uvažovat o nehormonální příčině a využít k tomu přiměřené diagnostické metody. Po vyloučení patologických jevů je možno pokračovat v užívání COC nebo zvážit užívání jiného přípravku. U některých žen se po přerušení užívání může objevit amenorhoea (někdy s anovulací) nebo oligomenorhoea, zvláště, pokud se tyto stavy objevovaly již před užíváním přípravku. Deprese Uživatelky COC s depresí v anamnéze mají být pečlivě sledovány a pokud se deprese vrátí a má těžký průběh, je třeba užívání přípravku přerušit. Pacientky, které se v průběhu užívání COCs stávají signifikantně depresivními, mají přerušit užívání a používat alternativní metodu antikoncepce a pozorovat, zda příznaky mají příčinnou souvislost s užíváním antikoncepce. Ostatní Pacientky mají být poučeny, že přípravek LOETTE nechrání proti HIV infekci (AIDS) ani před dalšími chorobami přenášenými pohlavním stykem. Průjem a/nebo zvracení mohou redukovat absorpci hormonů, což může vést ke snížení jejich koncentrací v séru. Viz body 4.2. a /14

7 Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost COC byla stanovena u žen v reprodukčním věku. Použití těchto produktů před menarche není indikováno. Geriatrická populace COC není indikována pro použití u žen po menopauze Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Interakce ethinylestradiolu s některými látkami mohou vést ke snížení ethinylestradiolu v séru. nebo zvýšení hladin Snížené hladiny ethinylestradiolu v séru mohou být příčinou zvýšené incidence krvácení z průniku a menstruačních nepravidelností a mohou snižovat účinnost COC. V průběhu současného užívání přípravků s obsahem ethinylestradiolu a látek, které mohou vést ke snížení jeho hladin v séru, se doporučuje současně s pravidelným užíváním přípravku LOETTE používat ještě náhradní nehormonální antikoncepční metodu (např. kondom se spermicidem). V případě prolongovaného užívání těchto léků nelze takové užívání COC považovat za primární antikoncepční metodu. Ještě nejméně 7 dalších dní po ukončení užívání látek, které mohou vést ke snížení hladin ethinylestradiolu v séru, se doporučuje používat nějakou náhradní nehormonální antikoncepční metodu. Delší používání náhradní nehormonální antikoncepční metody je žádoucí po ukončení užívání látek, které vedly k indukci jaterních mikrosomálních enzymů, což vedlo ke snížení hladin ethinylestradiolu v séru. V závislosti na dávce, délce užívání a na míře eliminace induktora trvá někdy až několik týdnů, než indukce enzymů úplně přestane. Příklad látek, které mohou snižovat hladinu ethinylestradiolu v séru: - všechny látky snižující dobu průchodu gastrointestinálním traktem, a tím i absorpci ethinylestradiolu,(např. laxativa), - látky indukující jaterní mikrosomální enzymy, např. rifampicin, rifabutin, barbituráty, primidon, fenylbutazon, fenytoin, dexametazon, griseofulvin, topiramát, některé inhibitory proteáz, modafinil, - třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) a ritonavir* (možná indukcí jaterních mikrosomálních enzymů), - některá antibiotika (např. ampicilin a ostatní peniciliny, tetracykliny), snížením enterohepatálního oběhu estrogenů. Příklad látek, které mohou zvyšovat hladiny ethinylestradiolu v séru: - atorvastatin, - kompetitivní inhibitory sulfationu ve stěně GIT, např. askorbová kyselina (vitamin C) a paracetamol (acetaminophen), - látky, inhibující isoenzymy cytochromu P450 3A4, např. indinavir, flukonazol a troleandomycin*. Troleandomycin při současném užívání COCs může zvyšovat riziko intrahepatální cholestázy. Ethinylestradiol může spolupůsobit na metabolizaci jiných léčiv inhibicí jaterních mikrosomálních enzymů, nebo indukcí konjugace léčiv v játrech, především glukuronidace. Podle toho mohou být plazmatické a tkáňové koncentrace buď zvýšené (např. cyklosporin, teofylin, kortikosteroidy), nebo snížené (např. lamotrigin). U pacientů léčených flunarizinem, při užívání perorální antikoncepce bylo zaznamenáno zvýšení rizika galactorrhey. 7/14

