Komplikace BCG vakcinace

Transkript

1 Komplikace BCG vakcinace Complications after BCG vaccination MARTINA MINÁŘOVÁ Alergologická ambulance, Dětské oddělení, Krajská nemocnice T. Bati, a. s., Zlín SOUHRN BCG vakcína je nejrozšířenější vakcínou ve světě, dodneška byly BCG vakcínou očkovány více než 3 bilióny lidí. Podle doporučení Světové zdravotnické organizace (WHO) má být BCG (živá oslabená vakcína) aplikována co nejdříve po narození v jedné dávce intradermálně ve všech zemích s vysokou incidencí tuberkulózy (TB) bez ohledu na expozici HIV infekci. Výskyt komplikací po BCG vakcinaci závisí na druhu a dávce vakcíny, technice aplikace, věku dítěte a časové souvislosti s dalším očkováním a imunitním stavu dítěte. BCG vakcína je považována za bezpečnou vakcínu. Diseminovaná BCG-itis je udávána 1/1 mil vakcinovaných, vážné lokální komplikace u 2 % vakcinovaných. V práci je uvedena upravená pediatrická klasifikace komplikací BCG vakcinace, diagnostické a léčebné postupy navržené Hesselingem, které zdůrazňují komplikace u HIV-pozitivních dětí a dětí s primárním imunodeficitem. Účinnost BCG vakcíny v různých studiích velmi kolísá (0 80 %). BCG vakcína je považována za účinnou v prevenci miliární tuberkulózy a tuberkulózní meningitidy v mnoha zemích. Velmi nízká je účinnost BCG vakcíny u dospělých v tropických a subtropických oblastech. V popředí celosvětového vědeckého výzkumu je proto vývoj nové, efektivní vakcíny proti TB. V ČR je v současné době plošné zrušení BCG vakcinace pro otevření hranic a riziko šíření multirezistentních forem TB nežádoucí. Revakcinace v 11 letech byla zrušena v únoru Významný nárůst komplikací po BCG vakcinaci nastal od roku 2001 po zavedení sdružených vakcín, které se aplikují dětem od 12 týdne věku. Na zvýšeném počtu komplikací se v současné době podílí jednak chyby při obtížné technické aplikaci dávky vakcíny 0,05 ml a jednak vliv dalšího očkování, které probíhá velmi brzy po BCG vakcinaci, takže vznikají druhotné komplikace již zhojené reakce po kalmetizaci. Česká pneumologická a ftizeologická společnost (ČPFS) navrhuje změnu očkovacího kalendáře s posunem BCG vakcinace do druhé poloviny prvého roku života dítěte. Tato změna by odstranila obě výše uvedené příčiny nárůstu komplikací a komplikace BCG vakcinace u novorozenců s primárním imunodeficitem. Klíčová slova: BCG vakcinace, komplikace po kalmetizaci, nové vakcíny proti TB, očkovací kalendář SUMMARY Today, more than 3 billion people worldwide have received the Mycobacterium bovis bacille Calmette-Guérin (BCG) vaccine against tuberculosis (TB), which makes it the world s most widely used vaccine. The WHO recommends that infants should be immunized as soon as possible with a single intradermal dose of BCG a live, attenuated vaccine-in all countries with a high risk of TB infection, irrespective of human immunodeficiency virus (HIV) exposure. The incidence of complications after BCG vaccination depends on the vaccine type and dose, technique of vaccine administration, age of the child, time scale in relation to other vaccinations and by the host s immune characteristics. In almost all children, inoculation with BCG is harmless. Disseminated complications were observed in association with approximately one per million vaccinations and severe local reactions occurred in approximately 2 percent of individual who were vaccinated. The revise pediatric BCG disease classification, diagnostic and treatment guidelines proposed by Hesseling, with emphasis on HIV-infected children and children with primary immunodeficiency, are presented in this paper. The BCG vaccine is showing highly variable efficacy (0-80%) in different trials. BCG has proved to be effective for preventing miliary TB and tubercular meningitis in many developing countries. The efficacy of BCG is particularly pore in adults in tropical and subtropical regions. A novel, effective vaccination strategy against TB has therefore become an international research priority. In consideration of contemporary open boundary of the Czech Republic and the threat of multi-drug resistant TB infection, full-area BCG vaccination of newborns is needed. Revaccination in the age of 11 years was abandoned in February A significant increase in BCG complications could bee seen after 2001 with the introduction of combined vaccines that are administered to babies in the age of 12 weeks. The grater number of complications is produced by the technical difficulties involved in the administration of the vaccine in a dose 0,05 ml and by the impact of other vaccinations administered soon after BCG vaccination, which results in secondary complications of the already resolved BCG reactions. The Czech Pneumological and Phtiseological Society propose a change in the vaccination calendar. BCG vaccination should be postponed until the second half of the baby s first year of life. This change would eliminate the earlier mentioned cause of the growing number of complications and BCG complications in immunodeficient newborns. Key words: BCG vaccine, complications after BCG vaccination, new TB vaccines, vaccination calendar 41

