SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls / NÁZEV PŘÍPRAVKU APO-FOSINOP 10 mg APO-FOSINOP 20 mg tablety SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje 10 mg nebo 20 mg fosinoprilum natricum. Pomocné látky: Jedna tableta APO_FOSINOP 10 mg obsahuje 87 mg laktosy. Jedna tableta APO-FOSINOP 20 mg obsahuje 174 mg laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Tableta. APO-FOSINOP 10 mg tablety jsou bílé podlouhlé tablety s rýhou a vyraženým označením APO na jedné straně a FOS-10 na straně druhé. APO-FOSINOP 20 mg tablety jsou bílé oválné tablety s vyraženým označením APO na jedné straně a FOS-20 na straně druhé. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace - Léčba hypertenze. - Léčba symptomatického srdečního selhání. 4.2 Dávkování a způsob podání Fosinopril se podává perorálně v jedné denní dávce. Stejně jako u všech léčivých přípravků užívaných jednou denně by fosinopril měl být užíván každý den v přibližně stejnou dobu. Absorpce fosinoprilu není ovlivněna jídlem. Dávka by měla být stanovena individuálně dle profilu pacienta a odpovědi krevního tlaku na léčbu (viz bod 4.4). Hypertenze: Fosinopril může být použit jako monoterapie nebo v kombinaci s jinými skupinami antihypertenziv. Pacienti s hypertenzí, kteří nejsou léčeni diuretiky: Úvodní dávka: Doporučená úvodní dávka je 10 mg jednou denně. U pacientů se silně aktivovaným renin-angiotensinaldosteronovým systémem (zejména při renovaskulární hypertenzi, depleci objemu a/nebo solí, srdeční dekompenzaci nebo závažné hypertenzi) může po úvodní dávce dojít k nadměrnému poklesu krevního tlaku. Léčba by měla být zahájena pod lékařským dohledem. 1/12

2 Udržovací dávka: Obvyklá denní dávka činí 10 mg až maximálně 40 mg denně podávaných v jedné dávce. Nejčastěji se podává 20 mg jednou denně. Obecně platí, že pokud se při určité dávce nedosáhne požadovaného terapeutického účinku během 3 až 4 týdnů, dávka může být dále zvýšena. Pacienti s hypertenzí, kteří jsou současně léčeni diuretiky: Po zahájení léčby fosinoprilem může dojít k symptomatické hypotenzi. Pravděpodobnost jejího výskytu je vyšší u pacientů, který jsou souběžně léčeni diuretiky. Proto se doporučuje opatrnost, jelikož tito pacienti mohou mít depleci objemu a/nebo solí. Je-li to možné, léčba diuretikem by měla být vysazena 2 až 3 dny před zahájením léčby fosinoprilem. U pacientů s hypertenzí, u nichž není možné diuretikum vysadit, by léčba fosinoprilem měla být zahájena v dávce 10 mg. Je nutno monitorovat renální funkci a hladinu draslíku v séru. Následné dávkování fosinoprilu se upraví dle odpovědi krevního tlaku. Je-li to nutné, diuretikum může být znovu nasazeno (viz body 4.4 a 4.5). Pokud je léčba zahájena u pacienta, který již užívá diuretikum, doporučuje se, aby léčba fosinoprilem byla zahájena pod lékařským dohledem po dobu několika hodin až do stabilizace krevního tlaku. Srdeční selhání: U pacientů se symptomatickým srdečním selháním by fosinopril měl být používán jako přídavná léčba k diuretikům a, je-li to vhodné, k digitalisu. Doporučená úvodní dávka je 10 mg jednou denně, léčba musí být zahájena pod pečlivým lékařským dohledem. Pokud je úvodní dávka dobře tolerována, dávkování může být zvyšováno v týdenních intervalech v závislosti na klinickém účinku až do dosažení dávky 40 mg denně. Výskyt hypotenze po podání úvodní dávky nebrání opatrnému zvyšování dávky, ale nejprve je nutné dostat hypotenzi pod kontrolu. U pacientů s vysokým rizikem symptomatické hypotenze (např. pacienti s deplecí solí s hyponatrémií nebo bez hyponatrémie, pacienti s hypovolémií nebo pacienti užívající vysoké dávky diuretik) by před zahájením léčby fosinoprilem mělo pokud možno dojít k úpravě těchto stavů. Ošetřující lékař může zvážit podání úvodní dávky 5 mg kurčení hypotenzního účinku u vysoce rizikových pacientů. Dávka by poté měla být zvyšována až do dosažení adekvátní odpovědi. Je nutno monitorovat renální funkci a hladinu draslíku v séru (viz bod 4.4). Pacienti s poruchou funkce ledvin: Doporučená úvodní dávka je 10 mg denně, nicméně doporučuje se opatrnost zejména při rychlosti glomerulární filtrace nižší než 10 ml/min. Pacienti s poruchou funkce jater: Doporučená úvodní dávka je 10 mg denně, je však nutná opatrnost. Ačkoli může