Příloha č. 3 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls212247/2010 a příloha k sp. zn. sukls216507/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č. 3 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls212247/2010 a příloha k sp. zn. sukls216507/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU VIDOTIN 4 mg tablety VIDOTIN 8 mg tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ VIDOTIN 4 mg tablety: Jedna tableta obsahuje: 4 mg perindoprilum erbuminum, ekvivalentní perindoprilum 3,338 mg Pomocné látky: jedna tableta obsahuje 60,30 mg monohydrátu laktózy. VIDOTIN 8 mg tablety: Jedna tableta obsahuje: 8 mg perindoprilum erbuminum, ekvivalentní perindoprilum 6,676 mg Pomocné látky: jedna tableta obsahuje 120,60 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Tableta. VIDOTIN 4 mg tablety: Bílé oválné ploché tablety s půlicí rýhou na jedné straně a vyraženým označením C53 na straně druhé. Tablety lze dělit na 2 stejné poloviny. VIDOTIN 8 mg tablety: Bílé kulaté ploché tablety se zkosenými hranami a vyraženým označením C54 na jedné straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Hypertenze: Léčba hypertenze Srdeční selhání: Léčba symptomatického srdečního selhání Relevantní pouze pro sílu 4 mg Stabilní ischemická choroba srdeční: Redukce rizika kardiálních příhod u pacientů s anamnézou infarktu myokardu a/nebo revaskularizace. 4.2 Dávkování a způsob podání 1/11

2 VIDOTIN doporučujeme podávat jednou denně, ráno před jídlem. Dávku je třeba určit individuálně podle profilu pacienta (viz bod 4.4) a reakce krevního tlaku. Hypertenze: VIDOTIN lze užívat v monoterapii nebo v kombinaci s antihypertenzivy jiných tříd. Doporučená počáteční dávka je 4 mg jednou denně ráno. U pacientů se silně aktivovaným systémem renin-angiotenzin-aldosteron (zvláště u renovaskulární hypertenze, deplece soli a/nebo objemu, kardiální dekompenzace nebo těžké hypertenze) se po počáteční dávce může projevit výrazný pokles krevního tlaku. U těchto pacientů doporučujeme úvodní dávku 2 mg a zahájit léčbu pod lékařským dohledem. Po měsíci léčby lze dávku zvýšit na 8 mg jednou denně. Na počátku léčby perindoprilem se může vyskytnout symptomatická hypotenze; je pravděpodobnější u pacientů současně léčených diuretiky. Doporučujeme postupovat opatrně, protože u těchto pacientů může dojít k depleci objemu a/nebo soli. Pokud je to možné, má se vysadit diuretikum 2-3 dny před zahájením terapie perindoprilem (viz bod 4.4). U hypertoniků, kde diuretika nelze vysadit, se zahajuje léčba perindoprilem v dávce 2 mg. Monitoruje se funkce ledvin a hladina draslíku v séru. Následné dávkování perindoprilu se upravuje podle reakce krevního tlaku. Léčbu diuretiky lze v případě potřeby obnovit. U starších pacientů je léčbu třeba zahájit dávkou 2 mg, kterou je pak možné postupně zvyšovat nejprve po měsíci na 4 mg, a poté v případě nutnosti na 8 mg, s ohledem na funkci ledvin (viz tabulka níže). Symptomatické srdeční selhání: pouze pro sílu 4 mg Doporučuje se perindopril, který bývá obvykle kombinován skalium-nešetřícím diuretikem, a/nebo digoxinem či β-blokátorem, nasazovat pod pečlivým lékařským dohledem, a to v doporučené úvodní denní dávce 2 mg (ráno). Pokud je tato dávka tolerována, lze ji zvyšovat po 2 mg v nejméně dvoutýdenním intervalu až na 4 mg jednou denně. Dávky je třeba upravovat podle klinické odpovědi pacienta. U závažného srdečního selhání a u jiných vysoce rizikových pacientů (pacienti sporušenou renální funkcí a tendencí kelektrolytové nerovnováze, pacienti užívající současně diuretika a/nebo vazodilatancia) by léčba měla být zahájena pod pečlivým dozorem (viz bod 4.4). Pacienti s vysokým rizikem symptomatické hypotenze, například pacienti s deplecí solí s nebo bez hyponatremie, pacienti s hypovolemií nebo pacienti, kteří užívali intenzivní diuretickou léčbu, by měli být stabilizováni pokud možno ještě před zahájením léčby perindoprilem. Před a během léčby perindoprilem