2 1. Úvod TB je chronická granulomatózní choroba infekčního charakteru s velmi pestrými klinickými projevy, obvykle postihujícími plíce. Zasaženy však mohou být i jiné orgány, např. kůže, urogenitální trakt, skelet, CNS. Nejdůležitějším a nejčastějším příčinným agens TB (95 % případů) je Mtb, které objevil v roce 1882 Robert Koch (15,33,37). V roce 2008 uplynulo již 100 let od doby, kdy Albert Calmette a Camille Guérin představili očkovací látku proti TB, která byla později na jejich počest označena Mycobacterium bovis BCG Bacillus Calmette-Guérin. Zavedení aktivní imunizace se datuje od roku Od čtyřicátých let 20. století existuje cílená antituberkulózní terapie, a přesto zůstává TB závažným celosvětovým problémem. Současná vakcína proti TB je nejdiskutovanější očkovací látkou nezabrání totiž onemocnění. Vzhledem k tomu, že jediným rezervoárem Mycobacterium tuberculosis (Mtb) jsou lidé, mohlo by vytvoření účinnější vakcíny než BCG přispět k výraznému snížení incidence TB v lidské populaci (4). 2. BCG vakcína 2.1. Historie vývoje BCG vakcíny Očkování proti TB je spojeno se jménem francouzského bakteriologa Alberta Calmetta, po němž nese i název kalmetizace. Calmette ve spolupráci s veterinářem Camillem Guérinem 13 let 230 psážovali bovinní typ tuberkulózního bacilu (který izolovali od krávy s TB mastitidou) za nepříznivých růstových podmínek na bramboru s glycerinem a s hovězí žlučí. Vznikl tak nový kmen, který ztratil virulenci pro pokusné zvíře i pro člověka. Tento kmen se dnes nazývá Mycobacterium bovis BCG (Bacillus Calmette-Guérin) (16,22). Poprvé byla vakcína s úspěchem použita v roce 1921 u novorozence tuberkulózní matky, a to ve třech dávkách perorálně. Zájem o BCG vakcinaci rostl, v roce 1927 byly v provozu BCG laboratoře ve 26 zemích. V roce 1930 došlo v německém Lübecku k tragédii. Omylem byla tehdy BCG vakcína kontaminována vysoce virulentním kmenem a ze 240 dětí očkovaných touto perorální vakcínou jich 72 zemřelo během roku. To pak na delší čas zabrzdilo BCG vakcinaci (4). Od roku 1948, na základě prohlášení 1. Mezinárodního sjezdu BCG v Paříži, však nastal výrazný vzestup počtu očkovaných. Postupně se místo perorální vakcíny začala zavádět vakcína intradermální, jak to doporučil Švéd Wallgren. Mikrobní kmen pro původní vakcínu předali autoři řadě laboratoří po světě a ten byl dále zpracováván ve formě subkultur. Po několika letech se ukázalo, že různé kmeny udržované v různých laboratořích nejsou vlivem ne zcela identických kultivačních technik a různě modifikovaných živných půd identické a prodělaly více či méně definované genetické změny. Vznikla tak řada podkmenů (BCG substrains) lišících se morfologicky, alergizační a imunizační schopností a tzv. zbytkovou virulencí, která se podílí na vzniku různého typu vedlejších reakcí (24). Podle imunogenity hodnocené na modelových zvířatech jsou tzv. strong vakcíny (např. Pasteur 1173 či Dánská 1331) a mild (Glaxo 1077 či Tokyo 172). Vedle toho je vakcína ruská, americká, kanadská. Silné kmeny jsou více imunogenní, vyvolávají vyšší stupeň kožní hypersenzitivity a lepší protekci proti TB než slabé. Slabé a silné kmeny se rovněž liší ve své tolerabilitě. Silné kmeny častěji vyvolávají lymfadenitidu a osteitidu. Snížení vakcinační dávky silného kmene redukuje incidenci lymfadenitidy a předpokládá se, že snížená dávka dosahuje stejnou účinnost jako původní velikost dávky. Přes snahy WHO standardizovat výrobu vakcíny a její vlastnosti pomocí stabilizace a lyofilizace, liší se počet VBC ( viable bacterial count = živých bakteriálních zárodků) v jedné dávce vakcíny (0,1 nebo 0,05 ml) od do 3 milinů v závislosti na použitém kmenu (20,32) Cesty aplikace BCG vakcíny V současné době nemá intradermální aplikace příliš mnoho vhodných alternativ. Vedle intradermální aplikace se může podávat i subkutánně se stejným výsledkem protekce. Tento způsob však často vyvolává abscesy a nehezké jizvy. Perorální cesta se neosvědčila pro nutnost aplikace několikanásobně většího množství jednotek a komplikací ve smyslu krčních lymfadenitid, další cesty zpravidla nejsou schopny dostatečně přesně kvantifikovat aplikované množství (aplikace bifurkační jehlou apod.). Jedinou alternativou, v současné době ve světě používanou, k intradermální aplikaci je mnohočetný vpich používaný např. v Japonsku (4,32) Revakcinace Není jednotný názor na nutnost revakcinace. Zatím nejsou důkazy o tom, že revakcinace má význam, ani že nemá význam. Ve světové literatuře není ani jedna práce, která by potvrdila, že BCG revakcinace zvyšuje ochranu před onemocněním TB. Všech sedm provedených studií bylo negativních, včetně finské za velmi podobných epidemiologických podmínek, jaké má ČR. WHO a odborníci EuroTB revakcinaci nedoporučují (17). Ve střední a západní Evropě zůstávala ČR s politikou revakcinace prakticky osamocena. V únoru 2009 byla revakcinace v ČR úpravou vyhlášky MZ o očkování proti infekčním nemocem zrušena (20,28,41) Modely BCG vakcinace ve světě Ročně je v současné době imunizováno kolem 100 miliónů dětí. Nejčastěji jsou používány 4 kmeny: Copenhagen 1331, Pasteur 1173 P2, Tokyo 172 a Glaxo 1077 (34). Dle odhadu WHO bylo v roce 1992 dosaženo ve světě 85% proočkovanosti dětí do 1 roku (20). V tab. 1 je uveden přehled modelů očkování proti TB v některých evropských zemích z období let 2004 až 2005 (34). Obecně jsou aplikovány 4 strategie: 1. Očkování bezprostředně po porodu bez přeočkování (současné doporučení WHO) 2. BCG aplikovaná jednou v dětství 3. Opakovaná BCG imunizace 42

3 Tab. 1: Přehled modelů očkování proti TB v jednotlivých zemích Evropy (34) Země Termín aplikace Aplikovaný systém Další postup, poznámka Belgie Bulharsko Po narození Plošně 7 10 měsíců, 6 7, 10 11, let u tuberkulin Česká republika 4 dny Plošně 2,11 let u tuberkulin 6 týdnů Dánsko Estonsko Po narození Plošně Finsko Po narozená Plošně Francie Po narození Plošně 6 let Holandsko Chorvatsko Po narození Plošně 13 let u tuberkulin Island Irsko 1 měsíc Plošně let u tuberkulin Itálie Kypr Lotyšsko 4 5 dnů Plošně Litva 2 3 dny Plošně Lucembursko 1 2 měsíce Pouze rizikové Maďarsko Po narození Plošně Malta let U tuberkulin Norsko let Plošně Německo Polsko Po narození Plošně 1, 7, 12 let Portugalsko Po narození Plošně Rakousko Rumunsko 4 7 dnů Plošně Řecko 6 let Plošně Slovensko 3 dny Plošně 10 let Slovinsko Po narození Pouze rizikové Španělsko Švédsko Po narození Pouze rizikové Švýcarsko Po narození Pouze rizikové Turecko Ve 2 měsících Plošně 6 let Velká Británie Po narození Pouze rizikové let u tuberkulin 4. Neexistence plošného očkování (34) Skupiny dětí se zvýšeným rizikem TB onemocnění jsou definovány jako: narození dítěte v zemi s vysokou incidencí TB (vyšší než 40/ obyvatel), v rodinách kde jeden rodič nebo dokonce prarodič z takové země pochází, kontakt s aktivní TB v rodinách, kde se v posledních 5 letech aktivní TB vyskytla, dítě narozené HIV pozitivní matce, plánovaná cesta do země s vysokou incidencí TB (16,39). 3. BCG vakcinace v ČR 3.1. Kritéria aplikace BCG vakcíny V ČR Při užití dánské vakcíny SSI se novorozenci a kojenci do 1 roku života očkují dávkou 0,05 ml, starší děti a dospělí dávkou 0,1 ml. Základní očkování se provede nejdříve čtvrtý den a nejpozději do konce šestého týdne po narození dítěte bez předchozího tuberkulinového testu. Očkují se novorozenci, kteří dosáhli hmotnosti 2500 g, výjimečně lze očkovat zdravé novorozence s nižší hmotností, pokud dobře prospívají. Pokud nelze základní očkování proti TB provést v daném termínu, odloží se až po provedení ostatních základních očkování, s výjimkou kojenců patřících do dispenzární kontaktů s aktivní TB, kteří se očkují přednostně před ostatním očkováním, a to jen v případě negativního tuberkulinového testu. U novorozenců HBsAg pozitivních matek, kteří jsou ve zvýšeném riziku TB infekce, se do 12 hodin po narození podá Hepatect a BCG vakcinace se provede v normálním termínu, u ostatních se po porodu podá Engerix a BCG vakcinace se provede mezi 7. a 12. měsícem věku po předchozím negativním tuberkulinovém testu (22,41) Metodická doporučení u BCG vakcinace Metodická doporučení, která se týkají kontraindikace BCG vakcinace, dalšího očkování po BCG vakcinaci a BCG vakcinace při medikaci v pediatrii zpracovali prof. MUDr. K. Křepela, CSc. a MUDr. P. Nykodýmová z pověření výboru ČSAKI ČLS JEP (Česká společnost alergologie a klinické imunologie) a ČPFS ČLS JEP. Poslední změny byly dohodnuty (3,11,12, 22,23) Kontraindikace BCG vakcinace Horečnatý stav, popř. podezření z nákazy a časná rekonvalescence po ní, po léčbě antibiotiky vyčkat 2 3 týdny. Těžký primární imunodeficit. Těžký sekundární buněčný imunodeficit. Při léčbě kortikoidy systémově, cytostatiky, ozařováním. Hemoblastózy a jiné imunoalternující malignity. Osoby s pozitivním tuberkulinovým testem. Tuberkulóza v anamnéze. U osob s generalizovanými kožními exantémy. U osob se sklonem k tvorbě keloidních jizev. U osob s lokální nebo celkovou komplikací po předchozí BCG vakcinaci. Těhotné ženy se očkují výjimečně při vysokém riziku TB infekce. Novorozenci s rodinnou anamnézou a podezřením na těžký primární imunodeficit, dokud se nevyloučí jeho přítomnost. Patří sem i děti s nevyjasněným úmrtím 43

4 Tab. 2: BCG vakcíny užívané v ČR (20) Období Druh vakcíny Počet zárodků Dávka i.d. Komplikace lokální kostní Dánský kmen 725 0,1 ml 0,3-1,0% Pražský podkmen 725 0,1 ml 0,03% Ruská vakcína BCG1 0,1 ml ,1% 3,7/ ,1% 2,3/ BCG Behring ,05 ml 0,4% 1/ BCG Behring ,1 ml 0,2% 0,3/ SSI Copenhagen ,05 ml 0,4% 0,3/ sourozence v novorozeneckém a kojeneckém věku na těžkou infekci nebo hematologickou malignitu. Asymptomatičtí HIV infikovaní jedinci ve vysokém riziku TB infekce se očkují co nejdříve po porodu, jinak se neočkují. Symptomatičtí HIV infikovaní jedinci se neočkují. Interval od infekčních chorob: po hepatitidě, mononukleóze a toxoplazmóze možno očkovat za 6 měsíců, po spále za 2 měsíce, po ostatních dětských infekčních chorobách za 6 týdnů. BCG vakcinace je možná po očkování neživými vakcínami za 2 týdny, po očkování živými vakcínami za 1 měsíc vždy na základě negativního tuberkulinového testu BCG vakcinace u medikace v pediatrii BCG vakcinaci možno provádět bez omezení při léčbě bakteriálními imunomodulátory, antihistaminiky I. a II. generace včetně ketotifenu a při substituční léčbě imunoglobuliny a specifickými lidskými gamaglobuliny (léčbu není třeba přerušovat a po vakcinaci možno pokračovat). Nebakteriální imunomodulátory: BCG vakcinaci aplikovat dle klinického stavu a uvážení indikujícího lékaře. Heterologní séra s rizikem vzniku sérové nemoci: BCG vakcinace 3 4 týdny po aplikaci séra. Alergenová imunoterapie (injekční, sublingvální): interval mezi podáním dílčí dávky alergenového extraktu a BCG vakcinací nesmí být kratší než 1 týden. Testace alergeny: BCG vakcinaci možno provádět bez omezení, nikoliv však ve stejný den jako testaci alergeny Další očkování po BCG vakcinaci Nejdříve za 2 měsíce, vždy však až po zhojení lokální reakce po BCG vakcinaci Tuberkulinový test Objevitel původce tuberkulózy Robert Koch připravil v r koncentrovaný filtrát z usmrcených tuberkulózních bacilů nazvaný tuberkulin. Ten vyvolává za hodin po vpravení do kůže zánět a induraci vznikající lokálním nakupením buněk senzibilizovaných mykobakteriálními antigeny přecitlivělost pozdního typu (zprostředkovanou buňkami, IV. typ). Původní extrakt, označovaný jako tuberculinum vetus, byl dále purifikován jako tzv. čištěný proteinový derivát (PPD), je stále polyvalentní směsí proteinů a proteinových fragmentů, z nichž pouze některé jsou specifické pro mykobakterie patogenní a virulentní pro člověka Mycobacterium tuberculosis komplex, ale většina z nich má homology nebo je společná i pro mykobakterie ze zevního prostředí pro člověka pouze potenciálně patogenní, a zejména pak pro kmeny BCG používané k vakcinaci proti TB. Při provádění kožního testu označovaného jako Mantoux test se aplikuje přísně intradermálně 0,1 ml roztoku PPD jehlou podle předepsaného průsvitu na předloktí. Kožní reakce je vyhodnocována po 48 hodinách, měří se průměr indurace transverzálně k dlouhé ose předloktí. Test informuje pouze o přítomnosti opožděné kožní reakce IV. typu, pozitivní reakce nesvědčí o protekci vůči působení Mtb. Citlivost (senzitivitu) tuberkulinové reakce ovlivňuje též stav obranyschopnosti organismu. V zemích s hromadnou BCG vakcinací a vyšším výskytem enviromentálních mykobakterií nelze tuberkulinovým testem určit jednoznačně příčinu pozitivity. V našich podmínkách spočívá největší význam Mantoux reakce v testování osob před aplikací BCG vakcíny. U osob, které reagují kožním testem po aplikaci PPD, je BCG vakcína kontraindikovaná. V zemích, kde se neprovádí BCG vakcinace (vesměs jde o země s nízkou prevalencí TB), je tuberkulinový test používán hromadně ke zjištění LTBI (19,33,40). 