8 Při předpisování léků, které se mají užívat současně, je třeba konzultovat dostupné informace, aby se předešlo potenciálním interakcím. Interference s laboratorními testy a jinými diagnostickými testy Užívání COC může způsobit určité fyziologické změny, které se mohou promítnout do výsledků některých laboratorních testů, včetně: biochemických parametrů jaterních funkcí (včetně snížení bilirubinu a alkalické fosfatázy), funkcí štítné žlázy (zvýšený celkový T3 a T4 v důsledku zvýšení TBG, snížení volného T3), funkcí nadledvin (zvýšená hladina kortizolu v plazmě, zvýšení kortizolu vážícího globulinu, snížení dehydroepiandrosteron sulfátu (DHEAS), a renálních funkcí (zvýšená hladina kreatininu a zvýšení clearance kreatininu), plazmatických hladin transportních bílkovin, jako jsou kortikosteroidy vážící globuliny a lipidy/lipoproteinové frakce, parametrů metabolismu cukrů, parametrů koagulace a fibrinolýzy, poklesu hladiny folátů v séru Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Před zahájením užívání přípravku LOETTE je třeba vyloučit těhotenství. Pokud dojde k početí v průběhu užívání COC, přípravek se musí okamžitě přestat užívat. Neexistuje žádný přesvědčivý důkaz, že estrogen a progestin obsaženy v COC poškodí vyvíjející se dítě v případě nechtěného početí během užívání COC. Viz bod 4.3. Kojení V mléce kojících matek byla identifikována malá množství antikoncepčních steroidů a/nebo metabolitů a u kojených dětí bylo pozorováno několik nežádoucích účinků, např. žloutenka a zvětšení prsů. COC může ovlivnit kojení tak, že může snížit produkci a změnit složení mateřského mléka. Užívání COC v době kojení se obecně nedoporučuje až do úplného odstavení dítěte Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Není relevantní Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle kategorií četnosti: Velmi časté 1/10 Časté 1/100 a 1/10 Méně časté 1/1 000 a 1/100 Vzácné 1/ a 1/1 000 Velmi vzácné 1/ Není známo (z dostupných údajů nelze určit) Podávání COC vyvolávalo: zvýšené riziko arteriálních a venózních trombotických a tromboembolických příhod (viz také bod 4.4. Tromboembolická nemoc a arteriální tromboembolie). zvýšené riziko rozvoje intraepiteliálních nádorů a rakoviny děložního čípku, zvýšené riziko diagnózy rakoviny prsu, zvýšené riziko benigních jaterních nádorů (např. fokální nodulární hyperplazie, jaterní adenom). 8/14

9 Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinky Infekce a infestace Časté: Zánět pochvy včetně vaginální kandidózy Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Velmi vzácné: Hepatocelulární karcinom Poruchy imunitního systému Vzácné: Anafylaktické/anafylaktoidní reakce, včetně velmi vzácných případů kopřivky, angioedém a závažné reakce s respiračními a oběhovými příznaky Velmi vzácné: Exacerbace systémového lupus erythematodes Poruchy metabolismu a výživy Časté: Změny hmotnosti (zvýšení nebo snížení) Méně časté: Změny hladin sérových lipidů, včetně hypertriglyceridemie, změny chuti k jídlu (zvýšení nebo snížení) Vzácné: Snížení sérové hladiny kyseliny listové *, intolerance glukózy Velmi vzácné: Exacerbace porfyrie Psychiatrické poruchy Časté: Poruchy nálady, včetně deprese; změny libida Poruchy nervového systému Velmi časté: Bolest hlavy, včetně migrény Časté: Nervozita; závratě Velmi vzácné: Exacerbace chorey Poruchy oka Vzácné: Nesnášenlivost kontaktních čoček Velmi vzácné: Neuritida optiku ; trombóza cév sítnice Srdeční poruchy: Méně časté: Zvýšení krevního tlaku Cévní poruchy Velmi vzácné: Zhoršení křečových žil Gastrointestinální poruchy Časté: Nauzea, zvracení, bolest břicha Méně časté: Křeče břicha; nadýmání Velmi vzácné: Pankreatitis, ischemická kolitida Není známo: Zánětlivé onemocnění střev (Crohnova choroba, ulcerózní kolitida) Poruchy jater a žlučových cest Vzácné: Cholestatická žloutenka Velmi vzácné: Onemocnění žlučníku, včetně žlučových kamenů. Není známo: Hepatocelulární poškození (např. hepatitida, porucha funkce jater). Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: Akné. Méně časté: Vyrážka, chloasma (melasma), která může přetrvávat, hirsutismus, alopecie Vzácné: Erythema nodosum 9/14

10 Velmi vzácné: Erythema multiforme Poruchy ledvin a močových cest Velmi vzácné: Hemolyticko-uremický syndrom Poruchy reprodukčního systému a prsu Velmi časté: Krvácení z průniku/špinění Časté: Bolest prsů; citlivost prsů; zvětšení prsů; výtok; dysmenorhoea, změna menstruačního krvácení; změna ektropia děložního čípku a sekrece; amenorhoea Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: Zadržování tekutin/edém. Užívání COC může snížit hladiny folátů v séru. To může být klinicky významné, pokud žena otěhotní krátce po vysazení COC. Zánět očního nervu může vést k částečnému nebo úplnému oslepnutí. COC může zhoršit existující poruchy žlučníku a může urychlit rozvoj těchto nemocí u žen, které byly předtím bez příznaků Předávkování Příznaky předávkování perorální antikoncepce u dospělých a dětí mohou zahrnovat nauzeu, zvracení, citlivost a bolestivost prsů, závratě, bolesti břicha, ospalost/únavu; u žen se může objevit krvácení z hormonálního spádu. Neexistuje specifické antidotum a další léčení, je-li nezbytné, se řídí příznaky. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: pohlavní hormony a modulátory genitálního systému, hormonální antikoncepce pro systémové použití, progestiny a estrogeny, fixní kombinace. ATC kód: G03AA07. Mechanismus účinku COC účinkují tak, že potlačují gonadotropiny. Ačkoli primárním mechanizmem tohoto účinku je inhibice ovulace, spolupůsobí i další faktory, jako je změna cervikální sekrece (která činí přístup spermií do dělohy obtížnějším) a změny endometria (snižuje se pravděpodobnost nidace vajíčka). Pokud se COC užívá důsledně a správně, pravděpodobná selhání COC je 0,1% ročně, ale míra selhání během obvyklého použití je 5% ročně pro všechny druhy perorální antikoncepce. Účinnost většiny metod antikoncepce závisí na spolehlivosti, s níž jsou používány. Selhání je pravděpodobnější, jestliže užívání perorálních antikoncepčních tablet je nepravidelné. Etiologie akné je multifaktoriální a je prokázáno, že pro jeho rozvoj je nutný androgenní účinek specificky stimulující mazové žlázy. Potlačení gonadotropinů užíváním přípravku LOETTE vede ke snížení ovariální produkce androgenů, včetně androstendionu. Přípravek LOETTE také signifikantně snižuje biologicky dostupný testosteron v séru díky estrogeny vyvolaném zvýšení globulinu, na který se vážou pohlavní hormony (SHBG). LOETTE navíc snižuje hladinu 3 alfa-androstendiol glukuronidu (marker aktivity periferní 5 alfa-reduktázy). Tyto biochemické změny vyvolané současným podáváním levonorgestrelu a ethinylestradiolu korelují se zlepšením akné u jinak zdravých žen. Následující nekontraceptivní zdravotní přínosy užívání COC jsou podloženy epidemiologickými studiemi rozsáhlého užívání COC, obsahující vyšší dávky než 35 mcg ethinylestradiolu nebo 50 mcg mestranolu. 10/14

11 Účinky na menstruaci - Pravidelnější menstruační cyklus. - Snížení ztrát krve a snížení výskytu anemie z nedostatku železa. - Snížený výskyt dysmenorhoey. Účinky spojené s inhibicí ovulace - Snížení incidence funkčních ovariálních cyst. - Snížení incidence ektopických těhotenství. Další nekontraceptivní zdravotní přínosy - Snížení incidence fibroadenomů a fibrocystických změn prsu. - Snížení incidence akutních zánětlivých onemocnění pánevních orgánů. - Snížení incidence karcinomu endometria. - Snížení incidence karcinomu ovarií. - Snížení závažnosti akné 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Levonorgestrel Absorpce: Levonorgestrel se rychle a úplně absorbuje z gastrointestinálního traktu. Po perorální aplikaci dochází k minimální metabolické přeměně při prvním průchodu játry a látka má téměř stoprocentní biologickou dostupnost. Po jednotlivé dávce přípravku LOETTE 22 ženám na lačno bylo dosaženo maximální koncentrace v séru 2,8±0,9 ng/ml během 1,6±0,9 hod. Ustáleného stavu je dosaženo od 11. dne užívání sdosahováním maximální koncentrace 6,0±2,7ng/ml během 1,5±2 hod. (viz Tabulka 1 níže) Distribuce: V séru se levonorgestrel z velké části váže na globulin vážící sexuální hormony (SHBG). Zjištěné AUC se zvýšily od 1. dne až do 6. a 21. dne o 34%,resp. 96%. AUC volného LNG se zvýšil z 1. dne do 6. a 21. dne o 25%, resp. 83%. Ethinylestradiol vyvolává zvýšení SHBG, což vede ke zvýšení vazby levonorgestrelu na SHBG a non-lineární kinetiku celkového levonorgestrelu. Metabolismus: Je primárně metabolizován redukcí 4-3-oxo skupiny a hydroxylací na pozicích 2, 1 a16 a následně konjugován. Většina metabolitů, které cirkulují v krvi jsou sulfáty 3, 5tetrahydrolevonorgestrelu. Některý matečný levonorgestrel také cirkuluje jeko 17-sulfát. Eliminace: Celkový poločas eliminace levonorgestrelu v přípravku LOETTE je přibližně hodin. Levonorgestrel a jeho metabolity, převážně ve formě glukuronidů, jsou vyloučeny z větší míry močí a dále stolicí. Ethinylestradiol Absorpce: Ethinylestradiol se rychle a úplně absorbuje z gastrointestinálního traktu. Absolutní biologická dostupnost je asi 4060 %. Po jednotlivé dávce přípravku LOETTE 22 ženám na lačno bylo dosaženo maximální sérové koncentrace 62 ± 21 pg/ml během 1,5±2 hod..ustáleného stavu je dosaženo minimálně od 6.dne užívání s dosahováním maximální koncentrace 77 ± 30 pg/ml během 1,3 ± 0,7 hod. Minimální sérové hladiny jsou 10,5 ± 5,1 pg/ml (viz Tabulka 1 níže). Distribuce: Ethinylestradiol se silně váže na sérový albumin (98 %) a indukuje zvýšení sérové koncentrace SHBG. Od 1. do 6.dne nedochází k vzestupu AUC, ale zvýšení o 19% nastává mezi 1.a 21.dnem 11/14

12 Metabolismus: Ethinylestradiol podléhá presystémové konjugaci a prochází enterohepatickým oběhem. Je primárně metabolizován 2-hydroxylací enzymy cytochromu P450 za vzniku celé řady hydroxyl- a metylderivátů, které jsou přítomny jako volné metabolity a jako konjugáty s glukuronidy a sulfáty. Eliminace: Celkový poločas eliminace ethinylestradiolu z přípravku LOETTE v ustáleném stavu je přibližně 18 4,7 hodin. Ethinylestradiol je vylučován močí a stolicí jako glukuronid a sulfátové konjugáty. Table 1: Průměrné (SD) farmakokinetické parametry Loette během 21 denního dávkovacího režimu LNG Cmax Tmax AUC CL/F Vλz/F SHBG Den ng/ml h ng h/ml ml/h/kg L/kg nmol/l 1 2,75 (0,88) 1,6 (0,9) 35,2 (12,8) 53,7 (20,8) 2,66 (1,09) 57 (18) 6 4,52 (1,79) 1,5 (0,7) 46,0 (18,8) 40,8 (14,5) 2,05 (0,86) 81 (25) 21 6,00 (2,65) 1,5 (0,5) 68,3 (32,5) 28,4 (10,3) 1,43 (0,62) 93 (40) Volný LNG Den pg/ml h pg h/ml L/h/kg L/kg fn % 1 51,2 (12,9) 1,6 (0,9) 654 (201) 2,79 (0,97) 135,9 (41,8) 1,92 (0,30) 6 77,9 (22,0) 1,5 (0,7) 794 (240) 2,24 (0,59) 112,4 (40,5) 1,80 (0,24) ,6 (36,9) 1,5 (0,5) 1177 (452) 1,57 (0,49) 78,6 (29,7) 1,78 (0,19) Den pg/ml h pg h/ml ml/h/kg L/kg 1 62,0 (20,5) 1,5 (0,5) 653 (227) 567 (204) 14,3 (3,7) 6 76,7 (29,9) 1,3 (0,7) 604 (231) 610 (196) 15,5 (4,0) 21 82,3 (33,2) 1,4 (0,6) 776 (308) 486 (179) 12,4 (4,1) Cl/F clearance perorální dávky ; Vλz/F celkový distribuční objem; fn podíl volného lěčiva EE 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Toxikologické studie na zvířatech vyhodnocující možný dopad užívání přípravku na lidi byly provedeny nejdříve pro oba komponenty přípravku, ethinylestradiol a levonorgestrel, a pak pro jejich kombinaci. Nebyly prokázány žádné účinky, které by ukazovaly na neočekávané riziko pro lidi během systémové toleranční studie po opakovaném podávání. Studie akutní toxicity neprokázaly riziko akutního nepříznivého efektu v případech náhodného užití mnohonásobné denní dávky. Toxikologické studie sledující možnou tumorogenní aktivitu dlouhodobých, opakovaných dávek, neprokázaly tumorogenní potenciál v případě terapeutického užití přípravku u lidí. Nicméně je třeba mít na mysli, že pohlavní steroidy mohou zvýšit růst určitých tkání a nádorů závislých na těchto hormonech. Studie embryotoxicity a teratogenity ethinylestradiolu a vyhodnocení efektu dané kombinace na fertilitu živočišných rodičů, fetální vývoj, laktaci a rozmnožování potomků neukázaly na nebezpečí nežádoucích účinků na lidi při doporučeném podávání přípravku. V případě náhodného užití přípravku po otěhotnění je indikováno okamžité ukončení léčby. 12/14

13 V in a in vivo studiích nebyl prokázán mutagenní potenciál ani ethinylestradiolu ani levonorgestrelu. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Aktivní tablety ( růžové): Jádro tablety: Mikrokrystalická celulosa Monohydrát laktosy Draselná sůl polakrilinu Magnesium-stearát Potah tablety Potahová soustava Opadry YS A růžová Makrogol 1500 Montanglykolový vosk Neaktivní tablety: Jádro tablety: Mikrokrystalická celulosa Monohydrát laktosy Draselná sůl polakrilinu Magnesium-stearát Potah tablety Potahová soustava Opadry Y bílá Makrogol 1500 Montanglykolový vosk 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se Doba použitelnosti 2 roky 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem Druh obalu a velikost balení PVC/Al blistr, krabička. Každý blistr obsahuje 21 růžových (aktivních) a 7 bílých (neaktivních) potahovaných tablet Přípravek LOETTE se vyrábí v balení s 128, 328 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Pfizer, spol. s r.o. Stroupežnického Praha 5 Česká republika 13/14

14 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 17/492/99-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 14. července 1999 / DATUM REVIZE TEXTU /14