dojít ke zpomalení hydrolýzy, rozsah hydrolýzy není u pacientů s jaterním poškozením významně snížen. V této skupině pacientů byla zaznamenána snížená jaterní clearance fosinoprilátu s kompenzačním zvýšením renální exkrece. Děti a dospívající: Užití u této skupiny pacientů se nedoporučuje. Zkušenosti z klinických studií o užívání fosinoprilu při hypertenzi u dětí ve věku 6 let a starších jsou omezené (viz body 4.8, 5.1 a 5.2). U dětí jakéhokoli věku nebyla optimální dávka stanovena. Pro děti s hmotností nižší než 50 kg není k dispozici žádná vhodná síla dávkování. Použití u starších pacientů: U pacientů s klinicky normální funkcí ledvin a jater není nutné snížení dávky, jelikož nebyly zjištěny signifikantní rozdíly ve farmakokinetických parametrech či antihypertenzní účinnosti fosinoprilátu ve srovnání s mladšími subjekty. Tableta se polkne a zapije dostatečným množstvím tekutiny (např. sklenicí vody). 4.3 Kontraindikace - Přecitlivělost na fosinopril, jiné ACE inhibitory nebo na některou pomocnou látku obsaženou v přípravku - Anamnéza angioedému v souvislosti s předchozí léčbou ACE inhibitorem 2/12

3 - Dědičný či idiopatický angioedém - Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.4 a 4.6) 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Symptomatická hypotenze Symptomatická hypotenze byla vzácně pozorována u pacientů s nekomplikovanou hypertenzí. Hypertonici užívající fosinopril jsou zřejmě více ohroženi rozvojem hypotenze, pokud trpí snížením cirkulačního objemu, např. v souvislosti s léčbou diuretiky, stravou s omezeným obsahem sodíku, dialýzou, průjmem nebo zvracením nebo pokud mají závažnou hypertenzi závislou na reninu (viz body 4.5 a 4.8). Symptomatická hypotenze byla pozorována u pacientů se srdečním selháním, někdy v kombinaci s nebo bez renální insuficience. Pravděpodobnost jejího výskytu je vyšší u pacientů se závažnějšími typy srdečního selhání, zřejmě v souvislosti s vysokými dávkami kličkových diuretik, hyponatrémií nebo poruchou renální funkce. Pacienti se zvýšeným rizikem symptomatické hypotenze musí být pečlivě sledováni po zahájení léčby a po úpravě dávky. Podobná opatření platí i pro pacienty s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulární ischémií, u nichž může nadměrné snížení krevního tlaku vyvolat infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu. Pokud se hypotenze vyskytne, pacient by měl být uložen na záda a v případě potřeby by měla být podána intravenózní infúze fyziologického roztoku. Přechodný pokles krevního tlaku není kontraindikací pro podání dalších dávek, další dávky jsou obvykle podány bez problému, jakmile dojde ke zvýšení krevního tlaku po úpravě objemu. U některých pacientů se srdečním selháním, jejichž krevní tlak je normální či nízký, může při užívání fosinoprilu dojít k dalšímu poklesu systémového krevního tlaku. Tento účinek je očekávaný a obvykle není důvodem k ukončení léčby. Pokud hypotenze začne být symptomatická, může být nutné snížit dávku nebo fosinopril vysadit. Těhotenství Podávání ACE inhibitorů by nemělo být zahájeno během těhotenství. S výjimkou pacientek, pro které je dlouhodobá léčba ACE inhibitory nezbytná, by všechny ostatní pacientky měly být v případě plánovaného těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství a plod. Pokud došlo k otěhotnění, je třeba ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě nutnosti další léčby zahájit jinou léčbu (viz bod 4.3, 4.6). Aortální a mitrální stenóza/hypertrofická kardiomyopatie Stejně jako i jiné inhibitory angiotensin-konvertujícího enzymu (ACE), fosinopril musí být podáván s velkou opatrností pacientům trpícím stenózou mitrální chlopně a obstrukcí průtoku krve z levé síně, jako je aortální stenóza nebo hypetrofická kardiomyopatie. Porucha funkce ledvin Při poruše funkce ledvin není nutné upravit úvodní dávkování fosinoprilu. Rutinní sledování hladin draslíku a kreatininu je součástí běžné lékařské péče u těchto pacientů. U pacientů se srdečním selháním může hypotenze po zahájení léčby ACE inhibitory vést k dalšímu narušení funkce ledvin. V těchto případech bylo zaznamenáno akutní selhání ledvin; tento účinek je obvykle reverzibilní. U některých pacientů s bilaterální stenózou renální artérie nebo unilaterální stenózou renální artérie u solitérní ledviny, kteří byli léčeni ACE inhibitory, bylo zaznamenáno zvýšení hladiny urey v krvi a kreatininu v séru; tyto účinky jsou obvykle reverzibilní po ukončení léčby. Tyto účinky jsou pozorovány zejména u pacientů s renální insuficiencí. Pacienti s renovaskulární hypertenzí mají zároveň větší riziko rozvoje závažné hypotenze a renální insuficience. Léčba těchto pacientů musí být zahájena pod pečlivým lékařským dohledem za použití nízkých dávkách a opatrné titrace dávky. Jelikož léčba diuretiky může přispět k výše uvedeným účinkům, diuretika musí být vysazena a během prvních týdnů léčby fosinoprilem musí být kontrolována funkce ledvin. 3/12

4 U některých hypertoniků bez známek existujícího renálního vaskulárního onemocnění dochází k zvýšení hladiny urey v krvi a kreatininu v séru, které je obvykle nezávažné a přechodné, a to zejména je-li fosinopril podáván v kombinaci s diuretikem. Větší pravděpodobnost výskytu je u pacientů s již existujícím renálním poškozením. Může být nutné snížit dávku a/nebo ukončit léčbu diuretikem a/nebo fosinoprilem. Proteinurie U pacientů s existujícím renálním poškozením se vzácně může vyskytnout proteinurie. V případě klinicky relevantní proteinurie (nad 1g/den) by fosinopril měl být používán pouze po velmi pečlivém zvážení poměru přínosu a rizika a za pravidelného monitorování klinických a laboratorních chemických parametrů. Hypersenzitivita / angioedém U pacientů léčených ACE inhibitory včetně fosinoprilu byl vzácně zaznamenán angioedém obličeje, končetin, rtů, jazyka, glottis a/nebo hrtanu. Tento účinek se může vyskytnout kdykoli během léčby. V takovém případě musí být podávání fosinoprilu okamžitě ukončeno a nasazena vhodná léčba a je nutné zahájit monitorování pacienta až do úplného vymizení symptomů, teprve poté může být pacient propuštěn. I v případě, že došlo pouze k otoku jazyka bez respiračních problémů, musí být pacient dlouhodobě sledován, jelikož léčba antihistaminiky a kortikosteroidy je nedostatečná. Velmi vzácně byly zaznamenány fatální případy angioedému hrtanu nebo jazyka. U pacientů, u nichž je postižen jazyk, glottis nebo hrtan, pravděpodobně dojde k obstrukci dýchacích cest, zejména pokud prodělali operaci dýchacích cest. V takových případech nutné okamžitě zahájit akutní léčbu. Tato léčba může zahrnovat podání adrenalinu a/nebo udržování průchodnosti dýchacích cest. Pacient musí zůstat pod pečlivým lékařským dohledem až do trvalého a úplného vymizení symptomů. Angioedém vyvolaný ACE inhibitory se častěji vyskytuje u pacientů černé pleti ve srovnání s pacienty jiné barvy pleti. Pacienti s angioedémem nesouvisejícím s ACE inhibitorem v anamnéze mohou mít vyšší riziko epizod angioedému během užívání ACE inhibitoru (viz bod 4.3 Kontraindikace). Anafylaktoidní reakce u hemodialyzovaných pacientů U pacientů dialyzovaných pomocí vysokoprůtokových membrán (např. AN 69) a současně léčených ACE inhibitorem byly zaznamenány anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů se doporučuje použití jiného typu dialyzační membrány nebo jiné třídy antihypertenziv. Anafylaktoidní reakce během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL) Ve vzácných případech byly u pacientů užívajících ACE inhibitory během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL)s dextran-sulfátem zaznamenány život ohrožující anafylaktoidní reakce. Těmto reakcím lze předejít dočasným vysazením ACE inhibitorů před každou aferézou. Desenzibilizace U pacientů léčených ACE inhibitory byly zaznamenány těžké anafylaktoidní reakce během desenzibilizační léčby (např. jedem blanokřídlých). U těchto pacientů bylo možné těmto reakcím předejít dočasným vysazením ACE inhibitoru, ale opět se objevily po opakované neúmyslné expozici léčivého přípravku. Jaterní selhání U pacientů s poruchou funkce jater může dojít k vysokým koncentracím fosinoprilu v plazmě. Ve velmi vzácných případech ACE inhibitory vyvolávají syndrom začínající cholestatickou žloutenkou nebo hepatitidou a rychle se rozvíjející na nekrózu a (někdy) vedoucí k úmrtí. Mechanismus tohoto syndromu je neznámý. Pacienti léčení fosinoprilem, u nichž se objeví žloutenka nebo zjevné zvýšení hladiny jaterních enzymů, musí ukončit léčbu fosinoprilem a dostat adekvátní následnou zdravotní péči. 4/12

