Osud léčiv v organismu, aplikace léčiv. T.Sechser

Transkript

1 Osud léčiv v organismu, aplikace léčiv T.Sechser Institut klinické a experimentální medicíny 6R 2LK tosc@volny.cz

2 PROGRAM PREZENTACE Transport látek mebránami Absorpce, biologická dostupnost, cesty podání Distribuce látek Biotransformace látek Exkrece látek 6R 2LF Osud léčiv

3 PROGRAM PREZENTACE Transport látek mebránami Absorpce, biologická dostupnost, cesty podání Distribuce látek Biotransformace látek Exkrece látek 6R 2LF Osud léčiv

4 6R 2LF Osud léčv

5

6 Fyzikálně-chemické vlastnosti léčiva A) Rozpustnost ve vodě B) Rozpustnost v tucích C) Acidobazické vlastnosti D) Molekulová hmotnost, tvar molekul

7 Pasivní difúze Kvantita i rychlost pasivní difúze (nejdůležitější transportní proces přes membrány) závisí ne vlastnostech membrány (tloušťkou i plochou) a vlastnostmi léčiva Fickův princip

8 Fickův zákon difuze Pasivní pohyb molekul podle koncentračního gradientu Průtok (počet molekul za jednotku času) = Plocha x Koeficient permeability (C 1 C 2 ) x Délka C vyšší koncentrace, C 1 2 vyšší koncentrace Plocha přes kterou probíhá difuze Koeficient permeability je mírou pohyblivosti moelkul v prostředí dráhy difuze (rozdělovací koeficient tuk:voda)

9 Hendersonova-Hasselbalchova rovnice Ionizace slabých kyselin a slabých zásad Pro slabé kyseliny: K a [AH] AH A - + H + pk a = ph + log [A - ] Pro slabé zásady K a [BH + ] B + H + BH + pk a = ph + log [B]

10 6R 2LF Osud léčv Receptory

11 PROGRAM PREZENTACE Transport látek mebránami Absorpce, biologická dostupnost, cesty podání Distribuce látek Biotransformace látek Exkrece látek 6R 2LF Osud léčiv

12

13 6R 2LF Osud léčv

14 Cesty podání Enterální: perorální rektální Parenterální: injekce nitrožilní podkožní nitrosvalová intraperitoneální intramammární Respirační cesta (inh.,intranas., intratracheal.) 6R 2LF Osud léčv

15 6R 2LF Osud léčv Absorpce léků

16 Biologická dostupnost - Podíl podané dávky látky, který se dostane v nezměněné formě do systémového oběhu - Rozsah a rychlost - Biologická dostupnost absolutní vs relativní - Bioekvivalence 6R 2LF Osud léčv tosc@volny.cz

17 Biologická dostupnost

18 6R 2LF Osud léčv

19 PROGRAM PREZENTACE Transport látek mebránami Absorpce, biologická dostupnost, cesty podání Distribuce látek Biotransformace látek Exkrece látek 6R 2LF Osud léčiv

20

21

22 PROGRAM PREZENTACE Transport látek mebránami Absorpce, biologická dostupnost, cesty podání Distribuce látek Biotransformace látek Exkrece látek 6R 2LF Osud léčiv

23 Fáze I Fáze I - zavádění nebo expozice funčních skupin na mateřskou látku - obecně je výsledkem ztráta s farmakologické aktivityx s výjimkou prodrugs (proléčiva) - pokud nejsou rychle vyloučeny do moči, mohou reagovat s endogenními sloučeninami při vzniku vysoce hydrosolubilních konjugátů

24 6R 2LF Osud léčv

25 Fáze II Fáze II - konjugace - vedou ke tvorbě kovalentních vazeb mezi funkčními skupinami na mateřské sloučeniny s kyselinou glukoronovou, sulfátem, glutathionem, aminokyselinami nebo acetátem - vysoce polární konjugáty jsou obecně inaktivní a rychle vylučovány do moči a féces

26 6R 2LF Osud léčv

27 Mikrosomální oxidázový systém V lipofilních membránách endoplasmatického reticula jater i dalších tkání Mikrosomy Enzymy monooxidázového systému

28 6R FK

29

30 Nomenklatura CYP C Y P 3 A 4 Cytochrom p450 family subfamily isoforma

31 6R FK Feb

32 6R FK Feb

33 6R FK Feb

34 6R FK Feb

35 PROGRAM PREZENTACE Transport látek mebránami Absorpce, biologická dostupnost, cesty podání Distribuce látek Biotransformace látek Exkrece látek 6R 2LF Osud léčiv

36 Dettli Plot

37 CLEARANCE (CL ml/min) pojem určen ený vztahem mezi rychlostí eliminace farmaka a jeho koncentrací v krvi Klinický význam - určuje uje udržovac ovací dávku - při i stavech s omezenou clearancí farmaka je nutno udržovac ovací dávku upravovat (renáln lní nebo hepatáln lní insuficience)

38 CLEARANCE (CL ml/min) pojem additivní CL = CL REN + CL NR Farmaka s vysokým m procentem CL REN dávkování při i renáln lní insuficienci Farmaka s vysokým m procentem CL NR dávkování při i jaterní insuficienci obvykle vyžaduj adují úpravu obvykle vyžaduj adují úpravu

39 Transportní mechanismy hepatocytu