SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 sp.zn. sukls26003/2015 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Atorvastatin-ratiopharm 10 mg Atorvastatin-ratiopharm 20 mg Atorvastatin-ratiopharm 40 mg Potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Atorvastatin-ratiopharm 10 mg: Atorvastatinum calcicum 10,36 mg v 1 potahované tabletě (což odpovídá 10 mg atorvastatinu) Atorvastatin-ratiopharm 20 mg: Atorvastatinum calcicum 20,72 mg v 1 potahované tabletě (což odpovídá 20 mg atorvastatinu) Atorvastatin-ratiopharm 40 mg: Atorvastatinum calcicum 41,44 mg v 1 potahované tabletě (což odpovídá 40 mg atorvastatinu) Pomocné látky: Jedna 10 mg potahovaná tableta obsahuje 57,125 mg monohydrátu laktosy. Jedna 20 mg potahovaná tableta obsahuje 114,25 mg monohydrátu laktosy. Jedna 10 mg potahovaná tableta obsahuje 199,50 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety Popis přípravku: Atorvastatin-ratiopharm 10 mg: bílé kulaté konvexní potahované tablety o průměru 7 mm. Atorvastatin-ratiopharm 20 mg: bílé kulaté konvexní potahované tablety o průměru 9 mm. Atorvastatin-ratiopharm 40 mg: bílé kulaté konvexní potahované tablety o průměru 12 mm. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Atorvastatin je indikován se současně navrhovanou dietou ke snížení zvýšeného celkového cholesterolu, LDLcholesterolu, apolipoproteinu B a hladiny triglyceridů u pacientů s primární hypercholesterolemií včetně familiární hypercholesterolemie (heterozygotní forma) nebo se smíšenou (kombinovanou) hyperlipidemií (odpovídající typu IIa nebo typu IIb podle Fredricksona), pokud dieta a jiné nefarmakologické možnosti nevedly k dostatečnému účinku. Atorvastatin je též indikován ke snížení celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, jako přídatná léčba k další hypolipidemické terapii (jako je LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou dostupné. 1/15

2 4.2. Dávkování a způsob podání Před zahájením léčby atorvastatinem by měl mít pacient naordinován standardní nízkocholesterolový dietní režim, který by měl dodržovat i po celou dobu léčby atorvastatinem. Běžně se léčba zahajuje 10 mg atorvastatinu 1x denně. Úprava dávkování následuje individuálně podle výchozích výsledků LDL- cholesterolu, v porovnání s cílovými hladinami LDL-cholesterolu a podle reakce pacienta na léčbu. Úprava dávkování se provádí s odstupem 4 týdnů a déle. Maximální dávka je 80 mg atorvastatinu jednou denně. Užívání není závislé na denní době či příjmu potravy. Primární hypercholesterolemie a smíšená hyperlipidemie Ve většině případů je dávka 10 mg atorvastatinu 1x denně dostačující. Terapeutický účinek se objeví zpravidla za 2 týdny a maximální terapeutický efekt bývá zpravidla dosažen za 4 týdny. Účinek je při dlouhodobé terapii stálý. Heterozygotní familiární hypercholesterolemie Léčba se obvykle zahajuje 10 mg atorvastatinu denně. Další úprava dávkování je pak individuální a úpravy dávkování by měly být prováděny po 4 týdnech až do dávky 40 mg atorvastatinu denně. Poté může být dávkování zvýšeno až na maximální dávku 80 mg denně nebo se může kombinovat sekvestrant žlučových kyselin se 40 mg atorvastatinu. Homozygotní familiární hypercholesterolemie V jedné klinické studii s 64 pacienty bylo identifikováno 46 pacientů, u nichž byly získány informace o charakteru LDL receptoru. U těchto 46 pacientů došlo k průměrnému snížení LDL-cholesterolu o 21%. Atorvastatin byl podáván v dávce až do 80 mg denně. U pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií je dávkování atorvastatinu mg denně. Atorvastatin by se měl podávat jako přídatná léčba k další hypolipidemické terapii (jako je LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou dostupné. Zvláštní skupiny pacientů Poškození ledvin Onemocnění ledvin neovlivňuje ani plazmatickou koncentraci ani účinek atorvastatinu na lipidy. Není tedy nutné dávkování nijak upravovat (viz bod 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Dávkování u starších pacientů Účinnost a bezpečnost atorvastatinu je u pacientů starších 70 let při doporučeném dávkování srovnatelná s ostatní populací. Poškození jater Atorvastatin by se měl podávat s opatrností u pacientů s poškozením jater (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Atorvastatin je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním v aktivním stavu (viz bod 4.3. Kontraindikace). Dávkování u dětí Léčba dětí by měla být vedena pouze odbornými lékaři. Zkušenosti s léčbou dětí jsou pouze omezené u malého počtu pacientů (ve věku 4-17 let) s těžkými dyslipidemiemi jako je homozygotní familiární hypercholesterolémie. Doporučená počáteční dávka atorvastatinu u těchto pacientů je 10 mg denně. Dávkování může být zvýšeno až na 80 mg denně podle odpovědi a snášenlivosti. Údaje o bezpečnosti léčby ve vztahu k vývoji dětí nebyly u těchto nemocných sledovány. 2/15

3 4.3. Kontraindikace Atorvastatin je kontraindikován u pacientů: - s přecitlivělostí na jakoukoliv složku přípravku; - s jaterním onemocněním v aktivním stavu nebo neobjasněným přetrvávajícím zvýšením sérových transamináz na více než trojnásobek normálních hodnot; - během těhotenství, v období kojení a u žen v reprodukčním věku, které neužívají vhodnou antikoncepci (viz bod 4.6. Fertilita, těhotenství a kojení) Zvláštní upozornění a opatření pro použití Vliv na játra Jaterní testy by měly být provedeny před zahájením léčby a pravidelně kontrolovány v průběhu léčby atorvastatinem. Pacientům, u kterých se zjistí jakékoliv známky nebo symptomy jaterního poškození, by měly být provedeny jaterní testy. Pacienti, u kterých se objeví zvýšení transamináz, musí být sledováni až do doby, než se hodnoty opět znormalizují. Pokud přetrvávají více než trojnásobně zvýšené hodnoty transamináz, doporučuje se dávku atorvastatinu snížit nebo terapii vysadit (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky). Pacienti, kteří konzumují velké množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění, by měli být léčeni atorvastatinem s opatrností. Prevence cévní mozkové příhody agresivním snížením hladiny cholesterolu (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL) V post-hoc analýze subtypů cévní mozkové příhody (CMP) u pacientů bez ischemické choroby srdeční (ICHS), kteří nedávno prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) byl vyšší výskyt hemoragické CMP u pacientů zahajujících léčbu atorvastatinem 80 mg ve srovnání s pacienty užívajícími placebo. Zvýšené riziko platí zejména u pacientů, kteří prodělali hemoragickou CMP nebo lakunární infarkt před vstupem do studie. Pro pacienty s hemoragickou CMP nebo lakunárním infarktem v anamnéze není poměr rizik a přínosů při užívání atorvastatinu 80 mg zcela jasný a před zahájením léčby by mělo být pečlivě zváženo potenciální riziko hemoragické CMP (viz bod 5.1.). Vliv na kosterní svalstvo Atovarstatin, stejně jako ostatní zástupci inhibitorů HMG-CoA reduktázy, může mít v ojedinělých případech vliv na kosterní svalstvo a způsobovat myalgie, myositidy a myopatie, které mohou progredovat do rhabdomyolýzy - potenciálně život ohrožující stav charakterizovaný výrazně zvýšenými hladinami CK (> desetinásobek horní hranice normálních hodnot), myoglobinémie a myoglobinurií, která může vyústit v renální selhání. Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu nebo po ukončení léčby některými statiny byl hlášen velmi vzácně. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní proximální svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení léčby statiny. Před zahájením léčby Atorvastatin je třeba předepisovat s opatrností u pacientů s predisponujícími faktory pro rhabdomyolýzu. Před zahájením léčby statiny je nutné změřit hladinu CK v následujících případech: - poškození ledvin; - hypotyreóza; - osobní nebo rodinná anamnéza dědičného svalového onemocnění; - svalová toxicita způsobená statiny nebo fibráty v anamnéze; - jaterní onemocnění v anamnéze a/nebo nadměrná konzumace alkoholu; - u pacientů starších 70 let je třeba zvážit potřebu měření s ohledem na přítomnost predisponujících faktorů pro rhabdomyolýzu; 3/15

4 - situace, kdy může dojít ke zvýšení plazmatických hladin, jako jsou interakce (viz bod 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce) a u zvláštních skupin pacientů včetně genetických subpopulací. V těchto případech je třeba zvážit riziko léčby v porovnání s přínosem léčby a je doporučeno klinické monitorování. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5x ULN) oproti normálním hodnotám, léčba nemá být zahájena. Stanovení kreatinkinázy Kreatinkinázu (CK) nelze stanovit po namáhavém cvičení, nebo existuje-li jiná pravděpodobná příčina zvýšení CK - toto ztěžuje interpretaci hodnot. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5x ULN) oproti normálním hodnotám, měly by být pro potvrzení výsledků opakovány během dalších 5-7 dnů. Během léčby - pacient musí okamžitě oznámit bolest svalů, křeče nebo slabost, zvláště je-li provázena malátností a horečkou; - objeví-li se tyto symptomy během léčby atorvastatinem, je třeba pacientovi změřit hladiny CK. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5x ULN), léčbu je třeba přerušit. - Jsou-li svalové příznaky vážné a jsou obtěžující, je třeba přerušit léčbu, i když hladiny CK jsou nižší nebo rovny pětinásobku ULN. - Jsou-li symptomy odstraněny a hladiny CK se vrátí k normě, je možné zvážit další podání atorvastatinu nebo jiného statinu, při nižších dávkách a pod pečlivým dohledem. - Léčbu atorvastatinem je třeba přerušit, objeví-li se významné zvýšení hladin CK (> 10 x ULN), nebo je-li diagnostikována příp. předpokládána rhabdomyolýza. Současná léčba jinými léčivými přípravky Riziko rhabdomyolýzy se zvyšuje, je-li atorvastatin podáván současně s určitými léčivými přípravky, které mohou zvýšit plazmatickou hladinu atorvastatinu, jako jsou silné inhibitory CYP3A4 nebo transportních proteinů (např. cyklosporin, telithromycin, clarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibitory HIV proteázy včetně ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru a dalších). Riziko myopatie může také vzrůst při současném užívání s gemfibrozilem a dalšími deriváty kyseliny fibrové, erytromycinem, niacinem a ezetimibem. Pokud je to možné, měla by se namísto těchto léčivých přípravků zvážit alternativní (non-interaktivní) léčba. V případech kdy je současné léčba těmito léčivými přípravky s atorvastatinem nezbytná, měl by být zvážen poměr přínosu a rizika. Pokud pacienti užívají přípravky, které zvyšují plazmatickou koncentraci atorvastatinu, je doporučena nižší maximální dávka atorvastatinu. Dále, v případě silných inhibitorů CYP3A4 by měla být zvážena nižší úvodní dávka atorvastatinu a u těchto pacientů je doporučeno vhodné klinické monitorování (viz bod 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Současné užívání atorvastatinu a kyseliny fusidiové není doporučeno a proto by během léčby kyselinou fusidiovou mělo být zváženo dočasné vysazení atorvastatinu (viz bod 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Intersticiální plicní onemocnění V souvislosti s užíváním statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii statiny (viz bod 4.8.). Mezi nejčastější projevy tohoto onemocnění patří: dyspnoe, neproduktivní kašel a zhoršení celkového stavu (únava, ztráta hmotnosti a horečka). Terapie statiny musí být přerušena při podezření na vznik intersticiálního plicního onemocnění u pacienta. Diabetes melitus Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5.6 až 6.9 mmol/l, 4/15

5 BMI>30kg/m 2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními. Přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Neměli by jej užívat pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Účinek současně podávaných léčivých přípravků na atorvastatin Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem transportních proteinů, např. jaterního transportéru OATP1B1. Současné podávání léčivých přípravků, které jsou inhibitory CYP3A4 nebo transportních proteinů mohou vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím atorvastatinu a ke zvýšenému riziku myopatie. Riziko může být také zvýšeno při současném užívání atorvastatinu s léčivými přípravky, které mají potenciál k vyvolání myopatie, jako jsou deriváty kyseliny fibrové a ezetimib (viz bod 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Inhibitory CYP3A4 Ukázalo se, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k výrazně zvýšeným koncentracím atorvastatinu (viz Tabulka 1 a zvláštní informace níže). Pokud je to možné, je třeba se vyhnout současnému podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. cyklosporin, telithromycin, clarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibitory HIV protézy včetně ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru a dalších). Pokud se nelze současné léčbě těmito léčivými přípravky s atorvastatinem vyhnout, měly by být zváženy nižší úvodní a maximální dávky atorvastatinu a u těchto pacientů je doporučeno vhodné klinické monitorování (viz Tabulka 1). Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin, diltizaem, verapamil a flukonazol) mohou zvyšovat plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz Tabulka 1). Zvýšené riziko myopatie bylo pozorováno při užívání erytromycinu v kombinaci se statiny. Interakční studie hodnotící účinky amiodaronu nebo verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Amiodaron i verapamil jsou známé tím, že inhibují aktivitu CYP3A4 a jejich současné podávání s atorvastatinem může vyústit ve zvýšenou expozici atorvastatinu. Při současném podání se středně silnými inhibitory CYP3A4 by proto měly být zváženy nižší maximální dávky atorvastatinu a u těchto pacientů je doporučeno vhodné klinické monitorování. Vhodné klinické monitorování je rovněž doporučeno po zahájení a po úpravě dávek inhibitoru. Induktory CYP3A4 Současné podání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A (např. efavirenz, rifampicin, třezalka tečkovaná) může vést k variabilním snížením plazmatických koncentrací atrovastatinu. Vzhledem k duálnímu mechanismu interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice jaterního transportéru OATP1B1) se při souběžném podávání atorvastatinu s rifampicinem doporučuje podání obou léčivých přípravků současně, protože podání atorvastatinu opožděně za podáním rifampicinu může být spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. Účinek rifampicinu na koncentraci atorvastatinu v hepatocytech však není znám a pokud se nelze současnému podání vyhnout, měli by být pacienti pečlivě klinicky sledováni s ohledem na účinnost. Inhibitory transportních proteinů Inhibice transportních proteinů (např. cyklosporinem) může zvýšit systémovou expozici atorvastatinu (viz Tabulka 1). Účinek inhibice jaterních transportérů na koncentraci atorvastatinu v hepatocytech není znám. Pokud se nelze vyhnout současnému podání, je doporučeno snížení dávky a pečlivé klinické sledování s ohledem na účinnost. Gemfibrozil/deriváty kyseliny fibrové 5/15

6 Použití fibrátů samotných je občas spojováno s účinky souvisejícími se svaly, včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto účinků může vzrůst při současném užívání derivátů kyseliny fibrové a atorvastatinu. Pokud se nelze vyhnout současnému podání, měla by být podávána nejnižší dávka atorvastatinu, při níž se dosáhne terapeutického účinku a tito pacienti by měli být vhodně monitorovaní (viz bod 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Ezetimib Použití ezetimibu samotného je spojováno s účinky souvisejícími se svaly, včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto účinků proto může být zvýšeno při současném užívání ezetimibu a atorvastatinu. Je doporučeno vhodné klinické monitorování těchto pacientů. Colestipol Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena při současném užívání atorvastatinu a colestipolu (asi o 25%), přičemž hypolipidemický účinek byl vyšší než u podání každého přípravku samostatně. Kyselina fusidová Interakční studie s atorvastatinem a kyselinou fusidovou nebyly provedeny. Stejně jako u jiných statinů, byly v postmarketingovém období při současném podávání atorvastatinu a kyseliny fusidové hlášeny účinky související se svaly, včetně rhadomyolýzy. Mechanismus účinku této interakce není znám. Pacienti by měli být pečlivě monitorování a může být vhodné dočasné vysazení léčby atorvastatinem. Účinek atorvastatinu na současně podávané léčivé přípravky Digoxin Současné opakované užívání digoxinu a atorvastatinu v dávce 10 mg mírně zvýšilo koncentraci digoxinu v rovnovážném stavu. Pacienti užívající digoxin by měli být patřičně klinicky sledovaní. Perorální kontraceptiva Současné užívání atorvastatinu a perorálních kontraceptiv vede ke zvýšení koncentrace norethindronu a ethinylestradiolu. Warfarin V klinické studii u pacientů chronicky užívajících warfarin způsobilo současné podání atorvastatinu v dávce 80 mg mírné zkrácení protrombinového času o 1,7 s během prvních čtyř dnů, stav se normalizoval v průběhu 15 dnů léčby atorvastatinem. Ačkoliv byly klinicky významné interakce s antikoagulancii hlášeny velmi vzácně, protrombinový čas by měl být u pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia stanoven před zahájením terapie atorvastatinem a poté dostatečně často během léčby, aby se zajistilo, že nedochází k jeho významným změnám. Poté, co je doložen stabilní protrombinový čas, může jeho monitorování probíhat v intervalech obvykle doporučených pro kumarinová antikoagulancia. Pokud se dávka atorvastatinu změní, nebo je atorvastatin vysazen, měl by se celý proces zopakovat. Léčba atorvastatinem nebyla spojena s krvácením nebo změnami protrombinového času u pacientů, kteří neužívali antikoagulancia. Tabulka 1: Účinek současně podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu Současně podávaný léčivý přípravek a dávkovací režim Tipranavir 500 mg 2x denně/ Ritonavir 200 mg 2x denně, 8 dní (14. až 21. den) Dávka (mg) 40 mg v den 1, 10 mg v den 20 Atorvastatin Změna Klinické doporučení # AUC & 9,4 x V případech kdy je nezbytné současné podání s atorvastatinem, 6/15

7 Cyklosporin 5,2 mg/kg/den, stabilní dávka Lopinavir 400 mg 2x denně/ Ritonavir 100 mg 2x denně, 14 dní Klarithromycin 500 mg 2x denně, 9 dnů Saquinavir 400 mg 2x denně/ Ritonavir 300 mg 2x denně během 5. až 7. dne, zvýšeno na 400 mg 2x denně 8.den, den, 30 minut po podání atorvastatinu Darunavir 300 mg 2x denně/ Ritonavir 100 mg 2x denně, 9 dní Itrakonazol 200 mg jednou denně, 4 dny Fosamprenavir 700 mg 2x denně/ Ritonavir 100 mg 2x denně, 14 dní 10 mg 1x denně po 28dní 8,7 x nepřekračujte dávku 10 mg atorvastatinu denně. Je doporučeno klinické sledování těchto pacientů. 20 mg 1x denně během 4 dnů 80 mg 1x denně během 8 dnů 40 mg jednu denně během 4 dnů 10 mg jednou denně během 4 dnů Jednotlivá dávka 40 mg 10 mg jednou denně během 4 dnů 5,9 x 4,4 x 3,9 x 3,3 x 3,3 x 2,5 x V případech kdy je nezbytné současné podání s atorvastatinem, jsou doporučeny nižší udržovací dávky atorvastatinu. U dávek atorvastatinu přesahujících 20 mg je u pacientů doporučeno klinické monitorování. V případech kdy je nezbytné současné podání s atorvastatinem, jsou doporučeny nižší udržovací dávky atorvastatinu. U dávek atorvastatinu přesahujících 40 mg je u pacientů doporučeno klinické monitorování. Fosamprenavir 1400 mg 2x denně, 14 dní 10 mg jednou denně během 4 dnů 2,3 fold Nelfinavir 1250 mg 2x denně, 14 dní 10 mg jednou denně během 28 dnů 1,7 x^ Žádné zvláštní doporučení. Grapefruitová šťáva, 240 ml 1x denně* Diltiazem 240 mg 1x denně, 28 dní Erythromycin 500 mg 4x denně, 7 dní 37% Současný příjem Jednotlivá dávka 40 mg velkého množství grapefruitové šťávy a atorvastatinu není doporučen. Jednotlivá dávka 40 mg 51% Po zahájení léčby nebo změně dávky diltiazemu je u těchto pacientů doporučeno vhodné klinické monitorování. Jednotlivá dávka 10 mg 33%^ U těchto pacientů je doporučena nižší maximální dávka a 7/15

8 klinické monitorování. Amlodipin 10 mg, jednotlivá dávka Cimetidin 300 mg 4x denně, 2 týdny Antacidová suspenze hydroxidu manganitého a hlinitého, 30 ml 4x denně, 2 týdny Efavirenz 600 mg 1x denně, 14 dnů Rifampin 600 mg 1x denně, 7 dnů (současné podání) Rifampin 600 mg 1x denně, 5 dnů (oddělené dávky) Gemfibrozil 600 mg 2x denně, 7 dní Fenofibrát 160 mg 1x denně, 7 dní Jednotlivá dávka 80 mg 18% Žádné zvláštní doporučení. 10 mg jednou denně méně než Žádné zvláštní během 4 týdnů 1%^ doporučení. 35%^ 10 mg jednou denně Žádné zvláštní během 4 týdnů doporučení. 10 mg po 3 dny 41% Žádné zvláštní doporučení. Jednotlivá dávka 40 mg 30% Pokud se nelze vyhnout současnému podání, je doporučeno současné podání atorvastatinu a Jednotlivá dávka 40 mg 80% rifampicinu a klinické monitorování. Jednotlivá dávka 40 mg 35% U těchto pacientů je doporučena nižší zahajovací dávka a klinické monitorování. Jednotlivá dávka 40 mg 3% U těchto pacientů je doporučena nižší zahajovací dávka a klinické monitorování. & Údaje ve sloupci změna AUC představují prostý poměr mezi současným podáním a podání atorvastatinu samotného (tzn. změna o jednonásobek = žádná změna). Údaje uvedené v % přestavují procentuální rozdíl vzhledem k podání atorvastatinu samotného (tzn. 0% = žádná změna). # Pro klinický význam viz bod 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití a bod 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce. * Obsahuje více než jednu složku inhibující CYP3A4 a zvyšuje plazmatickou koncentraci léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A4. Vypití jedné 240 ml sklenice grapefruitové šťávy mělo také za následek pokles AUC aktivního ortohydroxy metabolitu o 20,4%. Velké množství grapefruitové šťávy (více než 1,2 l denně během 5 dnů) 2,5x zvýšilo AUC atorvastatinu a aktivní AUC (atorvastatinu a metabolitů). ^ Celková ekvivalentní aktivita atorvastatinu Nárůst je označen jako, pokles jako Tabulka 2: Účinek atorvastatinu na současně podávané léčivé přípravky Atorvastatin a dávkovací režim 80 mg 1x denně po 10 dní Digoxin 0,25 mg 1x denně, 20 dnů Současně podávaný léčivý přípravek Léčivý přípravek/dávka Změna (mg) AUC & 15% Klinické doporučení Pacienti užívající digoxin by měli být vhodně sledováni. 8/15

9 40 mg 1x denně po 22 dní Perorální kontraceptivum 1x denně, 2 měsíce - norethindron 1 mg - ethinylestradiol 35 μg 80 mg 1x denně po 15 dní * Fenazon, 600 mg jednotlivá dávka 28% 19% 3% Žádné zvláštní doporučení. Žádné zvláštní doporučení. & Údaje uváděné jako % představují procentuální rozdíl vzhledem k podání atorvastatinu samotného (tzn. 0% = žádná změna). * Současné podání opakovaných dávek atorvastatinu a fenazonu ukázalo malý nebo detekovatelný účinek na clearance fenazonu. Nárůst je označen jako, pokles jako 4.6. Fertilita, těhotenství a kojení Ženy v plodném věku Ženy v plodném věku mají během léčby užívat vhodnou antikoncepci (viz bod 4.3. Kontraindikace). Těhotenství Atorvastatin je během těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3. Kontraindikace). Bezpečnost nebyla u těhotných žen stanovena. U těhotných žen nebyly provedeny žádné kontrolované klinické studie. Vzácně byly hlášeny kongenitální anomálie po intrauterinní expozici HMG-CoA reduktáze. Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu. Léčba těhotných žen atorvastatinem může snížit fetální hladiny mevalonátu, prekurzoru biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a vysazení léčby přípravky snižujícími hladiny lipidů během těhotenství by mělo mít malý dopad na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholesterolemií. Z těchto důvodů by atorvastatin neměly užívat těhotné ženy, ženy pokoušející se otěhotnět nebo ženy, u kterých je podezření na těhotenství. Léčba atorvastatinem má být přerušena během těhotenství nebo do té doby, dokud není potvrzeno, že žena není těhotná (viz bod 4.3.). Kojení Není známo, zda se atorvastatin nebo jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. U potkanů byly plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho metabolitů podobné těm, nalezeným v mléce. Vzhledem k riziku závažných nežádoucích účinků by ženy užívající atorvastatin neměly kojit své děti (viz bod 4.3. Kontraindikace). Atorvastatin je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3. Kontraindikace). Fertilita Ve studiích na zvířatech neměl atorvastatin žádný vliv na mužskou nebo ženskou plodnost Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Atorvastatin má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu Z databáze klinické placebem kontrolované studie s atorvastatinem čítající pacientů (8755 užívalo atorvastatin (Lipitor) a 7311 placebo) léčených průměrně během 53 týdnů, ukončilo účast kvůli nežádoucím účinkům 5,2% pacientů na atorvastatinu ve srovnání s 4,0% pacientů užívajících placebo. 9/15

10 Na základě údajů z klinických studií a rozsáhlé postmarketingové zkušenosti prezentuje profil atorvastatinu následující seznam nežádoucích účinků. Seznam nežádoucích účinků Odhadované frekvence reakcí jsou rozděleny podle následující konvence: časté ( 1/100, < 1/10); méně časté ( 1/1000, < 1/100); vzácné ( 1/10 000, < 1/1000); velmi vzácné ( 1/10 000). Infekce a infestace Časté: nasofaryngitida Poruchy krve a lymfatického systému Vzácné: trombocytopenie Poruchy imunitního systému Časté: alergické reakce Velmi vzácné: anafylaxe Poruchy metabolismu a výživy Časté: hyperglykémie Méně časté: hypoglykémie, přírůstek tělesné hmotnosti, anorexie Psychiatrické poruchy Méně časté: noční můry, insomnie Poruchy nervového systému Časté: bolest hlavy. Méně časté: závratě, parestézie, hypestézie, dysgeuzie, amnézie Vzácné: periferní neuropatie Poruchy oka Méně časté: Vzácné: rozmazané vidění zrakové poruchy Poruchy ucha a labyrintu Méně časté: tinitus Velmi vzácné: ztráta sluchu Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté: faryngolaryngeální bolest, epistaxe Gastrointestinální poruchy Časté: zácpa, flatulence, dyspepsie, nauzea, průjem Méně časté: zvracení, horní a dolní abdominální bolest, říhání, pankreatitida Poruchy jater a žlučových cest Méně časté: hepatitida Vzácné: cholestáza Velmi vzácné: selhání jater Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté: kopřivka, kožní vyrážka, pruritus, alopecie 10/15

11 Vzácné: angioneurotický edém, bulózní dermatitida (včetně erythrema multiforme, Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy). Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: myalgie, artralgie, bolest končetin, svalové spazmy, otok kloubů, bolest zad Méně časté: bolest šíje, svalová slabost Vzácné: myopatie, myositida, rhabdomyolýza, tendopatie občas komplikované rupturou Četnost není známa: Imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie (viz bod 4.4) Poruchy reprodukčního systému a prsu Velmi vzácné: gynekomastie Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Méně časté: malátnost, astenie, bolest na hrudi, periferní otok, únava, pyrexie Vyšetření Časté: Méně časté: abnormální jaterní funkční testy, zvýšení krevní kreatinkinázy přítomnost bílých krvinek v moči Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u pacientů léčených atorvastatinem pozorován vzestup transamináz v séru. Tyto změny byly obvykle mírné, přechodné a nevyžadovaly přerušení léčby. Klinicky významné zvýšení (více než trojnásobek normálních hodnot) sérových transamináz se vyskytlo u 0,8% pacientů léčených atorvastatinem. Toto zvýšení je závislé na dávce a u všech pacientů bylo reverzibilní. Zvýšení sérové kreatinkinázy (CK) na více než na trojnásobek normálních hodnot se v klinických studiích vyskytlo při léčbě atorvastatinem u 2,5% pacientů, což bylo obdobné jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Hodnoty, které byly vyšší než desetinásobek normálních hodnot, se vyskytly u 0,4% pacientů léčených atorvastatinem (viz bod 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití). V souvislosti s užíváním některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky: Skupinové účinky Sexuální dysfunkce Deprese Vyjímečné případy intersticiálního onemocnění plic především při dlouhodobé terapii (viz bod 4.4) Diabetes mellitus: Frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů (glukóza nalačno 5,6 mmol/l, BMI>30kg/m 2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze v anamnéze). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky: Předávkování 11/15

12 Specifická léčba při předávkování atorvastatinem neexistuje. Pokud dojde k předávkování, je třeba pacienta léčit symptomaticky a v případě potřeby použít podpůrnou léčbu. Je třeba monitorovat jaterní testy a CK v krevním séru. Jelikož se léčivá látka výrazně váže na plazmatické proteiny, nemá léčba hemodialýzou pro urychlení vyloučení atorvastatinu význam. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: hypolipidemikum, C10AA05 Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Tento enzym katalyzuje přeměnu z 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů včetně cholesterolu. V játrech jsou triglyceridy a cholesterol zabudovány do VLDL a plazmou jsou transportovány do periferních tkání. Lipoproteiny o nízké hustotě (LDL), vzniklé z VLDL, jsou katabolizovány primárně vysoce afinitními LDL receptory. Atorvastatin snižuje hladiny cholesterolu a lipoproteinů v plazmě inhibicí HMG-CoA reduktázy a inhibicí syntézy cholesterolu v játrech a zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na buněčném povrchu, a tím je urychlena absorpce a katabolismus LDL. Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Zapříčiňuje výrazné a trvalé zvýšení aktivity LDL receptorů, spojené s výhodnými změnami kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin účinně snižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, což je populace pacientů, která obvykle nereaguje na hypolipidemickou léčbu. V klinické studii sledující vliv dávky na účinnost léčby bylo prokázáno, že atorvastatin snížil hladiny celkového cholesterolu (o 30-46%), LDL-cholesterolu (o 41-61%), apolipoproteinu B (o 34-50%) a triglyceridů (o 14-33%), přičemž současně vyvolává ve variabilní míře zvýšení HDL-cholesterolu a apolipoproteinu A1. Tyto výsledky byly zjištěny u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií, nefamiliárními formami hypercholesterolemie a smíšenými hyperlipidemiemi včetně pacientů s non-inzulin dependentním diabetem mellitem. Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a a apolipoproteinu B snižuje riziko kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality. Studie sledující vliv atorvastatinu na mortalitu a morbiditu nebyly dosud ukončeny Farmakokinetické vlastnosti Absorpce: atorvastatin je po orálním užití rychle absorbován; maximální plazmatické koncentrace je dosaženo po 1-2 hodinách. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s dávkou atorvastatinu. Tablety s atorvastatinem mají v porovnání s roztokem 95-99% biologickou dostupnost. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12% a systémově dosažitelná inhibiční aktivita HMG-CoA reduktázy je cca 30%. Nízká systémová dostupnost bývá připisována presystémové clearance na sliznici GIT a/nebo tzv. first-pass metabolismu v játrech. Distribuce: průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je vázán z >= 98% na plazmatické proteiny. Biotransformace: atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 na orto- a parahydroxylové deriváty a různé beta-oxidační produkty. Bez ohledu na jiné cesty, je tento přípravek metabolizován cestou glukuronidace. In vitro je inhibice HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovými metabolity ekvivalentní inhibici 12/15

13 atorvastatinem. Přibližně 70% cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je připisováno aktivním metabolitům. Eliminace: atorvastatin je vylučován žlučí po hepatální a extrahepatální metabolizaci. Nezdá se však, že by lék procházel signifikantní enterohepatální recirkulací. Střední eliminační poločas atorvastatinu z plazmy je u člověka přibližně 14 hod. Poločas inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je asi hod. vzhledem k přítomným aktivním metabolitům. Speciální skupiny nemocných Starší pacienti: plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou vyšší u zdravých starších osob než u mladých dospělých jedinců, přičemž hypolipidemické účinky jsou u obou skupin srovnatelné. Děti: farmakokinetické údaje u dětí nejsou k dispozici. Pohlaví: koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou odlišné u žen (zhruba o 20% vyšší Cmax a o 10% nižší AUC - plocha pod křivkou) než u mužů. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a nepředstavují žádné klinicky významné rozdíly v účinku na lipidy mezi muži a ženami. Pacienti s renální insuficiencí: onemocnění ledvin nemá vliv na plazmatickou hladinu atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů nebo na jeho účinnost na lipidy. Pacienti s jaterní insuficiencí: plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů je výrazně zvýšená (zhruba 16x vyšší Cmax a 11x vyšší AUC) u pacientů s chronickým alkoholickým poškozením jater (Child-Pugh B) Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Atorvastatin nebyl u potkanů kancerogenní. Testovaná maximální dávka byla 63x vyšší než nejvyšší dávka u člověka (80 mg/den), přepočítaná na mg/kg tělesné váhy a 8-16x vyšší, přepočítaná na hodnotu AUC (0-24), kde tvořila základ celková inhibiční aktivita. Ve dvouleté studii na myších stoupla incidence hepatocelulárních adenomů u samců a hepatocelulárních karcinomů u samic při podávání maximálních dávek. Maximální dávka byla 250x vyšší než maximální dávka u člověka při přepočítání na mg/kg tělesné váhy. Systémová expozice byla 6-11x vyšší - přepočítáno na AUC (0-24). Atorvastatin nevykazoval ani mutagenní ani elastogenní potenciál ve čtyřech testech in vitro s metabolickou aktivací nebo bez ní a rovněž nevykazoval tento potenciál v jednom testovém systému in vivo. V pokusech na zvířatech neměl atorvastatin v dávkách do 175 či 225 mg/kg/den žádný účinek na plodnost samčích a samičích jedinců a nevykazoval teratogenní účinky. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Atorvastatin-ratiopharm 10 mg, Atorvastatin-ratiopharm 20 mg Jádro tablety: povidon natrium-lauryl-sulfát uhličitan vápenatý mikrokrystalická celulosa monohydrát laktosy sodná sůl kroskarmelosy 13/15

14 magnesium-stearát Potah tablety: Potahová soustava Opadry II HP 85F28751 bílá obsahující: polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E 171), makrogol 3000 a mastek. Atorvastatin-ratiopharm 40 mg Jádro tablety: povidon natrium-lauryl-sulfát uhličitan vápenatý mikrokrystalická celulosa monohydrát laktosy sodná sůl kroskarmelosy krospovidon magnesium-stearát Potah tablety: Potahová soustava Opadry Y bílá obsahující: hypromelosu, oxid titaničitý (E 171) a makrogol Inkompatibility Nejsou známy Doba použitelnosti 2 roky 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání Druh obalu a obsah balení OPA/Al/PVC/Al blistr, krabička Velikost balení: Atorvastatin-ratiopharm 10 mg, Atorvastatin-ratiopharm 20 mg, Atorvastatin-ratiopharm 40 mg: 14, 20, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100, 100x1, 500 potahovaných tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI ratiopharm GmbH, Ulm, Německo 14/15

15 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA Atorvastatin-ratiopharm 10 mg : 31/478/06-C Atorvastatin-ratiopharm 20 mg : 31/479/06-C Atorvastatin-ratiopharm 40 mg : 31/480/06-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: Datum posledního prodloužení registrace: DATUM REVIZE TEXTU /15