4. Komplikace BCG vakcinace Je prokázáno, že po BCG vakcinaci vzniká hematogenní diseminace BCG kmene s tvorbou malých regresivních ložisek v mnoha orgánech, ale jen velmi zřídka vede tato diseminace k manifestnímu onemocnění (24,36). Při BCG vakcinaci na levou paži se vytvoří arteficiální mimoplicní primární komplex (ulcerace v místě očkování a zvětšení regionálních lymfatických uzlin, nejčastěji axilárních, méně často nad levou klíční kostí nebo vlevo na krku). Za normálních okolností ulcerace v místě očkování ani zvětšení regionálních lymfatických uzlin nepřesahují velikost 10 mm a zvětšené uzliny nepodléhají kolikvaci (24). 44

5 Výskyt závažných komplikací po BCG vakcinaci je malý (diseminovaná BCG-itis před epidemií HIV/AIDS byla udávána 0,19 2/1 mil vakcinovaných), BCG vakcína je považována za bezpečnou vakcínu (12,14) Faktory ovlivňující výskyt komplikací BCG vakcinace Výskyt BCG komplikací závisí nejčastěji na těchto faktorech (14,24): na druhu a dávce vakcíny, na technice aplikaci, na věku dítěte, na časové souvislosti s dalším očkováním, na imunitním stavu dítěte Druh vakcinačního kmene a dávka vakcíny Vakcinace proti TB byla u nás uzákoněna pro věkové od 1 do 20 let v roce 1948, použita byla dánská BCG vakcína 725, která měla řadu vedlejších reakcí. Bylo zaznamenáno v průměru 1 % komplikací, převážně regionálních lymfadenitid, u dětí ve věku 1 5 let a 0,3 % u dětí ve věku 6 14 let. Vyskytlo se také 13 případů lupus vulgaris vycházející z lokální reakce. Pro plánované zavedení povinného očkování u novorozenců byla tato vakcína vyzkoušena u 400 novorozenců v pražských porodnicích, ale pro vysoký počet lymfadenitid (10 %) bylo nutno tuto studii zastavit. V roce 1951 vyrobil doc. Šula československou verzi BCG vakcíny odvozenou z dánského kmene 725 úpravou kultivačního média. Vakcína byla vyzkoušena v řadě porodnic a počet komplikací se snížil na 0,1 % a později na 0,05 %, takže bylo možno zavést povinné očkování pro novorozence, které bylo uzákoněno od roku Do roku 1979 bylo touto vakcínou očkováno novorozenců a školních dětí a mladistvých. Tato vakcína měla nízkou alergizační schopnost a počet komplikací byl kolem 0,03 % očkovaných (24). Na podkladě rozhodnutí stálé zdravotnické komise členských zemí RVHP byla provedena delimitace výroby vakcín proti TB a výroba československé vakcíny byla zastavena. Od roku 1980 se začala používat sovětská lyofilizovaná vakcína odvozená z původního francouzského BCG kmene, která měla výraznější průnik do regionálních lymfatických uzlin a vyšší alergizační schopnosti, než měla vakcína česká. Při počtu VBC v jedné dávce 0,1 ml se zvýšil počet lokálních komplikací na 0,1 % a začaly se výraznou měrou objevovat kostní komplikace 3,7/ očkovaných. Od poloviny roku 1985 se tato vakcína ředila na polovinu. Počet komplikací se nezměnil a kostní komplikace poklesly jen mírně na 2,3/ očkovaných. V polovině 80. let, kdy v našich zemích klesla incidence TB pod 20/ , se vedly diskuse o tom, zda povinnou kalmetizaci nezrušit. V období let bylo na základě výjimky MZ ČR přerušeno očkování novorozenců ve třech bývalých krajích. Dle Křepely a spolupracovníků nebyly výsledky sedmileté studie příznivé. Během tohoto období stoupla incidence TB a mykobakterióz u neočkovaných dětí od 0 do 7 let šestinásobně ve srovnání se stejně starými dětmi v ostatních krajích, kde se očkovalo, a zvýšenou měrou se začaly objevovat případy onemocnění vyvolané aviární mykobakteriózou, nejčastěji pod obrazem krční lymfadenitidy. Neočkované děti onemocněly poměrně brzy, do 4 let věku v 80 % případů, s největším výskytem ve druhém a třetím roce. Onemocnělo též několik kojenců do jednoho roku. V roce 1993 zemřelo dokonce neočkované dítě na generalizovanou TB. Z těchto důvodů bylo od roku 1994 obnoveno očkování novorozenců proti TB na celém území ČR podle stále platného zákona (18). V téže době došlo k výpadku dodávání sovětské vakcíny. Ta byla nahrazena německou vakcínou Behring 500, připravenou z dánského kmene 1331, která obsahovala VBC v dávce 0,05 ml. Problémy s technikou aplikace tak malé dávky vedly ke zvýšení počtu lokálních komplikací na 0,4 %. Od roku 1997 se podařilo zajistit vakcínu Behring, která obsahovala VBC v dávce 0,1 ml, což vedlo opět k poklesu lokálních komplikací na polovinu. Kostních komplikací po této vakcíně bylo 5 případů. Vzhledem k tomu, že se tato vakcína přestala v roce 2000 vyrábět, užívá se od roku 2001 v naší republice dánská vakcína SSI Copenhagen, připravená rovněž z dánského kmene Vakcína se užívá opět v malé dávce 0,05 ml s obsahem VBC. Výsledkem byl znovu vzestup počtu lokálních komplikací na dvojnásobek. Kostní komplikace se po této vakcíně pozorovaly zatím u 2 dětí (20,22,24) Technika aplikace BCG vakcína se musí aplikovat přísně intradermálně v odpovídající dávce na rozhraní dolní a střední třetiny deltovéhu svalu levé paže. Přípravě vakcíny a technice její aplikace je třeba věnovat zvýšenou pozornost. BCG vakcína SSI Copenhagen se musí uchovávat a dopravovat při teplotě +2 až +8 st. C. Po naředění se musí uchovávat v rozmezí uvedené teploty a musí se spotřebovat do čtyř hodin. Účinnost vakcíny může být zhoršena i po velmi krátkém vystavení přímému slunečnímu záření nebo rozptýlenému dennímu světlu v místnosti. Rozpouštědlo SSI musí být uchováno při teplotě +2 až +25 st. C a musí být chráněno před mrazem. Živé atenuované mykobakterie se snadno inaktivují alkoholem a detergenty, a proto je nutné se vyhnout možnému styku vakcíny s těmito látkami a v místě vpichu se musí z kůže odstranit (20,32). Dávka 0,05 ml u novorozenců vyžaduje, aby v porodnicích byl očkováním pověřen erudovaný lékař s dostatečnou praxí. Střídání očkujících může vést k nárůstu komplikací pro nesprávnou techniku aplikace a nedodržení dávky vakcíny (20,24,32) Věk očkovaných BCG vakcinace přestavuje velkou imunitní zátěž (4000 antigenů). Čím mladší je dítě, tím vyšší je riziko komplikací po BCG vakcinaci. Kostní komplikace, vznikají jen po očkování u novorozenců. Při očkování kojenců a batolat se neobjevují (24,14) Vliv jiného očkování Významný vzestup lokálních komplikací nastal v ČR po zavedení očkování tetravakcínou Tetract Hib (DiTePe- 45

6 Hib) spolu s vakcínou Engerix B (proti hepatitidě B) od Nejedná se jen o zvýšení počtu, ale přibylo také případů se závažnějším postižením a s protrahovaným průběhem, což často znemožní dodržení intervalů dalšího očkování a narušuje platný očkovací kalendář. Počet komplikací hlášených do SÚKLu (Státní ústav pro kontrolu léčiv) se mezi lety zvýšil 3,4 násobně. Věkové rozložení hlášených komplikací má dva vrcholy: prvý je ve věku do 7 týdnů (reakce bezprostředně související s primovakcinací) a druhý se objevuje ve věku 3 měsíců, kde jde zjevně o časovou souvislost s podáním další vakcíny a její interferenci s imunitním systémem, které vede k reaktivaci již zhojené jizvy po BCG vakcinaci, a tím k tzv. druhotným komplikacím. Předpokládal se nepříznivý vliv celobuněčné pertusové složky ve vakcíně Tetract Hib, ale situace se nezlepšila ani po přechodu na vakcínu Infanrix Hib, která obsahuje acelulární pertusovou složku. Druhotné komplikace vznikají také po hexavakcíně Infanrix Hexa, která je obohacena o složku poliomyelitidy a byla zavedena do očkovacího kalendáře od Podíl těchto druhotných komplikací činí kolem 50 % všech komplikací. Příčinou druhotných komplikací nejsou vakcíny samotné, ale příliš krátký interval mezi BCG vakcinací a dalším očkováním, který by měl být nejméně 4 6 měsíců. Při delším odstupu od BCG vakcinace druhotné komplikace nevznikají již tak často (20) Imunitní stav jedince Zvýšené riziko lokálních i závažných systémových komplikací po BCG vakcinaci se vyskytuje u závažných primárních imunodeficitů a AIDS (12). U dětí s vrozeným defektem imunity, které jsou očkovány po porodu, kdy defekt imunity není ještě znám, hrozí po očkování generalizace infekce s možným letálním koncem. Ani podrobná anamnéza neodhalí defekt imunity 4. den po narození (24). S predispozicí ke komplikacím po BCG vakcinaci jsou spojeny hlavně 4 primární imunodeficity: SCID (těžké kombinované defekty imunity), hyper IgM syndrom, hyper IgE syndrom, chronická granulomatóza a anhydrotická ektodermální dysplázie s imunodeficiencí. Generalizace BCG vakcíny se může také objevit u jedinců s vrozenou poruchou osy IL-12-IFNγ (7). Jak vyplývá z údajů Národní databáze primárních imunodeficiencí, 12 ze 14 dětí s diagnózou SCID referovaných k transplantaci kostní dřeně na Kliniku dětské hematologie a onkologie FN Motol v Praze od r bylo očkováno po narození BCG vakcínou. U 9 z nich se objevila reakce na BCG vakcinaci v podobě abscesů, diseminované kožní infekce, miliární bronchopneumonie, BCG osteomyelitidy a generalizované BCG-itidy. U 2 pacientů se manifestovala BCG infekce až po transplantaci. Děti byly očkovány podle vyhlášky živou vakcínou přesto, že u některých z nich byla pozitivní rodinná anamnéza. Z 9 dětí s diagnózou SCID a projevy BCGitidy 6 zemřelo (66% úmrtnost) i přes intenzivní léčbu kombinací až sedmi antituberkulotik. 4 z nich zemřely před transplantací (10,38). Zvýšené riziko komplikací po BCG vakcinaci mají také HIV infikovaní jedinci. Dle doporučení WHO se v oblastech s vysokou prevalencí TB i HIV očkují celoplošně novorozenci BCG vakcínou bez ohledu na expozici HIV. Neočkují se pouze HIV symptomatičtí jedinci. WHO doporučuje dlouhodobé sledování BCG očkovaných dětí s perinatální HIV infekcí a zahájení včasné léčby BCG komplikací. Není také objasněna možná role BCG vakcinace HIV infikovaných novorozenců na akceleraci progrese HIV onemocnění. Je popsána nová komplikace BCG vakcinace IRIS (BCGinduced immune reconstitution inflammatory syndrome) u dětí s antiretrovirovou terapií (14,36) Klasifikace komplikací BCG vakcinace Na obr. 1 je uvedena Talbotova klasifikace komplikací po BCG vakcinaci ve srovnání s pediatrickou klasifikací navrženou Hesselingem. Hesseling a kol. (14) publikovali v r retrospektivní studii 25 dětí, které byly v Jihoafrické republice hospitalizovány pro komplikace po BCG vakcinaci dánským kmenem. 22 mělo lokální komplikace, 8 vzdálené nebo diseminované komplikace, 5 lokální i vzdálené nebo diseminované komplikace. 17 dětí bylo HIV infikovaných, 2 děti měly jiný primární imunodeficit. Všech 8 dětí se vzdálenými nebo diseminovanými komplikacemi mělo imunodeficit, 6 bylo HIV pozitivních. Nejdůležitější změny v klasifikaci dle Hesselinga se týkají přidání nové komplikace BCG IRIS a souběžné infekce BCG M. bovis a Mtb Komplikace BCG vakcinace podléhající hlášení v ČR Za komplikace po BCG vakcinaci podléhající hlášení v ČR se považují následující stavy: Ulcerace nebo abscesy v místě očkování 10 mm a více mm u novorozenců, 20 mm a více mm u starších dětí. Zvětšení regionálních uzlin nad 10 mm a při sklonu k fluktuaci nebo vzniku píštěle. Kožní komplikace v okolí místa očkování nebo i na vzdáleném místě (lupoidní reakce), podkožní a svalové granulomy, keloidní jizvy (většinou u školních dětí). Orgánové komplikace: postižení osteoartikulární, oční, ledvin, hepatosplenomegalie, meningitidy, generalizované lymfadenitidy, hilové nebo mezenteriální lymfadenitidy, generalizace BCG vakcíny fatální a non fatální aj. Hlášení komplikací se zasílá na tiskopise Hlášení podezření na nežádoucí účinek léčiva na adresu SÚKLu (20,24,25,26). Data získaná ze spontánních hlášení mají své limitace. Podle odhadů je na SÚKL v současné době hlášeno mezi 8 10 % všech případů nežádoucích účinků, které se vyskytují v souvislosti s podáním BCG vakcíny. Tyto odhady jsou založeny na počtech případů obdržených ze sledování organizovaného SÚKL v první polovině roku 2006 (31) Diagnostika komplikací BCG vakcinace Pro diagnostiku a léčbu komplikací BCG vakcinace dosud chybí standardy. Na obr. 2 je uveden management 46

7 Klasifikace dle Talbota Regionální komplikace Perzistující ulcerace, absces, pištěl nebo lymfadenopatie v místě aplikace vakcíny Pediatrická klasifikace navržená Hesselingem: Lokální komplikace Kterákoliv z následujících komplikací v místě aplikace vakcíny: Absces více než mm ulcerace Souběžná infekce M. tuberculosis a M. bovis BCG Může se objevit současně onemocnění M. tuberculosis a M. bovis BCG (např. regionální komplikace BCG vakcinace a plicní postižení M. tuberculosis). Vzdálené lokální komplikace Jedno infekční ložisko mimo místo aplikace vakcíny (např. osteomyelitida nebo kožní absces) Regionální komplikace Regionální lymfadenopatie nebo jiné regionální ložisko mimo místo aplikace vakcíny: postižení ipsilaterálních axilárních, supraklavikulárních, cervikálních uzlin a uzliny na paži zvětšení, hnisání nebo tvorba píštělí. Pozn. Ipsilaterální axilární lymfatické uzliny bývají postiženy u dětí do 1 roku výjimečně z jiné příčiny. Při zvětšení supraklavikulárních a cervikálních uzlin je nutno vyloučit jinou příčinu. Diseminované komplikace Musí být splněny všechny 3 následující podmínky: BCG kmen prokázán kultivací a alespoň biochemickými metodami Diseminace prokázána buď pozitivní kultivací z krve nebo kostní dřeně nebo infekční ložisko na více než dvou místech mimo místo aplikace vakcíny Systémové příznaky způsobené mykobakteriálním onemocněním Vzdálené komplikace: Jakékoliv komplikace mimo lokální a regionální ipsilaterální lokalizaci. Patří sem kterékoliv z následujících komplikací: BCG kmen potvrzený v minimálně jednom vzdáleném ložisku mimo místo vakcinace (žaludeční aspirát, tracheální aspirát), cerebrospinální tekutina, moč, osteitida a vzdálené kožní léze. Pozn. Nápomocná může být přítomnost systémových příznaků (např. horečka). U HIV pozitivních a dětí s primárním imunodeficitem mohou být příznaky nespecifické, je nutno na komplikace pomýšlet. BCG IRIS Immune reconstitutions inflammatory syndrom (IRIS) je definováno jako BCG onemocnění u HIV pozitivního dítěte, které se objeví během 3 měsíců od zahájení HAART (highly active antiretroviral therapy) s/bez imunologického nebo virologického průkazu immune reconstitution-obnovy imunitních funkcí. Ostatní komplikace Vzácné komplikace, kde je prokázána souvislost s BCG vakcinací (keloidy, uveitis, ). Tyto syndromy mohou mít imunologický podklad. Diseminované komplikace BCG kmen prokázán ve více než jednom vzdáleném ložisku, jak bylo popsáno u vzdálených komplikací a/nebo minimálně 1 z krve nebo kostní dřeně. Pozn. Nápomocná může být přítomnost systémových příznaků (např. horečka). U HIV pozitivních a dětí s primárním imunodeficitem mohou být příznaky nespecifické, je nutno na komplikace pomýšlet. Ostatní komplikace Vzácné komplikace kde je prokázána souvislosti s BCG vakcinací (např. keloid, uveitida). Tyto syndromy mohou mít také imunologický podklad. Obr. 1 pro diagnostiku komplikací BCG vakcinace navržený Hesselingem (14) Ošetření BCG komplikací u HIV neinfikovaných dětí Nejčastější jsou lokální komplikace, které se objevují obvykle za 6 8 týdnů po BCG vakcinaci. Kolikvované uzliny se mohou objevit ale i po 3 6 měsících, v ojedinělých případech i po prvém roce života (22). Ulcerace v místě vpichu stačí chránit sterilním krytím s mastí, např. ung. acidi borici 3 %, Dermazulen. Infikované ulcerace je nutné vyčistit, osvědčilo se krýt Framykoin mastí. Doporučuje se zjistit, nejde-li o sekundární kontaminaci (11,25,26). BCG lymfadenitida a absces. Obvykle bývají postiženy uzliny axilární (85 %), supraklavikulární (10 %) a krční (5 %). Zvětšené lymfatické uzliny ve většině případů kompletně regredují v průběhu několika týdnů až měsíců. Ve zbývajících případech (30 80 %) se vyvine hnisavý proces s eventuální perforací a tvorbou píštěle. Hojení pak probíhá zdlouhavě i několik měsíců (30). V léčbě lymfadenitidy bez kolikvace se doporučuje pouze observace. Při ošetření abscesů v místě očkování a kolikvovaných lymfatických uzlin je doporučena punkce silnou jehlou a evakuace obsahu jako prevence spontánní perforace a vzniku píštělí a zkrácení doby léčby. Často nastane zhojení po jedné punkci, ale mohou se provádět také opakované aspirace. Je nevhodné provádět incizi abscesu nebo uzlin. Chirurgická exstirpace uzlin se provádí výjimečně u rozsáhlejších uzlinových komplikací delšího trvání a při neúspěchu punkce nebo po spontánní perforaci uzliny s tvorbou píštělí. V prevenci nebo léčbě BCG lymfadenitidy bylo vyzkoušeno několik léčebných modalit včetně lokálních antibiotik, steroidů, systémových antibiotik, antituberkulózních léčiv samostatně nebo v kombinacích, ale výsledky zůstaly sporné. Provedená metaanalýza publikovaných případů prokázala, že léčba BCG lymfadenitidy použitím léků nesnižuje riziko zhnisání ani nezkracuje dobu léčby (12,25,26,30). Podávání antituberkulotik po chirurgické excizi nepřináší žádnou výhodu (8,12). Lupoidní reakce vycházejí buď z místa vpichu vakcíny, nebo z oblasti perforované nehojící se uzliny. Vyžaduje léčbu izoniazidem (11,22,25,26). Keloidní jizvy po BCG vakcinaci se daří ovlivnit léčbou jen velmi obtížně. Tyto případy je třeba odeslat co nejdříve na odborné dermatologické vyšetření. Čerstvé a malé keloidy se daří ovlivnit kryoakustikou, případně ozářením laserem. V některých případech lze dosáhnout částečného úspěchu podáváním antituberkulotik. Ošetření na plastické chirurgii je riskantní, protože se keloid obvykle vytvoří znovu a může být většího rozsahu, než byl původně. Orgánové komplikace vyžadují léčbu antituberkulotiky, případně chirurgické ošetření (kostní komplikace) na specializovaném pracovišti (22,25,26). Kostní komplikace se objeví nejčastěji za 7 24 měsíců po aplikaci vakcíny, interval ale může být i kratší nebo delší. Při výskytu osteomyelitidy u kalmetizovaného dítěte ve věku 4 měsíce až 6 let je nutno na možnost této komplikace pomýšlet. Nejčastěji bývá postiženo 47

8 Suspektní komplikace BCG vakcinace Všechny děti do dvou let s lokálními nebo regionálními lézemi, které se mohou vyskytovat jako komplikace po BCG vakcinaci (viz klasifikace BCG komplikací). U imunokompromitovaných dětí se mohou vyskytovat vzdálené i diseminované komplikace BCG vakcinace i bez přítomnosti lokálních či regionálních komplikací. Systémové příznaky mohou zahrnovat horečku neznámého původu. A: všechny děti anamnéza a klinické vyšetření, včetně podrobného vyšetření a dokumentace lokálních a regionálních ložisek kultivační vyšetření na mykobakterie z aspirátu tenkou jehlou vyšetření HIV pozitivity B: Všechny HIV-pozitivní nebo děti s jiným suspektním nebo prokázaným imunodeficitem RTG hrudníku (zadopřední a boční) minimálně 2 kultivace ze žaludeční laváže na mykobakteria při horečce kultivace na mykobakterie z hemokultury KO+diferenciál CD4+T-lymfocyty a virová nálož, pokud nebylo provedeno v posledních 2 měsících jaterní testy monitoring toxicity C: Doplňující vyšetření pro HIV-infikované a ostatní imunodeficientní děti se suspektními vzdálenými nebo diseminovanými komplikacemi po BCG vakcinaci jako A a B plus: kultivace na mykobakterie z kostní dřeně hemokultura na mykobakterie (i pokud není horečka) SONO břicha k vyloučení intraabdominální lymfadenopatie RTG při podezření na osteomyelitidu ostatní vyšetření indikovaná na základě klinických příznaků Potvrzení BCG: M. bovis BCG je potvrzeno molekulárně geneticky nebo kultivačními a biochemickými metodami. Obr. 2: Guidelines pro diagnostiku komplikací BCG vakcinace u dětí navržený Hesselingem sternum, klavikula, dále dlouhé kosti horních i dolních končetin, v menší míře žebra, drobné kosti končetin, nejméně často páteř a kosti lebky. V ojedinělých případech bylo pozorováno současné postižení dvou nebo tří kostí. Rozsah a závažnost postižení i doba léčení se u kostních komplikací po vakcinaci podstatně neliší od přirozené tuberkulózní infekce a v některých případech zanechává trvalé následky (27). Potvrzené nebo suspektní vzdálené nebo diseminované komplikace BCG vakcinace dle Hesselinga: okamžitě zahájit léčbu čtyřkombinací antituberkulotik Isoniazid mg/kg/den, Rifampicin 20 mg/kg/den, Pyrazinamid mg/kg/den (2 měsíce nebo dokud není vyloučena TB), Ethambutol mg/kg/den, Ofloxacin 15 mg/kg/den nebo Ciprofloxacin 30 mg/kg/den (14) Ošetření BCG komplikací u HIV-infikovaných nebo imunokompromitovaných dětí dle Hesselinga Lokální nebo regionální onemocnění pro vysoké riziko diseminace BCG komplikací zahájit antituberkulózní léčbu minimálně čtyřkombinací antituberkulotik ve vysokých dávkách: Isoniazid mg/kg/den, Rifampicin 20 mg/kg/den, Pyrazinamid mg/kg/den (2 měsíce, nebo dokud není vyloučena TB), Ethambutol mg/kg/den, Ofloxacin 15 mg/kg/den nebo Ciprofloxacin 30 mg/kg/den. Přidat Pyrazinamid, dokud není vyloučena TB. Na základě zkušeností s HIV-infikovanými dospělými s M. bovis infekcí, je minimální doba léčby 9 měsíců. Při fluktuaci uzliny zvážit terapeutickou punkci opakovaně 2 4 týdně. Pokud nedojde ke zlepšení nebo dojde ke zhoršení adenitidy po 6 týdnech antituberkulózní léčby, zvážit excizi. Ačkoliv u HIV infikovaných není s chirurgickými intervencemi dostatek zkušeností. Suspektní nebo potvrzené vzdálené nebo diseminované komplikace antituberkulózní léčba jako výše. Pokud není již aplikována, zvážit urychlené zahájení HAART (14). 5. Závěr Nejúčinnějším nástrojem v boji proti infekčním nemocem je aktivní imunizace, očkování. Současná očkovací látka proti TB má limitovanou účinnost a nese s sebou i výskyt nežádoucích komplikací. Ty jsou však vzhledem k závažnosti infekce v celosvětovém měřítku nevýznamné a neuvažuje se o přerušení vakcinace (29). Z údajů dostupných SÚKL vyplývá, že v posledních letech došlo v ČR k vzestupu komplikací BCG vakcinace, na nichž se podílejí hlavně dva faktory: technické problémy s dodržením správné aplikace a dávky 0,05 ml koncentrované BCG vakcíny v porodnicích, které jsou příčinou tzv. prvotních komplikací, a interference dalšího očkování s imunitním systémem, které vede k reaktivaci již zhojené reakce po BCG vakcinaci a tím k tzv. druhotným komplikacím. ČR náleží k vyspělým zemím světa. Od poloviny 90. let minulého století se stalo reálným v ČR nejen diagnostikovat vrozené imunodeficience, ale také zajistit jejich účinnou léčbu, včetně transplantace kostní dřeně. Platná vyhláška MZ ČR nařizuje po narození plošně očkovat populaci živou vakcínou, která je u vrozených imunodeficiencí kontraindikována. Za současné nepříznivé situace připadá v úvahu změna očkovacího kalendáře, což je předmětem diskuse mezi odbornými společnostmi. Omezení BCG vakcinace novorozenců na rizikové, nebo dokonce její zrušení považuje výbor ČPFS v současné době za rizikové s ohledem na hrozbu šířících se multirezistentních kmenů Mtb a na riziko obnoveného výskytu aviární mykobakteriózy (20). Výbor ČPFS doporučuje už od roku 2002 posunout primovakcinaci mezi měsíc věku dítěte. S tímto postupem souhlasí pediatrická a neonatologická společnost. Tento postup by měl řadu výhod: Vymizí problém s dodržením správné techniky očkování v porodnicích. Vymizí riziko očkování dětí s vrozeným defektem imunity. Vymizí kostní komplikace, které vznikají jen po očkování novorozenců. Vymizí druhotné komplikace po dalším očkování a nedojde k narušení očkovacího kalendáře jejich protrahovaným hojením. Primovakcinaci zajistí kalmetizační oddělení, kde pracují kalmetizační sestry s dostatečnou erudicí. Po porodu by se očkovaly jen děti se zvýšením rizikem onemocnění TB (18,20,28). Budoucnost očkování proti TB je ve vývoji nové vakcíny. Vědci pracující na vývoji této nové vakcíny musejí mít na paměti, že bacilem TB je nakažena již třetina světové populace, že se v oblastech s vysokou incidencí TB vyskytují případy souběžné infekce HIV a TB a že populace ve velkém počtu zemí byly v minulosti očkovány vakcínou BCG (29). 48

9 LITERATURA 1. Andersen P, Roberty TM. The success and failure of BCG implications for a novel tuberculosis vaccine. com/reviews/micro 2005; 3: Anton J, Vašáková M. Imunitní odpověď organismu u tuberkulózní infekce. Kasuist. alergol. pneumol. ORL, mimoř. 2007; 4(2): S 9-S Bager P, Rostgaard K, Nielsen N, Melbye M, Westergaard T. Age at Calmette-Guérin vaccination and risk of allergy and asthma. Clin Exp Allergy 2003; 33(11): Beran J, Havlík J, Vonka V. Očkování. Praha. Galén; 2005: Berrington WR, Hawn TR. Mycobacterium tuberculosis, macrophages and the innate immune response: does common variation matter? Immunol Rev. 2007; 219 oct: Boom WH. New TB vaccines: is there a requirement for CD8+T cells? J Clin Invest 2007; 117(8): Casanova JL, Abel L. Genetic Dissection of Imunity to Mycobacteria: The Human Model. Annu Rev of Immunol. 2002; 20(4): FitzGerald MJ. Management of Adverse Reactions to Bacille Calmette-Guérin Vaccine. Clin Infect Dis 2000; 31(3): S Flynn JL. Immunology of tuberculosis and implications in vaccine development. Tuberculosis 2004; 84(1-2): Formánková R, Bartůňková J, Šedivá A, Hrušák O, Mejstříková E, Sedláček P, Šrámková L, Keslová P, Vávra V, Janda A, Litzman J, Pařízková E, Dlask K, Starý J. Problematika včasného stanovení diagnózy těžkého kombinovaného imunodeficitu. Čes.-slov. Pediat. 2007; 62(41): Galliovám J, Vašíčková Z. Vedlejší reakce po BCG-vakcinaci. Čes.-slov. Pediat. 1981; 36 (3): Goraya JS, Virdi VS. Bacille Calmette-Guérin lymfadenitis. Postgrad Med J 2002; 78(920): Hertzen LC, Haahtela T. Could the risk of astma and atopy be reduced by a vaccine that induces a strong T-helper type 1 response? Am J Respir Cell Mol Biol 2000; 22(2): Hesseling AC, Rabie H, Marais BJ et al. Bacille Calmette- Guérin Vaccine-Induced Disease in HIV-Infected and HIV- Uninfected Children. Clin Infect Dis 2006; 42(4): Homolka J, Votava V. Tuberkulóza. Praha: Karolinum 2003; Infuso A, Falzon D. Europian survey of BCG vaccination policie and suveillance in children, Eurosurveillance 2006; 11(1-3): Kolek V. Zdravý český rozum a BCG revakcinace. Med. Tribune 2007; 3(29): A Kos S, Nykodýmová P, Balý J. Stanovisko ČPFS ČLS JEP k současné situaci BCG vakcinace v ČR ; www. pneumologie.cz. 19. Krejsek J, Kopecký O. Klinická imunologie. Hradec Králové: Nucleus 2004; Křepela K., Mladá J. Problematika BCG vakcinace v České republice. Vakcinologie 2008; 2(3): Křepela K, Kubec V, Vaníček H. Vývoj onemocnění tuberkulózou u nekalmetizovaných dětí ve třech krajích ČR v letech Stud Pneumol Phtiseol Czechoslov. 1992; 52(6): Křepela K. BCG vakcinace a tuberkulinový test. Čes.-slov. Pediat. 2002; 57(5): Křepela K. Informace o změnách v provádění tuberkulinového testu a BCG vakcinace: Jednání výboru ČPFS ČLS JEP a ČSA- KI ČLS JEP. Vox. Pediat. 2004; 4(4): Křepela K. Komplikace po BCG vakcinaci. Stud Pneumol Phtiseol. 2007; 67(1): Křepela K. BCG vakcinace, komplikace po kalmetizaci a jejich správné ošetření. Zdravotnické noviny 2002; 51(3): Příl. Lék. listy Křepela K. Dětská tuberkulóza a BCG vakcinace. Postgrad Med. 2002; 4(9): Křepela K, Galliová J, Šejdová E, Hájková H, Maliniak J. Kostní komplikace po BCG vakcinaci. Čes.-slov. Pediat. 1985; 40(5): Křepela K. Současná situace očkování proti TBC. Kasuist. alergol. pneumol. ORL, mimoř. 2007; 4(2): S 5-S Martin C. Vakcíny proti tuberkulóze: minulost, přítomnost a budoucnost. Curr opin Pulm Med/CS 2006; 3(3): Mihál V, Michálková K, Dušková M a kol. Mnohočetná axilární lymfadenopatie jako projev BCG vakcinace. Pediatr. pro praxi 2003; 4(3): Mladá J. Nežádoucí účinky po podání BCG vakcíny v ČR v letech Čes.-slov. Pediat. 2008; 63(4): Internetové Informační Středisko o Očkování. Očkování proti tuberkulóze. 2007; Pokorný A, Merta Z, Salajka F. Tuberkulóza. Masarykova univerzita v Brně. 1998; Prymula R, Kolbabová J. Stanovisko k návrhu ČPFS ČLS JEP. Vox. Pediat. 2005; 5(7): Příkazský V, Havelková M, Bencko V, Kotrbová K. Současná situace v epidemiologii tuberkulózy v České republice. Praktický lékař 2006; 86(10): von Reyn CF. Routine Childhood Bacile Calmette Guérin Immunization and HIV infection. Clin Infect Dis 2005; 42(4): Svobodová L, Slováková A, Homolka J. Tuberkulóza v současnosti. Praktický lékař 2006; 86(8): Thon V, Formánková R, Starý J, Sedláček P, Lokaj J. Národní databáze primárních imunodeficiencí: úmrtí pacientů v ČR po BCG vakcinaci. Prezentace na XXV. sjezdu českých a slovenkých alergologů a klinických imunologů. Praha , abstrtakt. 39. Trnka L, Wallenfels J. Jak pokračovat v dalším zdolávání tuberkulózy u nás? Čas. Lék. čes. 2007; 146(4): Trnka L, Wallenfels J. Latentní tuberkulózní infekce, její význam v kontrole tuberkulózy v zemích s hromadnou BCG vakcinací. Stud Pneumol Phtiseol. 2006; 66(5): Vyhláška MZ ČR 65/2009 Sb. ze dne o očkování proti infekčním nemocem. MUDr. Martina Minářová Alergo-imunologická ambulance Dětské oddělení, KNTB Zlín a.s. Havlíčkovo nábřeží Zlín 49