by měl být pečlivě sledován krevní tlak, renální funkce a sérová hladina draslíku (viz bod 4.4). Stabilní ischemická choroba srdeční: Podávání perindoprilu by se mělo zahajovat v dávce 4 mg jednou denně po dobu dvou týdnů, poté by měla být dávka zvýšena na 8 mg jednou denně, s ohledem na funkci ledvin za předpokladu, že dosavadní dávka 4 mg je dobře tolerována. Starší pacienti by měli užívat nejprve 2 mg jednou denně po dobu jednoho týdne a poté 4 mg jednou denně v následujícím týdnu. Dávku zvyšujeme na 8 mg jednou denně, s ohledem na funkci ledvin. (viz tabulka 1 Úprava dávky při poškození funkce ledvin ). Dávku lze zvýšit pouze v případě, že je předchozí nižší dávka dobře tolerována. Úprava dávkování při poškození funkce ledvin: Dávkování u pacientů s poškozením funkce ledvin se stanovuje na základě clearance kreatininu, jak je popsáno v tabulce 1 dále: Tabulka 1: úprava dávkování při poškození funkce ledvin Clearance kreatininu (ml/min) Cl CR 60 2/11 Doporučená dávka 4 mg denně

3 30 < Cl CR < 60 2 mg denně 15 < Cl CR < 30 2 mg obden Hemodialyzovaní pacienti * Cl CR < 15 2 mg v den dialýzy * Clearance perindoprilátu dialýzou je 70 ml/min. U hemodialyzovaných pacientů by měla být dávka podána po dialýze. Úprava dávkování při poškození funkce jater: U pacientů s poškozením funkce jater žádná úprava dávky není nutná (viz body 4.4 a 5.2). Použití v pediatrii Účinnost a bezpečnost u dětí nebyla stanovena. Proto se použití u dětí nedoporučuje. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na perindopril nebo na kteroukoli pomocnou látku, nebo na jiný inhibitor ACE; Anamnéza angioneurotického edému souvisejícího s předchozí terapií inhibitory ACE; Dědičný nebo idiopatický angioneurotický edém; Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Stabilní ischemická choroba srdeční: Pokud během prvního měsíce léčby perindoprilem dojde kepizodě nestabilní anginy pectoris (závažná nebo nezávažná), měl by se pečlivě zhodnotit poměr přínosu a rizika před dalším pokračováním léčby. Hypotenze: Inhibitory ACE mohou způsobit náhlý pokles krevního tlaku. Symptomatická hypotenze je vzácná u pacientů s hypertenzí bez komplikací, a s větší pravděpodobností se vyskytne u pacientů se sníženým objemem (například po léčbě diuretiky, omezení soli při dietě, dialýze, průjmu nebo zvracení), nebo u pacientů se závažnou renin-dependentní hypertenzí (viz body 4.5 a 4.8). U pacientů se symptomatickým srdečním selháním (s renální insuficiencí nebo bez ní) byla zaznamenána symptomatická hypotenze. Větší pravděpodobnost výskytu je u pacientů s těžším stupněm srdečního selhání, kteří jsou léčeni vysokými dávkami kličkových diuretik, nebo u pacientů s hyponatremií nebo s poškozením funkce ledvin. Léčba u pacientů se zvýšeným rizikem symptomatické hypotenze by měla být zahájena a dávkování upravováno pod pečlivým dohledem (viz body 4.2 a 4.8). Podobně je nutno uvažovat u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo s cerebrovaskulárním onemocněním, u nichž by výrazná hypotenze mohla vést k infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhodě. Pokud zaznamenáme hypotenzi, pacient musí být umístěn do polohy vleže a v případě potřeby podáme intravenózně infuzi fyziologického roztoku. Přechodná hypotenzní reakce není kontraindikací pro další podávání léku, které bývá již bez potíží, jakmile dojde k úpravě objemu a vzestupu krevního tlaku. U některých pacientů s městnavým srdečním selháním, kteří mají normální nebo nízký krevní tlak, může po podání perindoprilu dojít kdalšímu snížení systémového tlaku. Jedná se o očekávaný účinek, který obvykle není důvodem kukončení léčby. Pokud se hypotenze stane symptomatickou, může být nutné snížení dávky nebo vysazení perindoprilu. Aortální a mitrální stenóza a hypertrofická kardiomyopatie: Stejně jako i jiné inhibitory ACE má být perindopril podáván s opatrností pacientům se stenózou mitrální chlopně a obstrukcí odtoku krve z levé komory, např. při aortální stenóze nebo hypertrofické kardiomyopatii. 3/11

4 Renální poškození: V případě poškození funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/s) je nutné počáteční dávku perindoprilu upravit podle clearance kreatininu pacienta (viz bod 4.2) a také podle pacientovy odezvy na léčbu. U těchto pacientů je součástí běžné lékařské praxe pravidelné monitorování hladin draslíku a kreatininu (viz bod 4.8). U pacientů se symptomatickým srdečním selháním může hypotenze po zahájení léčby inhibitory ACE vést k dalšímu poškození funkce ledvin. V takových situacích může být zaznamenáno obvykle reverzibilní akutní renální selhání. U některých pacientů s bilaterální stenózou renální tepny nebo tepny solitární ledviny léčených inhibitory ACE bylo pozorováno zvýšení urey a kreatininu vkrvi, které bylo obvykle reverzibilní po přerušení léčby. Toto je zvláště pravděpodobné u pacientů s renální insuficiencí. Pokud pacient navíc trpí renovaskulární hypertenzí, hrozí zvýšené riziko těžké hypotenze a renální insuficience. U těchto pacientů by měla být léčba zahájena pod pečlivým lékařským dohledem, smalými dávkami a pečlivou titrací konečné dávky. Jelikož k výše uvedeným projevům může vést léčba diuretiky, měla by být vysazena a během prvních týdnů léčby perindoprilem by měla být monitorována funkce ledvin. U některých hypertoniků bez zjevného preexistujícího onemocnění ledvinových cév může dojít ke zvýšení hladiny urey a kreatininu v krvi, obvykle lehčího a přechodného rázu, a to zvláště tehdy, pokud byl perindopril podáván současně sněkterým diuretikem. Tento stav je pravděpodobnější u pacientů sjiž existujícím poškozením funkce ledvin. Může být nutné snížení dávky a/nebo vysazení diuretika nebo perindoprilu. Pacienti na hemodialýze: Anafylaktoidní reakce byly hlášeny u pacientů podstupujících dialýzu svysokopropustnými membránami, a současně léčených inhibitorem ACE. U těchto pacientů by mělo být zváženo použití jiného typu dialyzační membrány či antihypertenziva jiné třídy. Transplantace ledvin: S podáváním perindoprilu pacientům s nedávnou transplantací ledvin nejsou žádné zkušenosti. Přecitlivělost/angioneurotický edém: Angioneurotický edém obličeje, končetin, rtů, sliznic, jazyka, hlasivek a laryngu byl vzácně hlášen u pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu (viz bod 4.8). Ktomuto jevu může dojít kdykoli během terapie. V takových případech musí být perindopril okamžitě vysazen a mělo by být zahájeno vhodné monitorování, které má pokračovat do úplného vymizení příznaků. U pacientů, kde se otok objevil pouze na obličeji a rtech, tento vesměs vymizel bez dodatečné léčby, antihistaminika však pomohla zmírnit příznaky. Angioneurotický edém ve formě laryngeálního edému může být fatální. Pokud otok zasáhne jazyk, hlasivky či larynx, hrozí obstrukce dýchacích cest a je třeba bezodkladně zajistit urgentní léčbu. Ta může zahrnovat podání adrenalinu a/nebo zajištění průchodnosti dýchacích cest. Pacient by měl zůstat pod pečlivým lékařským dohledem, dokud nedojde k úplnému a trvalému vymizení příznaků. Inhibitory ACE způsobují angioneurotický edém častěji u černochů než ostatních etnik. Pacienti spředchozím výskytem tohoto edému (i bez souvislosti sterapií inhibitory ACE) mohou být jeho vývinem během terapie inhibitory více ohroženi (viz bod 4.3). Anafylaktoidní reakce během aferézy lipoproteinů s nízkou denzitou (LDL): Vzácně se u pacientů užívajících inhibitory ACE během LDL aferézy dextransulfátem vyskytly život ohrožující anafylaktoidní reakce. Těmto reakcím lze předejít dočasným vysazením léčby ACE inhibitory před každou aferézou. Anafylaktoidní reakce při desenzibilizaci: Anafylaktické reakce se objevily u pacientů užívajících inhibitory ACE během desenzibilizační léčby (např. jedem blanokřídlých). U těchto pacientů lze uvedeným reakcím předejít dočasným vysazením ACE inhibitorů, ale tyto reakce se objevují znovu při náhodné expozici antigenu. 4/11

5 Jaterní selhání: Ve vzácných případech došlo v souvislosti s inhibitory ACE ke vzniku syndromu, který začínal cholestatickou žloutenkou, rozvinul se do fulminantní jaterní nekrózy a v některých případech končil smrtí. Mechanismus tohoto syndromu není znám. Pokud se u pacientů užívajících inhibitory ACE projeví žloutenka nebo výrazné zvýšení hladiny jaterních enzymů, inhibitor ACE by měl být vysazen a pacient náležitě sledován (viz bod 4.8). Neutropenie, agranulocytóza, trombocytopenie a anémie: U pacientů užívajících inhibitory ACE byla hlášena neutropenie, agranulocytóza, trombocytopenie a anémie. U pacientů s normální funkcí ledvin a žádnými jinými rizikovými faktory se neutropenie vyskytuje jen vzácně. Perindopril musí být používán s maximální opatrností u pacientů skoalgenovým vaskulárním onemocněním, užívajících imunosupresiva, alopurinol nebo prokainamid, nebo s kombinací těchto faktorů, zvláště pokud mají preexistující poškozenou funkci ledvin. U některých ztěchto pacientů se vyvinuly závažné infekce, které v několika případech léčebně nereagovaly na intenzivní léčbu antibiotiky. Pokud je perindopril u takových pacientů používán, doporučuje se pravidelné sledování počtu leukocytů a pacienti by měli být poučeni, aby hlásili jakékoli známky infekce. Sporadický výskyt hemolytické anémie byl hlášen u pacientů s vrozenou deficiencí G6-PD. Rasa: Inhibitory ACE způsobují angioneurotický edém častěji u černochů než ostatních etnik. Perindopril (stejně jako jiné inhibitory ACE) může být méně účinný při snižování tlaku u černochů než u jiných etnik, možná vzhledem kvyšší prevalenci nízkých hladin reninu u černošských hypertoniků. Kašel: Při užívání inhibitorů ACE byl zaznamenán kašel. Tento kašel je obvykle neproduktivní, přetrvává, ale odezní po vysazení terapie. Kašel indukovaný inhibitorem ACE je vhodné odlišit od kašle z jiných příčin. Operace a anestézie: U pacientů absolvujících rozsáhlou operaci či během anestézie látkami vyvolávajícími hypotenzi může perindopril sekundárně blokovat tvorbu angiotenzinu II sekundárně ke kompenzačnímu uvolnění reninu. Léčba by měla být vysazena jeden den před zákrokem. Pokud k hypotenzi dojde, a to patrně vdůsledku uvedeného mechanismu, lze ji korigovat zvýšením intravaskulárního objemu. Hyperkalemie: U některých pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu byly zjištěny zvýšené sérové hladiny draslíku. Mezi pacienty ohrožené rozvojem hyperkalemie patří osoby srenální insuficiencí, nekontrolovaným diabetem mellitem nebo užívající současně kalium šetřící diuretika, doplňky draslíku nebo doplňky solí obsahující draslík; dále pak pacienti užívající jiné léky spojené se zvýšením sérové hladiny draslíku (například heparin). Pokud je současné užívání výše uvedených látek potřebné, doporučuje se pravidelné monitorování draslíku v séru. Diabetici: U diabetiků léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulinem je během prvního měsíce léčby inhibitorem ACE nutno pečlivě sledovat glykemii (viz bod 4.5. Antidiabetika). Lithium: Podávání lithia v kombinaci s perindoprilem se obecně nedoporučuje (viz bod 4.5). Kalium šetřící diuretika, doplňky draslíku nebo doplňky solí obsahující draslík: Podávání perindoprilu v kombinaci s draslík šetřícími diuretiky, doplňky draslíku nebo doplňky solí obsahující draslík se obecně nedoporučuje (viz bod 4.5) Laktóza 5/11

6 Tento přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnou dědičnou intolerancí galaktózy, Lappovým deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat. Těhotenství a kojení: Léčba inhibitory ACE nemá být zahájena během těhotenství. Pokud není pokračování terapie těmito inhibitory považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství mají být převedeny na jinou antihypertenzní léčbu, která má ověřenou bezpečnost během těhotenství. Pokud je zjištěno těhotenství, léčbu inhibitory ACE je třeba ihned zastavit, a v případě potřeby nasadit alternativní terapii (viz body 4.3 a 4.6). Použití perindoprilu se nedoporučuje během kojení. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Diuretika: U pacientů užívajících diuretika, zvláště při depleci objemu popř. solí, se po zahájení léčby inhibitory ACE může projevit výrazné snížení krevního tlaku. Riziko hypotenzního účinku lze omezit vysazením diuretik, zvýšeným příjmem tekutin nebo solí před terapií a zahájení terapie perindoprilem v nízkých a progresivních dávkách. Kalium šetřící diuretika, doplňky draslíku nebo doplňky solí obsahující draslík: Přestože sérové koncentrace draslíku obvykle zůstanou vnormálním rozmezí, u některých pacientů léčených perindoprilem se může vyskytnout hyperkalemie. Užívání kalium šetřících diuretik (například spironolaktonu, triamterenu nebo amiloridu), doplňků draslíku nebo doplňků solí obsahujících draslík může vést kvýznamnému nárůstu hladiny draslíku v séru. Podávání perindoprilu v kombinaci s výše uvedenými léky se proto nedoporučuje (viz bod 4.4). Pokud je současné užívání těchto přípravků indikováno vzhledem kprokázané hypokalemii, je nutné používat je se zvýšenou opatrností a častým monitorováním hladin draslíku v séru. Lithium: Při současném podávání lithia s inhibitory ACE byl zjištěn reverzibilní nárůst sérových hladin lithia a jeho toxicity. Současné užívání thiazidových diuretik může zvýšit riziko otravy lithiem a ještě zvýšit už tak zvýšené riziko této otravy dané podáváním inhibitorů ACE. Současné použití perindoprilu a lithia se nedoporučuje, ale pokud je tato kombinace nezbytná, je nutno pravidelně kontrolovat sérové hladiny lithia (viz bod 4.4). Nesteroidní antiflogistika (NSAID) včetně kyseliny acetylsalicylové v dávkách > 3 g/den: Podávání nesteroidních antiflogistik může snížit antihypertenzivní účinky inhibitorů ACE. Kromě toho preparáty typu NSAID a inhibitory ACE mají aditivní účinek na zvýšení draslíku v séru a mohou způsobit zhoršení funkce ledvin. Tyto účinky jsou obvykle reverzibilní. Ve vzácných případech může dojít kakutnímu renálnímu selhání, zvláště u pacientů snarušenou funkcí ledvin, například starších nebo dehydratovaných. Antihypertenziva a vazodilatancia: Současné užívání těchto léků může zesílit hypotenzní účinek perindoprilu. Současné použití nitroglycerinu a jiných nitrátů nebo vazodilatancií může dále snížit krevní tlak. Antidiabetika: Výsledky epidemiologických studií naznačují, že současné podávání inhibitorů ACE s antidiabetiky (inzuliny a perorální antidiabetika) může zvýšit eliminaci glukózy zkrve s rizikem vzniku hypoglykemie. Tento jev je zřejmě pravděpodobnější během prvních týdnů kombinované léčby a u pacientů s poškozením renálních funkcí. Kyselina acetylsalicylová, trombolytika, β-blokátory, nitráty: Perindopril lze užívat současně skyselinou acetylsalicylovou (pokud je podávána jako trombolytikum), trombolytiky, β-blokátory a/nebo nitráty. 6/11

7 Tricyklická antidepresiva, antipsychotika, anestetika: Užívání některých anestetik, tricyklických antidepresiv a antipsychotik v kombinaci s inhibitory ACE může mít za následek další snížení krevního tlaku (viz bod 4.4). Sympatomimetika: Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzivní účinky inhibitorů ACE. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Užívání inhibitorů ACE se nedoporučuje během prvního trimestru těhotenství (viz bod 4.4). Podávání inhibitorů během 2. a 3. trimestru je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4). Epidemiologické důkazy o teratogenním riziku po podání inhibitorů ACE během prvního trimestru těhotenství nejsou přesvědčivé; malé zvýšení rizika však nelze vyloučit. Pokud není pokračování terapie inhibitory ACE považováno za nezbytné, u pacientky plánující těhotenství měl by být co nejrychleji zahájen přechod na jinou antihypertenzní léčbu, která má ověřenou bezpečnost během těhotenství. Pokud je zjištěno těhotenství, léčbu inhibitory ACE je třeba ihned zastavit, a v případě potřeby nasadit alternativní terapii. Expozice