5 Neutropenie / agranulocytóza U pacientů léčených ACE inhibitory byla zaznamenána neutropenie, agranulocytóza, trombocytopenie a anémie. Neutropenie se vzácně vyskytuje u pacientů s normální renální funkcí, kteří nemají jiné komplikace. Neutropenie a agranulocytóza je reverzibilní po ukončení léčby ACE inhibitorem. Fosinopril musí být podáván s velkou opatrností pacientům s kolagenózami, pacientům léčeným imunosupresivy nebo alopurinolem či prokainamidem nebo pacientům s kombinací těchto komplikujících faktorů, zejména pokud již trpí poruchou renální funkce. U některých pacientů dojde k rozvoji těžkých infekcí, které někdy neodpovídají na intenzívní antibiotickou léčbu. Je-li fosinopril používán u těchto pacientů, doporučuje se, aby lékař pravidelně sledoval počet leukocytů a poučil pacienta o nutnosti hlásit jakékoli známky infekce. Etnická příslušnost Stejně jako všechny ACE inhibitory, fosinopril může být méně účinný u pacientů černé pleti než u pacientů jiné barvy pleti. Možnou příčinou je častější výskyt nízké hladiny reninu u hypertoniků černé pleti. Kašel V souvislosti s léčbou ACE inhibitory byl pozorován výskyt kašle. Obvykle se jedná o neproduktivní trvalý kašel, který ustoupí po ukončení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitorem musí být vzat v úvahu při diferenciální diagnostice kašle. Operace / celková anestézie U pacientů podstupujících velký chirurgický zákrok a u pacientů v celkové anestézii navozené látkami vyvolávajícími hypotenzi může fosinopril inhibovat tvorbu angiotensinu II po kompenzační sekreci reninu. Pokud se hypotenze objeví a je přisuzována tomuto mechanismu, řešením je zvýšení objemu. Hyperkalémie U některých pacientů léčených ACE inhibitory včetně fosinoprilu bylo pozorováno zvýšení hladiny draslíku v séru. Mezi pacienty se zvýšeným rizikem rozvoje hyperkalémie patří pacienti s renální insuficiencí nebo diabetes mellitus, kteří souběžně užívají kalium-šetřící diuretika nebo doplňky solí s obsahem draslíku nebo léky spojované se zvýšením hladiny draslíku v séru (např. heparin). Je-li souběžné použití výše uvedených látek nutné, doporučuje se pravidelné sledování hladiny draslíku v séru (viz bod 4.5). Diabetici U diabetiků léčených perorálními diabetiky nebo inzulínem musí být během prvního měsíce léčby ACE inhibitorem pečlivě kontrolována glykémie (viz bod on 4.5). Lithium Kombinace lithia a fosinoprilu se obecně nedoporučuje (viz bod 4.5). Přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí galaktosy, Lappovy nedostatečnosti laktázy nebo malabsorpcí glukosy či galaktosy by neměli tento lék užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Diuretika Je-li k léčbě pacienta užívajícího fosinopril přidáno diuretikum, obvykle dojde ke zvýšení antihypertenzivního účinku. U pacientů, kteří již užívají diuretika, zejména pokud léčbu diuretiky zahájili nedávno, může občas po přidání fosinoprilu dojít k poklesu krevního tlaku. Pravděpodobnost výskytu symptomatické hypotenze při použití fosinoprilu může být snížena vysazením diuretika před zahájením léčby fosinoprilem (viz body 4.4 a 4.2). Doplňky draslíku, kalium-šetřící diuretika nebo doplňky solí s obsahem draslíku nebo jiné léčivé přípravky, o nichž je známo, že zvyšují hladinu draslíku v séru (např. heparin) (viz bod 4.4, Hyperkalémie) 5/12

6 Ačkoli sérové hladiny draslíku obvykle zůstávají v mezích normálních hodnot, u některých pacientů se v klinických studiích objevila hyperkalémie. Mezi rizikové faktory rozvoje hyperkalémie patří renální insuficience, diabetes mellitus a souběžné užívání kalium-šetřících diuretik (např. spironolakton, triamteren nebo amilorid), doplňků draslíku, doplňků solí s obsahem draslíku nebo jiných léčivých přípravků, o nichž je známo, že zvyšují hladinu draslíku v séru (např.heparin). Použití výše uvedených přípravků může vést k signifikantnímu zvýšení hladiny draslíku v séru, zejména u pacientů s poruchou renální funkce. Je-li fosinopril podáván v kombinaci s kalium-nešetřícím diuretikem, může dojít ke zlepšení hypokalémie vyvolané diuretikem. Lithium Při souběžném použití lithia a ACE inhibitorů bylo zaznamenáno reverzibilní zvýšení sérových koncentrací lithia a jeho toxicity. Souběžné použití thiazidového diuretika může zvýšit riziko toxicity lithia a zesílit již zvýšenou toxicitu lithia v souvislosti s použitím ACE inhibitoru. Použití fosinoprilu v kombinaci s lithiem se nedoporučuje. Je-li však tato kombinace nezbytná, je nutné pečlivé monitorování hladin lithia v séru (viz bod 4.4). Nesteroidní antiflogistika (NSAID) včetně kyseliny acetylsalicylové v dávce 3 g/den Chronické podávání nesteroidních antiflogistik může snížit antihypertenzivní účinek ACE inhibitoru. NSAID a ACE inhibitory mají aditivní účinek na zvýšení sérové hladiny draslíku a může dojít k poruše funkce ledvin. Tyto účinky jsou obvykle reverzibilní. Ve velmi vzácných případech dochází k akutní renální insuficienci, zejména u pacientů se sníženou funkcí ledvin, jako jsou např. starší lidé a dehydratovaní pacienti. Jiná antihypertenziva Kombinace s jinými antihypertenzivy, jako např. beta-blokátory, metyldopou, antagonisty vápníku a diuretiky, může zvýšit hypotenzivní účinek fosinoprilu. Souběžné použití s glyceryl trinitrátem a jinými nitráty nebo jiným vazodilatanciem může ještě snížit krevní tlak. Tricyklická antidepresiva / antipsychotika / anestetika Souběžné podávání některých anestetik, tricyklických antidepresiv a antipsychotik s ACE inhibitory může vést k dalšímu snížení krevního tlaku (viz bod 4.4). Sympatomimetika Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzivní účinek ACE inhibitorů. Antidiabetika Epidemiologické studie ukázaly, že souběžné použití ACE inhibitorů a antidiabetik (inzulín, perorální antidiabetika) zvyšuje hypoglykemický účinek, což vede k riziku hypoglykémie. Největší pravděpodobnost výskytu tohoto jevu je během prvních týdnů léčby a u pacientů s poruchou renální funkce. Kyselina acetylsalicylová, trombolytika, beta-blokátory, nitráty Fosinopril může být podáván souběžně s kyselinou acetylsalicylovou (v kardiologických dávkách), trombolytiky, beta-blokátory a/nebo nitráty. Imunosupresiva, cytostatika, systémové kortikosteroidy či prokainamid, allopurinol Kombinace fosinoprilu s imunosupresivy a/nebo léčivými přípravky, které vyvolávají leukopénii, se nedoporučuje. Alkohol Alkohol zvyšuje hypotenzní účinek fosinoprilu. Antacida Antacida (např. hydroxid hlinitý, hydroxid hořečnatý, simetikon) mohou narušit absorpci fosinoprilu, proto by tyto přípravky měly být podávány s odstupem nejméně 2 hodin. 6/12

7 Laboratorní interakce Fosinopril může vyvolat falešně nízké výsledky testů na hladinu digoxinu, zejména při vyšetření za použití absorpční metody s medicínským uhlím (testovací sada na digoxin Kit RIA Digi-Tab ). Doporučuje se, aby léčba fosinoprilem byla přerušena několik dní před vyšetřením příštítných tělísek. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4). Podávání ACE inhibitorů v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3, 4.4). Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nejsou konzistentní, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. Pokud není další léčba ACE inhibitory pro pacientku nezbytná, měly by být všechny ženy, které plánují těhotenství, převedeny na jinou antihypertenzivní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství. Je-li zjištěno těhotenství, je nutno ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě potřeby je nahradit jinou léčbou. Jsou-li ACE inhibitory podávány během druhého a třetího trimestru těhotenství, působí fetotoxicitu (snížení renálních funkcí, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenzi, hyperkalémii) (viz bod 5.3). Pokud došlo k expozici ACE inhibitorům po druhém trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření ledvin a lebky. Děti matek, které užívaly v těhotenství ACE inhibitory, musí být sledovány pro možnou hypotenzi. Kojení Podávání přípravku APO-FOSINOP během kojení se nedoporučuje, protože nejsou dostupné žádné údaje. Je vhodnější používat jinou léčbu, která má lépe doložený bezpečnostní profil během kojení, obzvláště u matek kojících novorozence nebo nedonošené děti. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Vzhledem k riziku hypotenze, která se vyskytuje jako nežádoucí účinek přípravku a která může vést k závrati, je možné, že přípravek má negativní účinek na schopnost řídit a obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Četnost níže uvedených nežádoucích účinků je definována takto: Velmi časté ( 1/10) Časté ( 1/100, <1/10) Méně časté ( 1/1 000, <1/100) Vzácné ( 1/10 000,<1/1 000) Velmi vzácné (<1/10 000) Není známo (z dostupných údajů nelze určit) Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté: přechodné snížení hemoglobinu, snížení hematokritu Vzácné: přechodná anémie, eosinofilie, leukopénie, lymfadenopatie, neutropenie, trombocytopenie Velmi vzácné: agranulocytóza Poruchy metabolismu a výživy Méně časté: snížení chuti k jídlu, dna, hyperkalémie 7/12

8 Psychiatrické poruchy Méně časté: deprese, zmatenost Poruchy nervového systému Časté: závrať, bolest hlavy Méně časté: mozkový infarkt, parestézie, somnolence, cévní mozková příhoda, synkopa, porucha vnímání chuti, třes, poruchy spánku Vzácné: dysfázie, poruchy paměti, dezorientace Poruchy oka Méně časté: poruchy zraku Poruchy ucha a labyrintu Méně časté: bolest v uchu, tinnitus, vertigo Srdeční poruchy Časté: tachykardie Méně časté: angina pectoris, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda, palpitace, srdeční zástava, poruchy srdečního rytmu, poruchy vedení Cévní poruchy Časté: hypotenze, posturální hypotenze Méně časté: hypertenze, šok, transitorní ischémie Vzácné: zčervenání, krvácení, periferní cévní onemocnění Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté: kašel Méně časté: dušnost, rýma, sinusitida, tracheobronchitida Vzácné: bronchospasmus, epistaxe, laryngitida/chrapot, pneumonie, plicní kongesce Gastrointestinální poruchy Časté: nevolnost, zvracení, průjem Méně časté: zácpa, sucho v ústech, plynatost Vzácné: léze v ústní dutině, pankreatitida, otok jazyka, nadmutí břicha, dysfágie Velmi vzácné: střevní angioedém, (sub)ileus Poruchy jater a žlučových cest Vzácné: hepatitida Velmi vzácné: jaterní selhání Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: vyrážka, angioedém, dermatitida Méně časté: hyperhidróza, svědění, kopřivka Vzácné: ekchymóza Byl zaznamenán komplex symptomů, který může zahrnovat jeden či více z následujících příznaků: horečka, vaskulitida, myalgie, artralgie/artritida, pozitivní testy na antinukleární protilátky (ANA), zvýšená rychlost sedimentace erytrocytů (ESR), eozinofilie a leukocytóza, vyrážka, fotosenzitivita nebo jiné dermatologické projevy. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Méně časté: myalgie Vzácné: artritida 8/12

9 Poruchy ledvin a močových cest Méně časté: renální selhání, proteinúrie Vzácné: poruchy prostaty Velmi vzácné: akutní renální selhání Poruchy reprodukčního systému a prsu Méně časté: sexuální dysfunkce Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: bolest na hrudi (nesouvisející se srdcem), únava Méně časté: horečka, periferní edém, náhlá smrt, bolest hrudníku Vzácné: slabost v jedné končetině Vyšetření Časté: zvýšení hladin alkalické fosfatázy, zvýšení hladiny bilirubinu, zvýšení hladiny LDH, zvýšení hladiny transamináz Méně časté: zvýšení hmotnosti, zvýšení hladiny urey v krvi, zvýšení hladiny sérového kreatininu, hyperkalémie Vzácné: mírné zvýšení hladiny hemoglobinu, hyponatrémie V klinických studiích provedených s fosinoprilem se výskyt nežádoucích účinků nelišil u starších (ve věku nad 65 let) a mladších pacientů. Bezpečnostní údaje u dětí, které byly léčeny fosinoprilem, jsou doposud omezené, byla hodnocena pouze krátkodobá expozice. V randomizované klinické studii u 253 dětí a dospívajících ve věku od 6 do 16 let se během 4týdenní dvojitě zaslepené fáze vyskytly následující nežádoucí účinky: bolesti hlavy (13,9%), hypotenze (4,8%), kašel (3,6%) a hyperkalemie (3,6%), zvýšené hladiny kreatininu v séru (9,2%), zvýšené hladiny kreatinin kinázy v séru (2,9%). Na rozdíl od dospělých pacientů jsou tyto zvýšené hladiny kreatinin kinázy v této studii hlášeny (i když přechodně a bez klinických příznaků). Dlouhodobý vliv fosinoprilu na růst, období dospívání a celkový vývoj nebyl sledován. 4.9 Předávkování K dispozici jsou pouze omezené údaje o předávkování u lidí. Symptomy Mezi účinky spojované s předávkováním ACE inhibitory patří hypotenze, oběhový šok, nerovnováha elektrolytů, selhání ledvin, hyperventilace, tachykardie, palpitace, bradykardie, závrať, úzkost a kašel. Léčba Doporučenou léčbou v případě předávkování je intravenózní infúze fyziologického roztoku. Po požití nadměrné dávky by měl pacient zůstat pod pečlivým dohledem, pokud možno na jednotce intenzívní péče. Je nutno často monitorovat hladinu elektrolytů a kreatininu v séru. Terapeutická opatření závisí na povaze a závažnosti symptomů. Pokud k předávkování došlo před krátkou dobou, opatření by se měla zaměřit na prevenci absorpce, tj. výplach žaludku, podání absorbencií a síranu sodného do 30 minut po požití za účelem urychlení eliminace. Pokud dojde k hypotenzi, pacient musí být uložen do protišokové polohy a je nutno rychle doplnit soli a tekutiny. Je možno zvážit podání angiotensinu II. Bradykardie či nadměrná vagální reakce by měla být léčena podáním atropinu. V případě bradykardie neodpovídající na léčbu je indikován kardiostimulátor. Fosinoprilát se z těla špatně vylučuje pomocí dialýzy. 9/12

10 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Inhibitor angiotensin-konvertujícího enzymu (ACE) ATC kód: C09 AA 09 Mechanismus účinku Fosinopril je proléčivo (ester) dlouhodobě působícího inhibitoru angiotensin-konvertujícího enzymu (ACE) fosinoprilátu. Po perorálním podání je fosinopril rychle a zcela metabolizován na účinný fosinoprilát. Fosinopril obsahuje fosfinylovou skupinu, která je schopna vázat aktivní část peptidyl dipeptidázy angiotensin-konvertujícího enzymu, což brání konverzi dekapeptidu angiotensinu I na oktapeptid angiotensin II. Výsledné snížení hladin angiotensinu II vede ke snížení vasokonstrikce a snížení sekrece aldosteronu, což může vyvolat mírné zvýšení sérové hladiny draslíku a snížení sekrece aldosteronu. Obvykle nedochází ke změně renální perfúze nebo rychlosti glomerulární filtrace. Inhibice ACE zároveň snižuje degradaci vysoce aktivního vazodilatátoru bradykininu, což přispívá k antihypertenznímu účinku; fosinopril je terapeuticky účinný u hypertoniků s nízkými hladinami reninu. Předpokládá se, že u pacientů se srdečním selháním je příznivý účinek fosinoprilu vyvolán zejména supresí reninangiotensin-aldosteronového systému; ACE inhibice vyvolává snížení pre-loadu a after-loadu. Farmakodynamické účinky Podání fosinoprilu pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku v poloze horizontální i vertikální, obvykle bez signifikantního zrychlení srdečního tepu. U hypertenze snižuje fosinopril krevní tlak během jedné hodiny po podání, maximální účinek je pozorován během 3 6 hodin. Při obvyklém denním dávkování antihypertenzní účinek přetrvává 24 hodin. Ortostatické účinky a tachykardie jsou vzácné, ale mohou se vyskytnout u pacientů s deplecí solí nebo hypovolémií (viz bod 4.4). U některých pacientů dochází k optimálnímu snížení krevního tlaku až po 3 4 týdnech terapie. Fosinopril a thiazidová diuretika mají aditivní účinky. U srdečního selhání fosinopril zlepšuje symptomy a toleranci zátěže a snižuje závažnost a četnost hospitalizací v důsledku selhání srdeční činnosti. Ve studii 8 pacientů s cirhózou fosinopril v dávce 20 mg/den podávané jeden měsíc neovlivnil jaterní (alanin transferáza, gama-glutamyl-transpeptidáza, test clearance galaktózy a test clearance antipyrinu) či renální funkci. V randomizované dvojitě zaslepené studii u 252 dětí a dospívajících ve věku od 6 do 16 let s hypertenzí nebo vysokým normálním krevním tlakem, bylo hodnoceno snížení krevního tlaku při podávání fosinoprilu jednou denně s nízkou (0,1 mg/kg), střední (0,3 mg/kg) a vysokou (0,6 mg/kg) cílovou dávkou. Na konci 4týdenní léčby bylo průměrné snížení systolického krevního tlaku na konci dávkovacího intervalu v porovnání s výchozími hodnotami podobné u dětí léčených nízkou, střední nebo vysokou dávkou fosinoprilu. Mezi třemi typy dávkování se neprokázala žádná závislost odpovědi na dávce. Optimální dávka nebyla stanovena u žádného věku dětí. Pro děti s hmotností nižší než 50 kg není k dispozici žádná vhodná síla dávkování. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Po perorálním podání se rozsah absorpce fosinoprilu průměrně pohybuje mezi 30% až 40%. Absorpce fosinoprilu není ovlivněna přítomností jídla v gastrointestinálním traktu, nicméně rychlost absorpce může být snížena. K rychlé a kompletní hydrolýze na aktivní fosinoprilát dochází ve sliznici gastrointestinálního traktu a v játrech. Čas do dosažení C max nezávisí na dávce, C max se dosahuje přibližně za tři hodiny a odpovídá maximální inhibici presorické odpovědi angiotensinu I 3 až 6 hodin po podání. Po podání více dávek či jedné dávky jsou farmakokinetické parametry (C max, AUC) přímo úměrné užité dávce fosinoprilu. 10/12

11 Distribuce Fosinoprilát se z velké části (> 95%) váže na proteiny krevní plazmy a má relativně malý distribuční objem, vazba na buněčné složky krve je zanedbatelná. Metabolismus Za 1 hodinu po perorálním podání fosinoprilu zůstává méně než 1% fosinoprilu v plazmě v nezměněné formě; 75% je přítomno ve formě aktivního fosinoprilátu, 15-20% ve formě fosinoprilát-glukuronidu (neúčinný metabolit) a zbývající část (cca 5%) ve formě 4-hydroxy metabolitu fosinoprilátu (aktivní metabolit). Eliminace Po intravenózním podání probíhá eliminace fosinoprilu v játrech i ledvinách. U pacientů s hypertenzí a normální funkcí ledvin a jater, kteří dostali opakované dávky fosinoprilu, činil efektivní poločas akumulace fosinoprilátu 11,5 hodiny. U pacientů se srdečním selháním byl efektivní poločas 14 hodin. K eliminaci fosinoprilátu dochází hepatální i renální cestou. Speciální skupiny pacientů U pacientů s renálním selháním (clearance kreatininu < 80 ml/min/1,73 m2) je celková tělesná clearance fosinoprilátu přibližně poloviční než u pacientů s normální funkcí ledvin, kdežto u absorpce, biologické dostupnosti a vazbě na proteiny krevní plazmy nebyly pozorovány žádné rozdíly. Clearance fosinoprilátu se neměnila podle stupně renálního selhání; snížení renální eliminace je kompenzováno zvýšením hepatobiliární eliminace. Mírné zvýšení hodnot AUC (méně než dvojnásobek normálních hodnot) bylo pozorováno u pacientů s různými stupni renálního selhání, včetně terminálního renálního selhání (clearance kreatininu < 10 ml/min/1,73 m2). U pacientů s jaterním selháním (alkoholismus nebo jaterní cirhóza) nedochází k signifikantnímu snížení hydrolýzy fosinoprilátu, nicméně rychlost hydrolýzy může být snížena; celková clearance fosinoprilátu je téměř poloviční než clearance pozorovaná u pacientů s normální funkcí jater. Omezené farmakokinetické údaje u dětí a dospívajících poskytla farmakokinetická studie s jednotným dávkováním u 19 pacientů s hypertenzí ve věku 6 až 16 let, kterým byl podáván roztok fosinoprilu 0,3 mg/kg. Je třeba prokázat, zda jsou hodnoty plochy pod křivkou (AUC) a hodnoty maximálních koncentrací (C max ) fosinoprilátu (aktivní forma fosinoprilu) u dětí od 6 do 16 let srovnatelné s hodnotami u dospělých, kterým byl podáván roztok fosinoprilu 20 mg. Terminální eliminační poločas fosinoprilu byl hodin a byl podobný i v ostatních fázích studií. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Předklinické údaje získané na základě konvenčních studií obecné farmakologie, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Ve skupině ACE inhibitorů bylo prokázáno, že vyvolávají nežádoucí účinky na pozdní vývoj plodu vedoucí k úmrtí plodu a vrozených vadám, zejména v oblasti lebky. Zároveň byla zaznamenána fetotoxicita, retardace nitroděložního růstu a otevřený ductus arteriosus. Tyto vývojové abnormality jsou zřejmě důsledkem přímého účinku ACE inhibitorů na systém renin-angiotensin plodu a částečně i důsledkem ischémie vyvolané hypotenzí u matky, sníženým průtokem krve placentou a plodem a sníženým zásobováním plodu kyslíkem a výživou. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Laktosa Krospovidon TYP A (E1202) Zink-stearát. 11/12

12 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti Blistr: 3 roky HDPE lahvička:3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. Blistr : Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Lahvička: Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5 Druh obalu a velikost balení ALU/ALU blistr, velikost balení 4, 14, 20, 21, 28, 30, 50, 56, 60, 100 a 400 tablet. HDPE lahvička s PP šroubovacím uzávěrem a silikagelem jako vysoušedlem, velikost balení 30, 60, 100 a 400 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Apotex Europe BV, Leiden, Nizozemsko. 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) APO-FOSINOP 10 mg: 58/478/07-C APO-FOSINOP 20 mg: 58/479/07-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU /12