Drug Delivery. Definice

Transkript

1 Drug Delivery Definice Vhodné dodávání léčiv pomocí různých cestdo těla zajišťující zlepšení zdraví. Velmi interdisciplinární obor Tento obor je poměrně starý Musíme do něho zahrnout následující: Fyzikálně-chemické vlastnosti léčiv Odezva a interakce těla Zlepšení efektivity léčiv Komfort pacienta Řízené uvolňování František Hampl, VŠCHT

2 Ideální Drug Delivery System Inertní Biokompatibilní Mechanicky stabilní Komfortní pro pacienta Umožňující vysoký loading účinné látky Snadno vyrobitelné a sterilizovatelné Bezpečné pro náhodné uvolnění látky Jednoduše aplikovatelné Bez nečistot Homogenní distribuce látky Uvolňování může být: Okamžité zero-order (dlouhodobé - většinou ne orální) first-order (opožděné uvolňování) Dlouhodobé uvolňování: Každá dávka, která působí po určitý delší časový úsek. Řízené uvolňování: Požaduje aby byl systém schopen řídit dávkování léčiv (teplotní, prostorové, chemické )

3 Drug Delivery Konvenční Invazivní Ne-invazivní jiná Řízené trvalé dlouhodobé Specifický pro dané místo Pulsující

4 Způsoby podávání léčiv Orální (prášky) Výhody: pohodlnost, neinvazivní, snadno vyrobitelné, stávající infrastruktura Nevýhody: špatná rozpustnost a permeabilita, degradace pomocí enzymů nebo žaludečními šťávami, interakce s jídlem, nepravidelná absorpce Orální (ODF) filmy (jazykem) výhody: rychlá absorpce, snažší a přesnější dávkování, nízká enzymatická aktivita Nevýhody: Nízké dávkování, možnost polknutí filmu a nepříjemné chuti Rektální (konečníkový) Výhody: Použitelný pro děti, nepřímá cesta pro organismus Nevýhody: Absorpce závisí na stavu nemoci, degradace závisí na stavu nemoci, nekomfortnost podáváni Intravenózní (nitrožilní) Výhody: rychlá odezva organismu, léčiva jsou 100% biodostupné, maximální inkorporace dané látky Nevýhody: invazivita, nároky na personál, možná toxicita z důvodu špatného dávkování, nutnost sterility

5 Způsoby podávání léčiv Vlastní injekce pod dermis a epidermis: Výhody: provádí sám pacient, pomalá kompletní absorpce Nevýhody: invazivita, podráždění a zánětlivost, maximální dávka 2ml Nitrosvalová aplikace: výhody: provádí sám pacient, větší množství než aplikace pod kůži, Nevýhody: stejné jako u předešlého Inhalování výhody: plyny jsou rychle vstřebávány - nevýhody: částice a tekutiny mohou být inhalovány pokud je velikost kapek/částic pod 0,5 um. Transdermální (přímo na pokožku) Výhody: lokální efekt, jednoduchá aplikace Nevýhody: nízká absobce aktivní látky, mohou způsobovat alergické reakce

6 Faktory ovlivňující výběr vhodného způsobu podávání léčiv Fyzikálně chemické vlastnosti léčiv - Molekulární hmotnost látky - Biologický poločas (čas potřebný k tomu aby látka ztratila polovinu své aktivity) - Chemická stabilita - Ztráta biologické aktivity ve vodném prostředí (proteiny, denaturace a degradace) Rozpustnost ve vodném prostředí (hydrofobicita a hydrofilicita) ph (v daném místě aplikace) pka ionizace (disociační konstanta) rychlost disociace dané látky Teplota Koncentrace Krystalinita Velikost částic

7 Trvalé uvolňování: Jakákoliv dávková forma, která poskytuje dávkování po dlouhou dobu Časované uvolňování, dlouhotrvající uvolňování atd Kontrolované (řízené) uvolňování: Vyžaduje aby systém umožňoval určité řízené dávkování léčiv Pro kontrolované uvolňování: aktivita léčivé látky musí zůstat mezi maximální dávkou v krvi, která může už být toxická a minimální dávkou pod kterou už léčivo není efektivní. Tyto dávky v krvi musí zůstat konstantní mezi maximální a minimální hodnotou po celou dobu působení látky.

8 Řízené uvolňování nastává v okamžiku, kdy aktivní látka je kombinovaná s určitou formou polymeru tak, že uvolňování látky z materiálu je předem navrženo. Cílené uvolňobání Aktivace: magnetická, ultrasonic, tepelná, degradací, osmotickým tlakem Řízené uvolňování Eliminace pře a pod dávkování Udržení léčiva v přípustných mezích Potřeba mírnějšího dávkování Dodržení souladu s pacientem Prevence vedlejších efektů Simona Mura, Julien Nicolas & Patrick Couvreur, Stimuli-responsive nanocarriers for drug delivery, Nature Materials, 12, (2013)

9 Design of Controlled Drug Delivery Biofarmaceutická charakterizace léčiv Molekulová hmotnost, rozpustnost ve vodě, partiční koeficient (určuje míru rozpustnosti), Drug Pak (rychlost disociace) a Ionizace, cesta kterou je léčivo distribuováno, stabilita léčiva atd. Farmakokinetická charakterizace léčiv Rychlost absorpce, Eliminační poločas (čas za jak dlouho klesne v těle množství léčiva na 50%), rychlost metabolismu atd. Farmakodynamická charakterizace léčiv Dosah působení léčiva (therapeutic range), Terapeutický index (určuje optimální množství látky), koncentrační odezva atd.

10 Způsoby řízeného uvolňování Systémy - mikrosféry, lipozomy, implantáty, nanočástice, polymerní filmy, nanovlákna, micely, kapsle, lokální systémy Aktivní látky - Cytostatika, látky snižující tlak, antidepresiva, antibakteriální agens, anti-diabetické látky, proteiny, peptidy, biotechnologické produkty

11 Polymery pro řízené uvolňování Určité vybrané materiály pro drug delivery Polyurethan z důvodu elasticity Polysiloxanes pro jeho izolační vlastnosti Polymethyl methacrylát - pro mechanické a optické vlastnosti Polyvinyl alkohol hydrofilní a pro otoky Polyvinyl pyrrolidon pro suspenze Polyethylen glycol jako nosič látek

12 Bio-erozní a biodegradabilní polymery Polylactides (PLA) Polyglycolides (PGA) Polylactide-co-glycolides (PLGA) Polyanhydrides Polyorthoesters Tyto materiály degradují v těle jako výsledek přirozeného biologického procesu

13 Degradace biodegradabilních polymerů a) Hydrolitická degradace (bulk) polymer degraduje rovnoměrně po celém svém povrchu (závisí na enzymatické aktivitě) b) Povrchová eroze degradace nastává pouze na povrchu polymeru a je dodávána pouze určitá dávka v závislosti na degradovaném povrchu. Eroze po 9 týdnech Eroze po 16 týdnech

14 Osmoticky řízené systémy Hnací síla pro řízené uvolňování může být osmotický tlak. Představme si semi-propustnou membránu, která je propustná pro vodu, ale ne pro léčivo. Potom platí následující vztah: dv/dt= Ak/h( P) k=propustnost membrány, A=plocha membrány, h=tloušťka membrány, = rozdíl osmotických tlaků, P =rozdíl hydrostatických tlaků Výhody Nevýhody Možnost velmi jemného uvolňování Uvolňování je nezávislé na prostředí Systém a jeho kontrola je hodně drahá Type A contains a osmotic core with drug Type B contains the drug solution in a flexible bag, with the osmotic core surrounding

15 Hydrodynamicky kontrolované systémy Hydrodynamický tlak způsobený bobtnáním hydrofilního nosiče Systém se skládá z tuhého nosiče, které v sobě obsahuje léčivo v tekuté formě. Dochází poté k nasávání vody skrz vnější kryt a bobtnáním se vytváří uvnitř tlak. Tlak pak následně vytlačí léčivo ven. Systémy pomocí iontové výměny Tyto systémy jsou obecně používají pryskyřice obsahující vodo rozpustné zesíťované polymery. Polymery obsahují soli, které formují funkční skupiny opakující se na polymerním řetězci. Léčivo je vázané na tyto pryskyřice a uvolňuje se pomocí výměny vhodně nabitých iontů kontaktem se skupinami obsahující opačně nabité ionty. pryskyřice + - léčivo - + X - pryskyřice + - X - + léčivo -

16 Drug delivery Coaxial electrospraying/ controled degradation

17 Inkorporace látek uvolňujících NO Popovich D.A., Varu V., Kibbe M.R. Nitric Oxide: What a Vascular Surgeon Needs to Know, Vascular 2007 (15):