inhibitorům ACE během druhého a třetího trimestru průkazně indukuje toxicitu vůči lidskému plodu (snížená funkce ledvin, oligohydramnion, retardace při osifikaci lebky) a toxicitu u novorozenců (renální selhání, hypotenze, hyperkalémie). (Viz také bod 5.3 Předklinické údaje vztahující se kbezpečnosti.) Pokud by od druhého trimestru těhotenství došlo kexpozici inhibitorům ACE, doporučuje se zajistit kontrolu funkce ledvin a stavu osifikace lebky ultrazvukem. Kojence, jejichž matky během těhotenství užívaly inhibitory ACE, je třeba pečlivě sledovat, zda nedojde k hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4). Kojení Není známo, zda se perindopril vylučuje do mateřského mléka. Proto se jeho užívání nedoporučuje u kojících žen. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Při řízení vozidel nebo obsluze strojů je třeba mít na paměti, že se mohou občas vyskytnout závratě a únava. 4.8 Nežádoucí účinky Následující nežádoucí účinky byly zjištěny během léčby perindoprilem. Jsou řazené podle následující četnosti: Velmi časté (>1/10) Časté (>1/100 až <1/10) Méně časté (>1/1000 až <1/100) Vzácné (>1/ až <1/1 000) Velmi vzácné (< 1/10 000), sneznámou četností (nelze odhadnout zdat, která jsou k dispozici). Poruchy krve a lymfatického systému: Velmi vzácně byl hlášen pokles hodnot hemoglobinu a hematokritu, trombocytopenie, leukopenie/neutropenie a případy agranulocytózy nebo pancytopenie. U pacientů svrozeným nedostatkem G-6PDH byly hlášeny velmi vzácné případy hemolytické anémie (viz bod 4.4). Psychiatrické poruchy: Méně časté: poruchy nálady nebo spánku Poruchy nervového systému: Časté: bolesti hlavy, závratě, vertigo, parestezie 7/11

8 Velmi vzácné: zmatenost Oční poruchy: Časté: poruchy vidění Ušní poruchy: Časté: tinnitus Kardiovaskulární poruchy: Časté: hypotenze a účinky související s hypotenzí Velmi vzácné: arytmie, angina pectoris, infarkt myokardu či cévní mozková příhoda, pravděpodobně sekundárně v důsledku nadměrné hypotenze u vysoce rizikových pacientů (viz bod 4.4) Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Časté: kašel, dušnost Méně časté: bronchospasmus Velmi vzácné: eosinofilní pneumonie, rinitida Gastrointestinální poruchy: Časté: nauzea, zvracení, bolesti břicha, dysgeusie, dyspepsie, průjem, zácpa Méně časté: sucho v ústech Velmi vzácné: pankreatitida Poruchy jater a žlučových cest: Velmi vzácné: hepatitida, cytolytická nebo cholestatická (viz bod 4.4) Poruchy kůže a podkoží: Časté: vyrážka, svědění Méně časté: angioedém obličeje, končetin, rtů, sliznic, jazyka, hlasivek a/nebo laryngu, kopřivka (viz bod 4.4). Velmi vzácné: erythema multiforme Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně: Časté: svalové křeče Poruchy ledvin a močových cest: Méně časté: renální insuficience Velmi vzácné: akutní renální selhání Poruchy reprodukčního systému a prsou: Méně časté: impotence Celkové a jinde nezařazené poruchy Časté: astenie Méně časté: pocení Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde: Mohou se vyskytnou zvýšené hladiny močoviny v krvi a kreatininu v plazmě, a hyperkalemie, které jsou reverzibilní při vysazení léčby, a to zvláště u pacientů s renální insuficiencí, těžkým srdečním selháním a renovaskulární hypertenzí. Vzácně bylo hlášeno zvýšení hladin jaterních enzymů a sérového bilirubinu. Klinické studie: Během randomizačního období studie EUROPA byly shromažďovány informace pouze o závažných nežádoucích účincích. Závažné nežádoucí účinky se projevily jen u mála pacientů: 16 (0,3 %) ze 6122 pacientů užívajících perindopril a 12 (0,2%) ze 6107 pacientů užívajících placebo. U osob léčených perindoprilem byla hypotenze zjištěna u 6 pacientů, angioedém u 3 8/11

9 pacientů a náhlá srdeční zástava u 1 pacienta. Kvůli kašli, hypotenzi nebo jiné intoleranci perindoprilu odstoupilo ze studie více pacientů užívajících perindopril 6,0% (n=366) než placebo 2,1% (n=129). 4.9 Předávkování O předávkování u lidí jsou kdispozici jen omezené údaje. Mezi příznaky spojené s předávkováním inhibitory ACE může patřit hypotenze, oběhový šok, poruchy rovnováhy elektrolytů, renální selhání, hyperventilace, tachykardie, palpitace, bradykardie, závratě, úzkost a kašel. Doporučenou léčbou při předávkování je intravenózní infuze fyziologického roztoku. Při výskytu hypotenze by měl být pacient umístěn do protišokové polohy. Lze také zvážit infuzi angiotenzinu II a/nebo intravenózní podání katecholaminů (pokud jsou k dispozici). Perindopril a perindoprilát lze z oběhu eliminovat hemodialýzou (viz bod 4.4). Při bradykardii rezistentní vůči normální terapii je indikována kardiostimulační léčba. Nepřetržitě je třeba monitorovat vitální funkce, sérové hladiny elektrolytů a kreatininu. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory, samotné, ATC kód: C09A A04 Perindopril je inhibitor enzymu, který konvertuje angiotenzin I na angiotenzin II (angiotenzinkonvertující enzym, ACE). Tento konvertující enzym, nebo také kináza, je typově exopeptidázou umožňující konverzi angiotenzinu I na vasokonstrikční angiotenzin II, a zároveň způsobuje rozklad vazodilatační látky bradykininu na neúčinný heptapeptid. Inhibice ACE má za následek snížení plazmatických hladin angiotenzinu II, což vede ke zvýšené reninové aktivitě v plazmě (dochází kinhibici negativní zpětné vazby při uvolňování reninu) a tím i ke snížené sekreci aldosteronu. Vzhledem ktomu, že ACE inaktivuje bradykinin, inhibice ACE zároveň vede ke zvýšení aktivity cirkulujícího a lokálního systému kalikrein-kinin (a tím také aktivaci prostaglandinového systému). Je možné, že tento mechanismus přispívá kantihypertenznímu účinku inhibitorů ACE, a že je částečně odpovědný za některé nežádoucí účinky (například kašel). Perindopril působí prostřednictvím aktivního metabolitu, perindoprilátu. Ostatní metabolity nevykazují žádnou inhibiční aktivitu vůči ACE in vitro. Hypertenze: Perindopril je účinný při všech stupních hypertenze: mírné, středně těžké i těžké; při jeho užití bylo zjištěno snížení systolického i diastolického krevního tlaku vleže i vestoje. Perindopril snižuje odpor vperiferních cévách, a tím snižuje krevní tlak. Následkem tohoto účinku se zvyšuje periferní krevní průtok, a to bez vlivu na tepovou frekvenci. Obecně se také zvyšuje renální průtok, zatímco glomerulární filtrace (GFR) zůstává obvykle beze změn. Maximální antihypertenzní účinek se dostavuje mezi 4 a 6 hodinami po podání jediné dávky a trvá přinejmenším po 24 hodin: účinek při minimální hladině činí asi % maximálního účinku. K poklesu krevního tlaku dochází rychle. U reagujících pacientů je normalizace dosaženo do měsíce, a účinek trvá bez výskytu tachyfylaxe. Ukončení léčby nevede k rebound fenoménu. Perindopril redukuje hypertrofii levé komory. U člověka byly potvrzeny vazodilatační vlastnosti perindoprilu. Přípravek zlepšuje elasticitu velkých arterií a poměr media/lumen u malých arterií. Doplňková terapie thiazidovými diuretiky přináší synergický účinek aditivního typu. Podávání inhibitoru ACE vkombinaci s thiazidy také snižuje riziko hypokalemie způsobené diuretickou léčbou. Selhání srdce: pouze pro sílu 4 mg 9/11

10 Perindopril redukuje srdeční práci snížením preloadu a afterloadu. Studie u pacientů se srdečním selháním prokázaly: - snížení plnicího tlaku levé i pravé komory, - snížení celkové periferní rezistence cév, - zvýšený srdeční výdej a zlepšený srdeční index. Ve srovnávacích studiích nebylo první podání 2 mg VIDOTINu pacientům slehkým až středním srdečním selháním spojeno svýznamným poklesem krevního tlaku (ve srovnání s placebem). Pacienti se stabilní ischemickou chorobou srdeční: EUROPA byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě slepá klinická studie kontrolovaná placebem, která trvala 4 roky. V jejím rámci bylo randomizováno pacientů starších 18 let kužívání perindoprilu 8 mg (n=6110) nebo placeba (n=6108). Pacienti zařazení do studie měli prokázanou ischemickou chorobu srdeční bez klinických známek srdečního selhání. Celkově 90 % pacientů prodělalo předchozí infarkt myokardu a/nebo předchozí koronární revaskularizaci. Většina pacientů dostávala hodnocený lék navíc ke konvenční terapii (včetně inhibitorů trombocytů, látek snižujících hladinu lipidů a β- blokátorů). Hlavním kritériem účinnosti byl kombinovaný cíl zahrnující kardiovaskulární mortalitu, nefatální infarkt myokardu a/nebo srdeční zástavu s úspěšnou resuscitací. Léčba perindoprilem 8 mg jednou denně měla za následek významné absolutní snížení v primárním cíli o 1,9 % (relativní snížení rizika (RRR) 20 %, 95% interval spolehlivosti [9,4; 28,6] p<0,001). U pacientů s anamnézou infarktu myokardu a/nebo revaskularizace bylo zjištěno absolutní snížení o 2,2 %, což odpovídá RRR 22,4% (95% interval spolehlivosti [12,0; 31,6] p<0,001) v primárním hodnotícím parametru ve srovnání s placebem. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po perorálním podání je absorpce perindoprilu rychlá a maximální koncentrace je dosaženo do 1 hodiny. Biologická dostupnost je %. Asi 20 % celkového množství absorbovaného perindoprilu je konvertováno na perindoprilát, tj. aktivní metabolit. Kromě aktivního perindoprilátu vzniká z perindoprilu pět dalších metabolitů, všechny však neúčinné. Plazmatický poločas eliminace perindoprilu je 1 hodina. Maximální koncentrace perindoprilátu v plazmě je dosaženo do 3 4 hodin. Požití sjídlem snižuje konverzi na perindoprilát, a tím i biologickou dostupnost. Perindopril proto podávejte perorálně v jediné denní dávce, a to ráno před jídlem. Distribuční objem nevázaného perindoprilátu činí přibližně 0,2 l/kg. Vazba na proteiny je slabá (množství perindoprilátu vázaného na angiotenzin-konvertující enzym je menší než 30 %), ale závisí na koncentraci. Perindoprilát je vylučován močí a poločas eliminace nevázané frakce činí přibližně 3 5 hodin. Disociace perindoprilátu vázáného na angiotenzin-konvertující enzym vede k efektivnímu poločasu eliminace 25 hodin, takže k ustálení hladin dochází do 4 dní. Po opakovaném podávání nebyla zjištěna žádná kumulace perindoprilu. Vylučování perindoprilátu je pomalejší u starších pacientů a také u pacientů se srdečním nebo renálním selháním. Úprava dávkování u renální insuficience je žádoucí podle stupně poškození (clearance kreatininu). Clearance perindoprilátu dialýzou je 70 ml/min. Kinetika perindoprilu se mění u pacientů s cirhózou: Jaterní clearance původní molekuly je snížena na polovinu. Množství vytvořeného perindoprilátu však sníženo není, takže není nutná žádná úprava dávkování (viz také bod 4.2 a 4.4) 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Při studiích chronické perorální toxicity (u potkanů a opic) byly cílovým orgánem ledviny, kde dochází k reverzibilnímu poškození. Žádná mutagenita nebyla zjištěna ve studiích in vitro ani in vivo. Studie reprodukční toxicity (u potkanů, myší, králíků a opic) nevykázaly žádné známky 10/11

11 embryotoxicity ani teratogenity. U inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu jako skupiny byla však zjištěna indukce nežádoucích účinků na pozdní vývoj plodu, s následkem úmrtí plodu a vrozených defektů u králíků a jiných hlodavců: Zjištěny byly léze na ledvinách a nárůst peri- a postnatální mortality. V dlouhodobých studiích u potkanů a myší nebyly zjištěny žádné karcinogenní účinky. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek mikrokrystalická celulóza monohydrát laktózy hydrofobní koloidní bezvodý oxid křemičitý magnesium-stearát 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30 C. 6.5 Druh obalu a velikost balení Tablety jsou baleny do Alu/Alu blistrů po 30 tabletách nebo 90 tabletách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Gedeon Richter Plc Budapešť, Gyömrői út Maďarsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA Vidotin 4 mg: 58/135/08-C Vidotin 8 mg: 58/136/08-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /11