SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU PAUSOGEST 2. SLOŽENÍ KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ Estradiolum 2 mg (odpovídá Estradiolum hemihydricum 2,07 mg) a Norethisteroni acetas 1 mg v 1 potahované tabletě. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety. Popis přípravku: kulaté bílé až téměř bílé konvexní potahované tablety. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Indikace PAUSOGEST je indikován k terapii příznaků nedostatku estrogenů u žen po menopauze. Preventivní léčba osteoporózy u postmenopauzálních žen s vysokým rizikem budoucích fraktur u těch, které netolerují, nebo mají kontraindikace pro jinou preventivní léčbu osteoporózy. Léčba je určena pro ženy, které jsou více než 1-2 roky po menopauze. Zkušenosti s léčbou žen starších 65 let jsou omezené Dávkování a způsob podání Přípravek PAUSOGEST je určen ke kontinuální kombinované hormonální substituční terapii, k podávání per os, potahovaná tableta se polyká celá, nerozkousaná. Užívá se jedna potahovaná tableta denně, a to každodenně bez přerušení, nejlépe vždy ve stejnou denní dobu. U žen, které na tuto terapii přecházejí ze sekvenční HST, by terapie měla začít ke konci krvácení ze spádu hormonů. V průběhu prvních měsíců terapie přípravkem PAUSOGEST se u vysokého procenta pacientek objeví krvácení nebo špinění. Asi u 50% žen vzniká po 3 až 4 měsících terapie přípravkem PAUSOGEST amenorea. U další skupiny žen se může krvácení nebo špinění ještě s nízkou frekvencí objevit, zůstane však snesitelné. To znamená, že po třech měsících terapie bude terapie přípravkem PAUSOGEST u většiny žen úspěšná z hlediska ztráty krvácení nebo jen mírného špinění. Jestliže u některých žen pokračuje nepřijatelné krvácení, je třeba podávání přípravku PAUSOGEST ukončit. Krvácení po období amenorey nebo silné krvácení po období krvácení slabého může značit buď špatnou komplianci nebo současné podávání jiných léků. Při jakékoli pochybnosti o příčině krvácení je nutné vyšetření endometria včetně některého typu bioptického vyšetření. Protože gestagen je přidán pouze, aby ochraňoval endometrium před vznikem hyperplastických změn, mají být pacientky po hysterektomii léčeny přípravkem se samotným estrogenem. Pro zahájení a pokračování v léčbě u postmenopauzálních příznaků se má podávat nejnižší účinná dávka po co možná nejkratší dobu (viz také bod 4.4). Užití v pediatrii: Přípravek není určen pro děti.

2 Použití u starších pacientek: Není třeba zvláštní úprava dávek Kontraindikace Známý, předchozí nebo suspektní karcinomu prsu; Známý či suspektní estrogen-dependentní maligní tumor (např.karcinom endometria); Diagnosticky neobjasněné krvácení z genitálu; Neléčená endometriální hyperplazie; Předcházející idiopatická nebo současná žilní tromboembolie (hluboká žilní trombóza, plicní embolie); Aktivní nebo nedávné arteriální trombembolické onemocnění (např. angina, infarkt myokardu); Akutní onemocnění jater nebo anamnéza jaterního postižení až do doby než se jaterní testy normalizují; Známá přecitlivělost na aktivní látku nebo pomocné látky; Porfyrie 4.4. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití K léčbě s HRT postmenopauzálních příznaků, se přistoupí pouze v těch případech, kdy příznaky nepříznivě ovlivňují kvalitu života. Ve všech případech, pečlivé vyhodnocení rizika a přínosu léčby předchází jejímu zahájení a nejméně jednou ročně se vyhodnocuje, pokračovat v ní se má v případech, kdy výhody převáží riziko. Lékařské vyšetření /sledování Před nasazením nebo opětovným nasazením HRT je třeba zjistit kompletní osobní a rodinnou zdravotní anamnézu PAUSOGEST, stejně jako ostatní druhy hormonální terapie, může být indikován až po celkové lékařské a především gynekologické prohlídce zejména po vyloučení abnormalit endometria a karcinomu mammy, s ohledem na kontraindikace a upozornění pro použiti. V průběhu léčby se doporučují pravidelné prohlídky s četností a zaměřením přizpůsobené každé ženě individuálně. Ženu je třeba poučit, na které změny v oblasti prsou má ohlásit lékaři nebo zdravotní sestře. (viz "Karcinom prsu" níže). Vyšetření, včetně mamografie, se mají provádět v souhlase se současně uznávanou vyšetřovací praxí, přizpůsobenou individuálním klinickým potřebám. Stavy, které vyžadují zvýšený dohled. Pokud je některý z níže uvedených stavů přítomen, vyskytl se v minulosti a/nebo se zhoršil v průběhu těhotenství nebo předchozí hormonální léčby, pacientka se má pečlivě sledovat. Je třeba brát v úvahu, že se tyto stavy mohou znovu objevit nebo zhoršit v průběhu léčby přípravkem Pausogest. Leiomyom (fibromy dělohy) nebo endometrióza Anamnéza nebo zvýšené riziko tromboembolické poruchy (viz níže Rizikové faktory pro estrogendependentní tumory např. 1 stupeň dědičnosti pro karcinom prsu Hypertenze Jaterní postižení (např. adenom jater) Cukrovka s nebo bez postižení cév Cholelitiáza Migréna nebo silná bolest hlavy Systémový lupus erytematodes Anamnéza endometriální hyperplazie (viz níže) Epilepsie Astma Otoskleróza Důvody pro okamžité přerušení léčby Léčba se má okamžitě přerušit pokud se objeví stavy uvedené v kontraindikacích a v následujících situacích: Žloutenka nebo postižení jaterních funkcí Významné zvýšení krevního tlaku Nově vzniklá bolest hlavy migrenózního typu Těhotenství Hyperplázie endometria

3 Riziko hyperplazie endometria a karcinomu stoupá pokud jsou estrogeny podávané samostatně v delším období (viz bod 4.8). Přidání progesteronu po dobu nejméně 12ti dnů v cyklu u žen s intaktní dělohou toto riziko značně sníží. Krvácení při styku a špinění se může objevit v prvních měsících léčby. Pokud se tyto příznaky projeví i po delší době léčby nebo přetrvávají i po vysazení, je nutné vyšetřit jejich příčinu někdy i endometriální biopsií k vyloučení endometriální malignity. Karcinom prsu Randomizovaná placebem kontrolovaná studie "Women's Health Initiative study "(WHI) a epidemiologické, včetně "Milion Women Study"(MWS) zaznamenaly zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících několik let estrogenní estrogen-progesteronovou nebo tibolonouvou hormonální substituční terapii (HRT) (viz bod 4.8). U všech HRT se zvýšené riziko projeví po několika letech užívání a stoupá s délkou užívání, ale vrací se k původnímu riziku do nejdéle pěti let po přerušené léčby. V MWS relativní riziko rakoviny prsu s konjugovaným koňským estrogenem (CEE) nebo estradiolem (E2) bylo vyšší v případě, kdy byl přidán progesteron buď v sekvenčním dávkování nebo v kontinuálním a bez ohledu na typ progestagenu. Nebyly rozdíly mezi různými způsoby podávání. Ve studii WHI bylo spojeno kontinuální podávání přípravku s kombinací konjugovaného koňského estrogenu a medroxyperogesteron acetátu (CEE+MPA) s rakovinou prsu, která byla rozsáhlejší s častějším výskytem lokálních metastáz do lymfatických uzlin ve srovnání se skupinou dostávající placebo. HRT, zejména kombinace estrogen-progesteron zvyšuje denzitu mamografických zobrazení, a tím může nežádoucím způsobem ovlivnit radiologické odhalení karcinomu prsu. Žilní tromboembolie Používání hormonální substituční terapie je spojeno s vyšším rizikem vývoje venózního tromboembolizmu (VTE), jako hluboká žilní trombóza a plicní embolie. Randomizovaná kontrolovaná studie a epidemiologické studie prokázaly dvojnásobně až trojnásobně zvýšené riziko u pacientek s HRT než u žen bez HRT. U žen, které neužívají HRTse předpokládaný počet případů VTE v 5ti letém období stanovil na 3 z 1000 žen ve věku a 8 ve věku let. Předpokládá se, že u zdravých žen užívajících HRT v průběhu 5ti let a více se počet případů zvyšuje o 2 až 6 (odhad 4) na 1000 žen ve věku let a o 5 až 15 (odhad 9) ve věku Výskyt těchto případů je spíše v prvním roce léčby než později. Mezi všeobecně uznávané rizikové faktory VTE patří pozitivní osobní nebo rodinná anamnéza, těžká obezita (BMI > 30 kg/m2) a systémový lupus erytematodes (SLE). Na možnou roli varikosních žil není jednoznačný názor. U pacientů s anamnézou VTE nebo známou trombofilií je zvýšené riziko VTE. HRT toto riziko ještě zvyšuje. Osobní nebo významná rodinná anamnéza tromboembolizmu nebo opakujících se spontánních potratů je nutné vyšetřit s ohledem na vyloučení predispozice k trombofilii. Dokud nejsou zhodnoceny faktory trombofilie nebo nasazena antikoagulační léčba, užívání HRT u takových pacientek se považuje za kontraindikované. U žen již užívající antikoagulační léčbu je potřebné pečlivě zvážit poměr přínosu a rizika užívání HRT. Riziko VTE může být přechodně zvýšeno u delší imobilizace, po větším traumatu nebo chirurgickém zákroku. Tak jako u všech pacientek po operaci je potřeba věnovat zvýšenou pozornost profylaktickým opatřením v prevenci VTE, zejména u operace břišní a ortopedické na dolních končetinách. V úvahu je třeba vzít i přechodné vysazení HRT na 4 až 6 týdnů před operací, pokud je to možné. Opětovné nasazení se nedoporučuje dříve než je pacientka opět kompletně mobilní. Pokud dojde k rozvoji VTE při zahájení léčby, léčba se má přerušit. Pacientky se mají poučit, že pokud se objeví příznaky podezřelé z rozvoje VTE (bolestivé křeče nohou, náhlá bolest na hrudi, dušnost), musí okamžitě vyhledat svého lékaře. Onemocnění věnčitých tepen Na základě sledování v randomizovaných kontrolovaných studiích nejsou žádné důkazy o kardiovaskulárních výhodách při kontinuálním podávání kombinovaných přípravků obsahujících estrogen a medroxyprogesteron acetát (MPA). Dvě rozsáhlé klinické studie (WHI a HERS - tj. Heart and Estrogen/ progestin Replacement Study) ukázaly na možné zvýšené riziko kardiovaskulární morbidity v prvním roce podávání ale i na žádný celkový přínos. Pro ostatní HRT jsou jen omezené údaje z randomizovaných

4 kontrolovaných klinických studií sledujících účinek na kardiovaskulární mortalitu a morbiditu. Z toho důvodu není jisté zda se tato zjištění budou vztahovat i na ostatní HRT produkty. Mozková příhoda Z jedné rozsáhlé randomizované klinické studie (WHI) jako druhotný výstup bylo zjištění zvýšeného rizika ischemických iktů u zdravých žen v průběhu léčby přípravkem obsahujícím estrogen a medroxyprogesteron acetát. U žen, které neužívají HRT je odhad počtu postižení iktem v pětiletém období stanoven na 3 případy z 1000 ve věku let a 11 případů z 1000 žen ve věku U žen užívajících konjugovaný estrogen a MPA je odhad navýšení o 0-3 (předpoklad 1) na 1000 ve skupině 50-59ti letých a mezi 1-9 (předpoklad 4) na 1000 ve věku letých. Není známo, zda se zvýšené riziko vztahuje i na ostatní HRT přípravky. Karcinom ovaria Dlouhodobé (5-10ti leté) užívání pouze estrogenových HRT produktů u žen po hysterektomii bylo spojeno se zvýšeným rizikem vzniku karcinomu ovaria v některých epidemiologických studiích. Je nejisté, zda dlouhodobé užívání kombinované HRT odpovídá jinému riziku než pouze estrogenové přípravky. Jiné okolnosti Estrogeny působí retenci tekutin z toho důvodu pacienti se srdeční a ledvinovou dysfunkcí musí být pod pečlivým dohledem. Pacienti s terminální renální insuficiencí se musí sledovat důkladně, protože se předpokládá, že obsah účinné látky v cirkulující krvi u těchto pacientů je zvýšený. Ženy s již existující hypertriglycerinemií se musí sledovat pečlivěji v průběhu estrogenové substituční léčby, protože v ojedinělých případech výrazné zvýšení plazmatických triglyceridů vedlo k pankreatitidě. Estrogeny zvyšují globulíny, vázající tyroxin (TBG), což vede k celkovému zvýšení cirkulujícího thyroidálního hormonu, jak bylo zjištěno měřením proteinu, který váže jód (PBI), hladiny T4 a T3 (měřeno radioimmunoesseí), zpětná absorpce T3 je snížená což odráží zvýšený TBG. Koncentrace volného T3 a T4 jsou nezměněné. Ostatní vazebné proteiny mohou být zvýšené v séru, například kortikoidy vázající globuliny (CBG), globuliny vázající pohlavní hormony (SHBG), které vedou k zvýšení cirkulujících kortikosteroidů, pohlavních hormonů. Koncentrace volných nebo biologicky aktivní hormonů jsou nezměněné. Ostatní proteiny v plazmě mohou být zvýšené (angiotensinogen/renin substrát, alfa-1-antitrypsin, ceruloplazmin). Nejsou průkazné důkazy pro zlepšení kognitivních funkcí. Některé známky ze studie WHI naznačují zvýšené riziko možné demence u žen, které začínají s užíváním přípravku po 65 roku. Není známo, zda se zjištění týká i mladších žen po menopauze nebo i jiných HRT produktů. Antikoncepce: PAUSOGEST nemá antikoncepční účinek Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Metabolismus estrogenů a progesteronů se může zvyšovat současným užíváním látek známých jako induktory jaterních mikrozomálních enzymů, zvláště cytochromu P450, jimiž jsou antikonvulsiva (např. fenobarbital, fenytoin, carbamazepin) a antiinfektiva (např. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz). Ritonavir a nelfinavir, ačkoliv jsou známy jako silné inhibitory, naopak projevují své indukční schopnosti, pokud jsou užívány současně se steroidy. Bylinné preparáty obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) mohou indukovat metabolismus estrogenů a progesteronů. Klinicky může zvýšený metabolismus estrogenů a progesteronů vést ke sníženému účinku a ke změnám v profilu děložního krvácení Těhotenství a kojení PAUSOGEST by neměl být podáván v těhotenství ani v období laktace. Dosud neexistují žádné informace ani studie prokazující riziko embryonálních či fetálních malformací. Při otěhotnění je nutné okamžitě přerušit užívání přípravku.

5 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek neovlivňuje schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje Nežádoucí účinky Přípravek PAUSOGEST se obvykle dobře snáší, při kombinované terapii estrogenem a gestagenem se však mohou objevit tyto nežádoucí účinky: 1. Urogenitální systém: krvácení z průniku, špinění, změny v intenzitě krvácení, dysmenorea, příznaky připomínající premenstruální syndrom, zvětšování fibromyomů uteru, kandidóza vaginy, změny stávajících cervikálních erozí a cervikální sekrece, příznaky připomínající cystitidu. 2. Napětí v prsech, zvětšení prsů, sekrece mammy. 3. Gastrointestinální: nauzea, zvracení, křeče v břiše, nadýmání, cholestatická žloutenka. 4. Kožní: chloasma nebo melasma, které mohou přetrvávat i po vysazení přípravku, erythema multiforme, erythema nodosum, hemoragické erupce, vypadávání vlasů, hirsutismus. 5. Oční: změny zakřivení korney. 6. CNS: bolesti hlavy, migréna, závratě, depresivní stavy, chorea. 7. Jiné příznaky: zvýšení nebo snížení hmotnosti, snížená tolerance sacharidů, zhoršení porfyrie, edémy, změny libida, lýtkové křeče. Rakovina prsu Podle důkazů z velkého počtu epidemiologických studií a jedné randomizované, placebem kontrolované studie Women's Health Initiative (WHI) se celkové riziko rakoviny prsu zvyšuje s délkou užívání HRT u současných nebo minulých uživatelek HRT. U pouze estrogenové HRT jsou odhady relativního rizika (RR) z re-analýzy původních údajů z 51 epidemiologických studií (v nichž > 80% HRT byla pouze estrogenová HRT) a z epidemiologické studie Million Women Study (MWS) podobné, a to 1,35 (95% CI: 1,21-1,49) a 1,30 (95% CI: 1,21-1,40) u MWS. U kombinované HRT s estrogenem plus progestagenem zaznamenaly některé epidemiologické studie celkově vyšší riziko rakoviny prsu ve srovnání se samotnými estrogeny. Studie MWS zaznamenala, že ve srovnání se ženami, které HRT nikdy neužívaly, souviselo užívání různých typů kombinovaných estrogen-progestagenových HRT s vyšším rizikem rakoviny prsu (RR = 2,00; 95% CI: 1,88-2,12) než použití samotných estrogenů (RR = 1,30; 95% CI: 1,21-1,40) nebo použití tibolonu (RR = 1,45; 95% CI: 1,25-1,68). Studie WHI zaznamenala odhad rizika 1,24 (95% CI: 1,01-1,54) po 5,6 roku dlouhém užívání kombinované HRT s estrogenem a progestagenem (CEE + MPA) u všech uživatelek ve srovnání s placebem. Absolutní rizika propočítaná ze studií MWS a WHI jsou uvedena níže: Studie MWS ze známého průměrného výskytu rakoviny prsu v rozvinutých zemích odhadla, že: U žen neužívajících HRT se očekává, že asi u 32 z 1000 bude diagnostikována rakovina prsu ve věku 50 až 64 let. Na 1000 současných nebo minulých uživatelek HRT, bude počet dodatečných případů během příslušného období!u uživatelek pouze estrogenové substituční léčby 0 až 3 (nejlepší odhad = 1,5) u 5letého užívání 3 až 7 (nejlepší odhad = 5) u 10letého užívání.!u uživatelek estrogenové plus progestagenové kombinované HRT 5 až 7 (nejlepší odhad = 6) u 5letého užívání

6 18 až 20 (nejlepší odhad = 19) u 10letého užívání. Studie WHI odhadla, že se po 5,6 roku dlouhém sledování žen ve věku 50 až 79 let vyskytne 8 dodatečných případů invazivní rakoviny prsu z důvodu estrogenové a progestagenové kombinované HRT (CEE + MPA) na pacient-roků. Podle výpočtů z údajů ze studie se odhaduje, že: Na 1000 žen ve skupině léčené placebem bude po 5 letech diagnostikováno asi 16 případů invazivní rakoviny prsu. Na 1000 žen užívajících estrogenovou + progestagenovou kombinovanou HRT (CEE + MPA) bude počet dodatečných případů 0 až 9 (nejlepší odhad = 4) u 5letého užívání. Počet dodatečných případů rakoviny prsu u žen užívajících HRT je značně podobný u žen, které zahájí HRT bez ohledu na věk při zahájení užívání (ve věku 45 až 65 let) (viz odstavec 4.4). Karcinom endometria U žen s intaktní dělohou se riziko hyperplazie endometria a karcinomu endometria zvyšuje se zvyšující se délkou užívání samotných estrogenů. Podle údajů z epidemiologických studií je nejlepší odhad rizika u žen, které neužívají HRT, asi u 5 z 1000 žen se očekává diagnóza karcinomu endometria ve věku 50 až 65 let. V závislosti na délce léčby a dávce estrogenu se zaznamenané zvýšení rizika karcinomu endometria u uživatelek samotných estrogenů pohybuje mezi dvoj- až dvanáctinásobkem rizika u žen neužívajících HRT. Přidání progestagenu k pouze estrogenové terapii toto zvýšené riziko významně snižuje. V souvislosti s estrogenovou léčbou byly zaznamenány další nežádoucí účinky: Venózní tromboembolizmus, tj. hluboká venózní trombóza nebo pánevní venózní trombóza a plicní embolie, je častější u uživatelek HRT ve srovnání s ženami neužívajícími HRT. Další informace viz odstavec 4.3 "Kontraindikace" a 4.4 "Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití"; Infarkt myokardu a cévní mozková příhoda; Onemocnění žlučníku; Poruchy kůže a podkoží: chloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, vaskulární purpura; Možnost demence Předávkování Může se vyvinout nauzea a zvracení. Specifické antidotum neexistuje, terapie je symptomatická. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Ženské pohlavní hormony, estrogen a gestagen ve fixní kombinaci. ATC skupina: G03FA01. Snížení produkce endogenních estrogenů může u žen vyvolat vazomotorické poruchy, změny nálady až těžké nežádoucí psychické projevy. Dlouhodobé snížení produkce estrogenů zvyšuje riziko oběhových onemocnění a vyvolává u značného podílu žen osteoporózu.

7 Použití estrogenu samotného nebo v kombinaci s gestagenem účinně zmírňuje všechny příznaky menopauzy a působí preventivně proti vzniku dlouhodobých menopauzálních obtíží. 17beta-estradiol je přirozený estrogen, secernovaný ovariem, a je aktivní složkou řady perorálních hormonálních substitučních přípravků. U mnoha žen vede ztráta tvorby ovariálního estradiolu k vasomotorické a termoregulační nestabilitě (návaly horka), poruchám spánku a zároveň zvyšující se atrofii sliznice a ostatních tkání urogenitálního systému. U velkého množství žen se po menopauze vyvíjí jako výsledek estrogenní deficience osteoporóza, obzvláště páteře, kyčle a zápěstí. Účinek estrogenu na kostní denzitů je závislý na dávce. Ochrana se zdá účinná po dobu trvání léčby. Po vysazení HRT, se kostní hmota ztrácí podobně jako u neléčených žen. Závěry z WHI a meta - analytických studií ukazují, že běžné užívání HRT, samostatně nebo v kombinaci s progesteronem, podávané převážně zdravým ženám, snižuje riziko osteoporotických zlomenin kyčle, obratlů i jiných. HRT může také omezit zlomeniny u žen se sníženou kostní denzitou a/ nebo již zřejmou osteoporosou, ale důkazy pro to jsou omezené. Farmakodynamické vlastnosti gestagenů Při substituční terapii estrogenem bez ochrany gestagenní složkou je značně zvýšena incidence karcinomu endometria. To je způsobeno trvalou stimulací hyperplazie endometria. Gestageny snižují množství estrogenních receptorů v endometriu a zvyšují lokální přeměnu estradiolu na méně účinný estron, protože indukují tvorbu 17beta-hydroxysteroiddehydrogenázy ve tkáni a mění funkční stav endometria, které přechází z proliferační do sekreční fáze. Protože přirozené gestageny se rychle metabolizují, používají se k substituční terapii většinou gestageny syntetické. Norethisteronacetát je jeden z gestagenních derivátů 19-nortestosteronu Farmakokinetické vlastnosti 17-beta estradiol je hlavní přirozený estrogen. Po perorálním podání se estradiol dobře absorbuje, intenzivně se metabolizuje ve střevní sliznici a pak ještě při prvním průchodu játry (first-pass effect je vysoký). Hormon se v játrech metabolizuje rychle. Nejdříve se konvertuje 17beta-hydroxysteroiddehydrogenázou na estron, a ten se 17alfa-hydroxylací a 17-ketoredukcí mění na estriol, který představuje hlavní metabolit vylučovaný močí. Močí se vylučuje i množství sloučenin konjugovaných s kyselinou sírovou a glukuronovou. Malé množství estronu se přeměňuje na 2-hydroxyestron, který se pak methyluje na 2- methoxyestron. Estrogeny mají i enterohepatánní oběh, sulfáty a glukuronidy konjugované v játrech se vylučují žlučí do střeva, kde se opět hydrolyzují a vstřebávají. Estradiol a jiné sloučeniny se v plazmě z veliké části vážou na plazmatické proteiny, zejména na globulin vážící pohlavní hormony, a z menší části na sérový albumin. Po perorálním podání 2 mg 17-beta estradiolu je maximální koncentrace 90 až 100 pikogramů nezměněné látky na ml plazmy dosaženo za 6 hodin, za 24 hodiny je koncentrace v plazmě 50 pikogramů/ml. Interindividuální variabilita farmakokinetických parametrů je značná. Norethisteronacetát se pravděpodobně po perorálním podání rychle a kompletně hydrolyzuje na norethisteron. Přímé farmakokinetické studie této situace dosud nebyly provedeny. Hydrolyzující esterázy se vyskytují v četných tkáních, zejména v játrech a ve střevě. Hydrolýza probíhá pravděpodobně v trávicím ústrojí Estery, které zde hydrolýze unikly, se pak hydrolyzují v játrech. V plazmě je norethisteron vázán na albumin a na globulin vážící pohlavní steroidy, významně se však neváže na globulin vážící kortikosteroidy. Po perorálním podání 1 mg norethisteronu je maximální koncentrace norethisteronu 6,5 nanogramů/ml plazmy dosažena za 2 hodiny, za 24 hodiny je koncentrace v plazmě 0,2 nanogramů/ml. Distribuční poločas je 0,4 až 2,6 hodin, eliminační poločas 7,7 ± 1 hod. Hormon se metabolizuje primárně v játrech na hydroxylované metabolity a na jejich sulfáty a glukuronidy, které se vylučují močí. Při kombinaci s estradiolem jsou hladiny norethisteronu vyšší a při opakovaném podávání se pozvolna zvyšují až do dosažení rovnovážné hladiny. To je způsobeno převážně vazbou na globulin vážící pohlavní hormony a snad i zpomalením metabolismu při kombinaci estradiolu a ethisteronu.

8 5.3. Preklinická data ve vztahu k bezpečnosti přípravku Akutní toxicita pohlavních hormonů při jednorázovém podání pokusným zvířatům je minimální; toxické projevy se vyvinou až při dlouhodobé aplikaci i u nízkých dávek v důsledku změn hormonálních regulací. Ethinylestradiol ve vysokých dávkách vyvolá jako projev akutní toxicity snížení aktivity a hemoragie, po i.p. podání ataxii a křeče. U potkanů a myší po subkutánním podání vyvolá somnolenci a hemoragie. Hodnota LD50 kombinace ethinylestradiolu s norethisteronem byla po. p.o. podání myším nebo potkanům vyšší než 5000 mg/kg, u psů vyšší než 2000 mg/kg. Toxické projevy při opakovaném podávání: Nejnižší toxická dávka ethinylestradiolu po 27-denním intermitentním podávání potkanům byla 270 mg/kg; vyvolala změny hmotnosti jater, normocytární anémii, snížení tělesné hmotnosti. U psů vyvolalo 90-denní perorální intermitentní podávání v dávkách 475 mg/ kg hemoragie, normocytární anémii a leukopenii. Norethisteron ovlivnil reprodukční funkce (viz bod 4.6). 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam všech pomocných látek Koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát, bramborový škrob, povidon, mastek, kukuřičný škrob, monohydrát laktózy, oxid titaničitý, makrogol 6000, hypromelosa, makrogolstearát Inkompatibility Nejsou známy Doba použitelnosti 3 roky Uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 st. C Druh obalu Obal: Al/PVC blistr, papírový obal na blistr, příbalová informace v českém jazyce, papírová skládačka. Velikost balení: 1 x nebo 3 x 28 potahovaných tablet Návod k užití K vnitřnímu užití. 7. DRŽITEL REGISTRAČNÍHO ROZHODNUTÍ Chemical Works of Gedeon Richter Ltd., Gyömröi út 19-21, 1103 Budapešť X, Maďarsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 56/006/02-C 9. DATUM REGISTRACE / DATUM PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU

9