SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU APO-SIMVA 10 APO-SIMVA 20 APO-SIMVA 40 Potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje simvastatinum 10 mg, 20 mg nebo 40 mg. Pomocné látky: Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. Obsah laktosy APO-SIMVA 10 obsahuje 65.7 mg monohydrátu laktosy v jedné tabletě. APO-SIMVA 20 obsahuje mg monohydrátu laktosy v jedné tabletě. APO-SIMVA 40 obsahuje mg monohydrátu laktosy v jedné tabletě. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta. APO-SIMVA 10: světle oranžové, oválné, bikonvexní, potahované tablety s dělící rýhou na jedné straně. Tableta může být rozdělena na dvě stejné poloviny. APO-SIMVA 20: žlutohnědé, oválné, bikonvexní, potahované tablety. APO-SIMVA 40: červené, oválné, bikonvexní, potahované tablety. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Hypercholesterolémie Léčba primární hypercholesterolémie nebo smíšené dyslipidémie, jako přídavný prostředek k dietě, je-li odpověď na dietu a jinou nefarmakologickou léčbu (např. cvičení, snížení hmotnosti) nedostatečná.. Léčba homozygotní familiární hypercholesterolémie jako přídavek k dietě a jiné hypolipidemické léčbě (např. LDL aferéza) nebo pokud takové formy léčby nejsou vhodné. Kardiovaskulární prevence Snížení kardiovaskulární mortality a morbidity u pacientů s manifestním aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním nebo diabetem s normálními nebo zvýšenými hladinami cholesterolu, jako přídavek ke korekci jiných rizikových faktorů a další kardioprotektivní léčbě (viz bod 5.1). 1/12

2 4.2 Dávkování a způsob podání Rozmezí dávky přípravku je 5-80 mg/den, podávaných perorálně v jedné dávce večer. Úpravu dávkování je v případě potřeby nutno provádět v odstupu minimálně 4 týdnů, na maximální hodnotu 80 mg/den, podávanou v jedné dávce večer. Dávka 80 mg se doporučuje pouze u pacientů s vážnou hypercholesterolémií a vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací. Hypercholesterolémie U pacienta je nutno zavést standardní dietní režim zaměřený na snížení hladiny cholesterolu; tuto dietu musí pacient dodržovat po celou dobu léčby přípravkem. Obvyklá počáteční dávka je mg/den podávaná jednorázově večer. U pacientů, u nichž je nutno dosáhnout většího snížení LDL-C (přes 45 %), lze začít s dávkou mg/den, podávanou jednorázově večer. V případě potřeby lze dávku upravovat dle pokynů uvedených výše. Homozygotní familiární hypercholesterolémie Na základě výsledků kontrolované klinické studie je doporučená dávka pro pacienty s homozygotní familiární hypercholesterolémií 40 mg/den simvastatinu večer nebo 80 mg/den ve třech dílčích dávkách 20 mg, 20 mg a 40 mg večer. Přípravek je nutno u těchto pacientů užívat jako přídavný způsob léčby k jiným formám léčby (např. aferéza LDL) nebo v případech, kdy nejsou tyto formy léčby k dispozici. Kardiovaskulární prevence Obvyklá dávka přípravku je 20 až 40 mg/den podávaných v jedné večerní dávce u pacientů s vysokým rizikem ischemické choroby srdeční (ICHS, s nebo bez hyperlipidémie). Farmakologická léčba může být zahájena současně s dietou a cvičením. V případě potřeby lze dávku upravovat dle pokynů uvedených výše. Průvodní léčba Přípravek je účinný v monoterapii nebo v kombinované terapii spolu se sekvestranty žlučových kyselin. Časový odstup mezi statinem a pryskyřicí je buď > 2 hodiny před nebo >4 hodiny po podání sekvestrantu žlučových kyselin. U pacientů užívajících současně cyklosporin, danazol, gemfibrozil nebo jiné fibráty (kromě fenofibrátu) nesmí dávka přípravku obsahujícího simvastatin překročit 10 mg/den. U pacientů užívajících současně amiodaron nebo verapamil nesmí dávka přípravku obsahujícího simvastatin překročit 20 mg/den (Viz body 4.4 a 4.5.) Dávkování u renální insuficience U pacientů se středně těžkou renální nedostatečností není úprava dávky nezbytná. U pacientů s těžkou renální nedostatečností (clearance kreatininu < 30 ml/min) je nutno dávky nad 10 mg/den pečlivě zvážit a, jsou-li nutné, podávat je opatrně. Použití u starších pacientů Není nutná úprava dávkování. Použití u dětí a dospívajících Zkušenost s použitím u dětí je omezená. Přípravek není doporučen k pediatrickému použití. 2/12

3 4.3 Kontraindikace - Hypersenzitivita na simvastatin nebo kteroukoliv pomocnou látku - Aktivní onemocnění jater nebo trvalé zvýšení sérových transamináz neznámé etiologie - Těhotenství a kojení (viz bod 4.6) - Současné podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. itrakonazol, ketokonazol, Inhibitory HIV proteázy, erytromycin, klaritromycin, telitromycin a nefazodon) (viz bod 4.5). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Myopatie/Rhabdomyolýza Simvastatin, stejně jako jiné inhibitory reduktázy HMG-CoA, občas způsobuje myopatii projevující se ve formě bolesti svalů nebo jejich slabosti, přičemž hodnoty kreatinkinázy (CK) jsou vyšší než 10násobek horní hranice normálu. Někdy může dojít až k rhabdomyolýze s akutním renálním selháním nebo bez něj, se sekundární myoglobinurií a velmi vzácně se vyskytly i případy úmrtí. Riziko myopatie se zvyšuje se zvyšováním inhibiční aktivity HMG-CoA reduktáz v plazmě. Jako u ostatních HMG-CoA reduktázy inhibitorů je riziko myopatie/rhabdomyolýzy závislé na dávce. V databázi klinických studií, ve kterých bylo léčeno pacientů simvastatinem a z nichž (přibližně 60%) bylo léčeno minimálně 4 roky, byla incidence myopatie přibližně 0.02%, 0.08% a 0.53% při dávkách 20, 40 a 80 mg za den. V těchto studiích byli pacienti pečlivě sledováni a byly vyloučeny některé přípravky se známou interakcí. Měření kreatinkinázy Kreatinkináza (CK) by neměla být měřena po namáhavém cvičení nebo v přítomnosti jiné možné alternativní příčiny zvýšení CK, jelikož v takovém případě je ztížena interpretace výsledku. Jsou-li počáteční hladiny CK významně zvýšeny (> 5násobek horní hranice normálu), hladiny by měly být přeměřeny za 5 7 dní k potvrzení výsledků. Před léčbou Všichni pacienti zahajující léčbu simvastatinem nebo pacienti, u nichž dochází ke zvýšení dávky simvastatinu, by měli být upozorněni na riziko myopatie a poučeni, aby okamžitě oznámili jakékoliv nevysvětlitelné bolesti ve svalech, napětí ve svalech nebo svalovou slabost. Opatrnosti je třeba u pacientů s predispozičními faktory pro rhabdomyolýzu. Ke stanovení referenční počáteční hodnoty by hladina CK měla být měřena před zahájením léčby v následujících případech: - Starší pacienti (věk > 70 let) - Renální poškození - Nekontrolovaná hypotyreóza - Osobní či rodinná anamnéza dědičných svalových poruch - Svalová toxicita během léčby statinem či fibrátem v anamnéze - Alkoholismus. V takových případech je třeba zvážit riziko léčby vůči možnému přínosu a doporučuje se klinické sledování. Pokud pacient v minulosti prodělal svalové onemocnění při léčbě fibrátem či statinem, léčba jiným zástupcem dané třídy léků by měla zahájena s opatrností. Jsou-li počáteční hladiny CK signifikantně zvýšeny (> 5násobek horní hranice normálu), léčba by neměla být zahájena. 3/12

4 Během léčby Pokud se během léčby statinem objeví svalová bolest, slabost či křeče, je třeba stanovit hladiny CK u daného pacienta. Pokud měření není provedeno po namáhavém cvičení a hladiny jsou přesto signifikantně zvýšeny (> 5násobek horní hranice normálu), léčba by měla být ukončena. Jsou-li svalové symptomy vážné a způsobují-li každodenní potíže, mělo by být zváženo ukončení léčby i v případě, že jsou hladiny CK < 5násobek horní hranice normálu. V případě podezření na myopatii jiné etiologie by měla být léčba ukončena. Pokud symptomy vymizí a hladiny CK se vrátí k normálu, je možno zvážit opětovné zahájení léčby statinem nebo nasazení jiného statinu v nejnižší dávce a za pečlivého sledování pacienta. Léčba simvastatinem by měla být dočasně přerušena několik dní před plánovanou větší operací a v případě, že nastane významný zdravotní či chirurgický problém. Opatření ke snížení rizika myopatie následkem interakcí mezi léčivými přípravky (viz také bod 4.5) Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se signifikantně zvyšuje při současném použití simvastatinu se silnými inhibitory CYP3A4 (např. itrakonazol, ketokonazol, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, inhibitory HIV proteázy, nefazodon) a gemfibrozilem, cyklosporinem a danazolem. (viz bod 4.2) Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se také zvyšuje při současném použití vyšších dávek simvastatinu s jinými fibráty nebo při současném použití amiodaronu či verapamilu (viz body 4.2 a 4.5). Existuje i mírné zvýšení rizika při použití diltiazemu s 80 mg simvastatinu. Riziko myopatie, včetně rhabdomyolýzy, může být zvýšeno současným užíváním simvastatinu s kyselinou fusidovou (viz bod 4.5). V případě inhibitorů CYP3A4 je použití simvastatinu současně s itrakonazolem, ketokonazolem, inhibitory HIV proteázy, erytromycinem, klaritromycinem, telitromycinem a nefazodonem kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5). Je-li léčba itrakonazolem, ketokonazolem, erytromycinem, klaritromycinem, telitromycinem nevyhnutelná, léčbu simvastatinem je nutno během léčby těmito přípravky přerušit. Opatrnosti je dále třeba při kombinaci simvastatinu se slabšími inhibitory CYP3A4: cyklosporin, verapamil, diltiazem (viz body 4.2 a 4.5). Je třeba vyvarovat se konzumace grapefruitového džusu současně se simvastatinem. U pacientů užívajících současně cyklosporin, danazol nebo gemfibrozil nesmí dávka přípravku obsahujícího simvastatin překročit 10 mg/den. Je třeba vyvarovat se kombinovaného použití simvastatinu s gemfibrozilem, pokud není pravděpodobné, že přínos této kombinace převáží její rizika. Přínos kombinovaného použití simvastatinu 10 mg denně s jinými fibráty (kromě fenofibrátu), cyklosporinem nebo danazolem by měl být pečlivě zvážen vůči potenciálním rizikům takové kombinace (Viz body 4.2 a 4.5.) Opatrnosti je třeba při předepisování fenofibrátu nebo niacinu ( 1 g/day) současně se simvastatinem, jelikož každý z těchto přípravků může sám o sobě vyvolat myopatii. Je třeba vyvarovat se kombinovaného použití simvastatinu v dávkách nad 20 mg s amiodaronem či verapamilem, pokud není pravděpodobné, že přínos této kombinace převáží riziko případné myopatie (viz body 4.2 a 4.5). Pokud je kombinace nutná, pacient užívající kyselinu fusidovou se simvastatinem by měl být pečlivě sledován (viz bod 4.5). Má být zváženo přechodné vysazení léčby simvastatinem. Jaterní účinky V klinických studiích bylo u několika dospělých pacientů, jimž byl podáván simvastatin, pozorováno výrazné přetrvávající zvýšení (na více než 3násobek horní hranice normálu) sérových transamináz. Po přerušení nebo ukončení léčby tímto přípravkem u těchto jedinců obvykle hladiny transamináz zvolna klesaly na úroveň před léčbou. 4/12

5 Před zahájením léčby a dále tak, jak je klinicky indikováno, se doporučuje provádění jaterních funkčních testů. U pacientů, u nichž se dávka zvyšuje na 80 mg, by měl být proveden ještě jeden test před zvýšením dávky, 3 měsíce po jejím zvýšení na 80 mg a poté periodicky (např. každého půl roku) během prvního roku léčby. Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům, u nichž dojde ke zvýšení hladin sérových transamináz, u těchto pacientů je třeba měření provést okamžitě a poté má být prováděno častěji. Pokud hladiny transamináz mají tendenci k progresi, zejména pokud se zvýší na 3násobek horní hranice normálu a zvýšení přetrvává, simvastatin by měl být vysazen. Přípravek by měl být užíván s opatrností u pacientů, kteří konzumují značná množství alkoholu. Stejně jako v případě ostatních hypolipidemických přípravků, bylo po terapii simvastatinem hlášeno středně závažné (méně než 3násobek horní hranice normálu) zvýšení hladin sérových transamináz. Tyto změny se objevily brzy po zahájení terapie simvastatinem, byly často přechodného rázu, nebyly doprovázeny žádnými symptomy a léčbu nebylo nutno přerušit. Tento přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, nedostatkem Lapp laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých. Farmakodynamické interakce Interakce s hypolipidemiky, která sama o sobě vyvolávají myopatii Riziko myopatie, včetně rhabdomyolýzy, se zvyšuje během současného podávání fibrátů a niacinu (kyseliny nikotinové) ( 1 g/den). Dále existuje farmakokinetická interakce s gemfibrozilem vedoucí ke zvýšení plazmatických hladin simvastatinu (viz dále Farmakokinetické interakce a body 4.2 a 4.4). Při současném podávání simvastatinu a fenofibrátu neexistuje důkaz, že by riziko myopatie překročilo souhrn jednotlivých rizik každého z přípravků. Pro ostatní fibráty nejsou k dispozici farmakovigilanční a farmakokinetické údaje. Farmakokinetické interakce Doporučení pro látky způsobující interakce jsou shrnuty v tabulce níže (další podrobnosti jsou poskytnuty v textu, viz také body 4.2, 4.3 a 4.4). Látka způsobující interakci Silné inhibitory CYP3A4 : Itraconazol Ketoconazol Erythromycin Clarithromycin Telithromycin HIV inhibitory proteáz Nefazodon Gemfibrozil Ciclosporin Danazol Jiné fibráty (mimo fenofibrátu) Amiodaron Verapamil Diltiazem Fusidová kyselina Doporučení Kontraindikovány se simvastatinem Vyhnout se, ale pokud nutné, nepřestoupit dávku 10 mg simvastatinu denně Nepřesáhnout 10 mg simvastatinu denně Nepřesáhnout 20 mg simvastatinu denně Nepřesáhnout 40 mg simvastatinu denně Pacienti by měli být pečlivě sledováni. Mělo by být zváženo dočasné vysazení léčby 5/12

6 Grapefruitový džus simvastatinem. Při léčbě simvastatinem se vyhnout pití grapefruitového džusu. Účinky jiných léků na simvastatin Interakce související s CYP3A4 Simvastatin je substrátem cytochromu P450 3A4. Silní inhibitoři cytochromu P450 3A4 zvyšují riziko myopatie a rhabdomyolýzy tím, že zvyšují koncentraci inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy v plazmě během léčby simvastatinem. Mezi takové inhibitory patří itrakonazol, ketokonazol, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, inhibitory HIV proteázy a nefazodon. Současné podávání itrakonazolu vedlo k více než 10násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinu (aktivní metabolit beta-hydroxy kyseliny). Telitromycin vyvolal 11-násobné zvýšení expozice kyselině simvastatinu. Proto je kombinace s itrakonazolem, ketokonazolem, inhibitory HIV proteázy, erytromycinem, klaritromycinem, telitromycinem a nefazodonem kontraindikována. Je-li léčba itrakonazolem, ketokonazolem, erytromycinem, klaritromycinem, telitromycinem nevyhnutelná, léčbu simvastatinem je nutno během léčby těmito přípravky přerušit. Opatrnosti je třeba při kombinaci simvastatinu s jinými, méně účinnými inhibitory CYP3A4: cyklosporin, verapamil, diltiazem (viz body 4.2 a 4.4). Cyklosporin Riziko myopatie/rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání cyklosporinu zejména s vyššími dávkami simvastatinu (viz body 4.2 a 4.4). Proto by dávka simvastatinu u pacientů současné léčených cyklosporinem neměla převýšit 10 mg denně. Ačkoliv mechanismus této interakce není zcela znám, cyklosporin zvětšuje AUC inhibitorů HMG-CoA reduktasy. Zvětšení AUC kyseliny symvastatinu je patrně způsobeno částečně inhibicí CYP3A4. Gemfibrozil Gemfibrozil zvyšuje AUC kyseliny simvastatinu 1,9krát, zřejmě z důvodu inhibice glukuronidace (viz body 4.2 a 4.4). Amiodaron a verapamil Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání amiodaronu či verapamilu s vyššími dávkami (viz bod 4.4). V probíhajících klinických studiích byla myopatie zaznamenána u 6% pacientů užívajících simvastatin 80 mg a amiodaron. Analýza dostupných klinických studií ukázala přibližně 1% výskyt myopatie u pacientů užívajících simvastatin v dávce 40 mg nebo 80 mg a verapamil. V jedné farmakokinetické studii vedlo současné podávání verapamilu k 2,3-násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinu, zřejmě částečně z důvodu inhibice CYP3A4. Proto by dávka simvastatinu u pacientů současné léčených amiodaronem či verapamilem neměla převýšit 20 mg denně, pokud není pravděpodobné, že by klinický přínos převážil zvýšené riziko myopatie a rhabdomyolýzy. Diltiazem Analýza dostupných klinických studií ukázala přibližně 1% výskyt myopatie u pacientů užívajících simvastatin 80 mg a diltiazem. Riziko myopatie u pacientů užívajích simvastatin v dávce 40 mg nebylo zvýšeno současným podáváním diltiazemu (viz bod 4.4). V jedné farmakokinetické studii vedlo současné podávání diltiazemu k 2,7-násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinu, zřejmě částečně z důvodu inhibice CYP3A4. Proto by dávka simvastatinu u pacientů současně léčených diltizemem neměla převýšit 40 mg denně, pokud není pravděpodobné, že by klinický přínos převážil zvýšené riziko myopatie a rhabdomyolýzy. 6/12

7 Fusidová kyselina Riziko myopatie se může zvýšit při současném podání fusidové kyseliny se statiny, včetně simvastatinu.. Byly hlášeny jednotlivé případy rhabdomyolýzy při kombinaci se simvastatinem. Má být zváženo dočasné vysazení léčby simvastatinem. Pokud je kombinace nutná, pacienti užívající kyselinu fusidovou se simvastatinem by měli být pečlivě sledováni (viz bod 4.4). Danazol Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je zvýšeno při současném podávání danazolu s vyššími dávkami simvastatinu (viz body 4.2 a 4.4). Grapefruitový džus Grapefruitový džus inhibuje cytochrom P450 3A4. Současná komzumace velkého množství (více než 1 litr denně) grapefruitového džusu a simvastatinu vedla k 7-násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinu. Konzumace 240 ml grapefruitového džusu ráno a užití simvastatinu večer k 1,9- násobnému zvýšení. Proto je třeba vyvarovat se konzumace grapefruitového džusu během léčby simvastatinem. Perorální antikoagulancia Ve dvou klinických studiích, jedné u zdravých dobrovolníků a druhé u pacientů s hypercholesterolémií, simvastatin v dávce mg/den vyvolal lehké zvýšení účinku kumarinových antikoagulancií: protrombinový čas, uváděný v jednotkách INR (International Normalized Ratio), se zvýšil z výchozí hodnoty 1,7 na 1,8 ve studii s dobrovolníky a z 2,6 na 3,4 ve studii s pacienty. Ve vzácných případech bylo hlášeno zvýšení INR. U pacientů, užívajících kumarinová antikoagulancia, by měl být stanoven protrombinový čas před zahájením léčby simvastatinem a dostatečně často v časné fázi léčby, aby se zajistilo, že nedochází k významné změně protrombinového času. Jakmile se zjistí stabilní hodnoty protrombinového času, lze tento parametr monitorovat v intervalech obvykle doporučených pro pacienty, užívající kumarinová antikoagulancia. Pokud je dávka simvastatinu změněna nebo je terapie přerušena, je nutno opakovat stejný postup. Léčba simvastatinem nebyla u pacientů, kteří neužívali antikoagulancia, doprovázena krvácením ani změnami protrombinového času. Účinky simvastatinu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků Simvastatin nemá inhibiční účinek na cytochrom P450 3A4. Proto se neočekává, že by simvastatin ovlivňoval plazmatické koncentrace látek metabolizovaných prostřednictvím cytochromu P450 3A Těhotenství a kojení Těhotenství Přípravek je kontraindikován během těhotenství (viz bod 4.3.). Bezpečnost u těhotných žen nebyla stanovena. U těhotných žen nebyly provedeny žádné kontrolované klinické studie se simvastatinem. Byly získány ojedinělé zprávy o vrozených anomáliích po nitroděložní expozici inhibitorům reduktázy HMG-CoA. V analýze přibližně 200 prospektivně sledovaných těhotenství, u nichž došlo v prvním trimestru k expozici přípravkem nebo jiným velmi podobným inhibitorem reduktázy HMG-CoA, však byla incidence vrozených anomálií srovnatelná s hodnotou zjištěnou ve všeobecné populaci. Tento počet těhotenství byl ze statistického hlediska dostatečný k vyloučení 2,5násobného nebo většího nárůstu vrozených anomálií vůči základní hodnotě incidence. I když nejsou k dispozici důkazy o tom, že by se incidence vrozených anomálií u potomků pacientů užívajících simvastatin nebo jiný velmi podobný inhibitor reduktázy HMG-CoA lišila od hodnoty pozorované ve všeobecné populaci, může léčba matky přípravkem snížit koncentrace mevalonátu, který je prekurzorem biosyntézy cholesterolu, u plodu. Ateroskleróza je chronický proces, a pouhé 7/12

8 vysazení hypolipidemik během těhotenství by mělo mít malý dopad na dlouhodobé riziko v souvislosti s primární hypercholesterolémií. Z těchto důvodů se přípravek nesmí podávat těhotným ženám, ženám, které se snaží otěhotnět, nebo u nich lze těhotenství předpokládat. Léčba přípravkem se musí po dobu těhotenství nebo do vyloučení těhotenství přerušit (viz bod 4.3.). Kojení Není známo, zda simvastatin nebo jeho metabolity jsou vylučovány do lidského mléka. Protože do lidského mléka se vylučuje mnoho látek a pro potenciální závažné nežádoucí reakce by ženy užívající simvastatin nesmí své děti kojit (viz bod 4.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek nemá žádný nebo jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při řízení motorových vozidel či obsluze strojů je však třeba mít na paměti, že po uvedení přípravku na trh byla vzácně zaznamenána závrať. 4.8 Nežádoucí účinky Četnosti následujících nežádoucí účinků, které byly zaznamenány v klinických studiích a/nebo po uvedení na trh, jsou kategorizovány dle hodnocení procenta jejich výskytu v rozsáhlých, dlouhodobých, placebem kontrolovaných klinických studiích jako HPS na pacientech a 4S na pacientech (viz bod 5.1). U HPS byly zaznamenávány pouze vážné nežádoucí účinky jako myalgie, zvýšení sérových transamináz a CK. U 4S byly zaznamenány všechny níže uvedené nežádoucí účinky. Pokud bylo procento výskytu u simvastatinu nižší nebo podobné výskytu u placeba v těchto studiích a pokud došlo k podobným odůvodněně příčinně souvisejícím spontánním hlášením účinků, tyto nežádoucí účinky jsou uváděné jako vzácné. Ve studii HPS (viz bod 5.1.) zahrnující pacientů užívajících simvastatin v dávce 40 mg/den (n = ) nebo placebo (n = ) byly profily bezpečnosti u pacientů léčených přípravkem a pacientů užívajících placebo po průměrnou dobu 5 let studie srovnatelné. Četnost vysazení v důsledku nežádoucích účinků byla srovnatelná (4,8 % u pacientů užívajících přípravek ve srovnání s 5,1 % u pacientů užívajících placebo). Incidence myopatie u pacientů užívajících přípravek byla < 0,1 %. Ke zvýšení transamináz (>3násobek horní hranice normálu potvrzená opakovaným vyšetřením) došlo u 0,21 % (n = 21) pacientů užívajících přípravek ve srovnání s 0,09 % (n = 9) pacientů užívajících placebo. Četnosti nežádoucích účinků jsou uváděny takto: Velmi časté (> 1/10), Časté ( 1/100, < 1/10), Méně časté ( 1/1000, < 1/100), Vzácné ( 1/10,000, < 1/1000), Velmi vzácné (< 1/10,000) včetně izolovaných případů. Poruchy krve a lymfatického systému Vzácné: anémie. Poruchy nervového systému Vzácné: bolesti hlavy, parestézie, závrať, periferní neuropatie. Gastrointestinální poruchy Vzácné: zácpa, bolest břicha, plynatost, dyspepsie, průjem, nauzea, zvracení, pankreatitida. Poruchy jater a žlučových cest Vzácné: hepatitida/žloutenka. Velmi vzácné: selhání jater. 8/12

9 Poruchy kůže a podkožní tkáně Vzácné: vyrážka, svědění, alopécie. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Vzácné: myopatie, rhabdomyolýza (viz bod 4.4), myalgie, svalové křeče. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vzácné: asténie. Vzácně byl zaznamenán zjevný syndrom hypersenzitivity s některými z následujících projevů: angioedém, syndrom připomínající lupus, polymyalgia rheumatica, dermatomyositida, vaskulitida, trombocytopénie, esinofilie, zvýšení ESR, artritida a artralgie, kopřivka, fotosenzitivita, horečka, zřervenání, dušnost a malátnost. Vyšetření Vzácné: zvýšení sérových transamináz (alanin aminotransferáza, aspartát aminotransferáza, γ- glutamyl transpeptidáza) (viz bod 4.4 Jaterní účinky), zvýšení alkalické fosfatázy; zvýšení hladin CK v séru (viz bod 4.4). 4.9 Předávkování Dosud byl zaznamenáno jen málo případů předávkování, maximální užitá dávka byla 3,6 g. Všichni pacienti se zotavili bez následků. V případě předávkování neexistuje specifická léčba. Měla by být nasazena symptomatická a podpůrná opatření. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: inhibitor HMG-CoA reduktázy ATC kód: C10A A01 Po perorálním podání se simvastatin, který je inaktivním laktonem, v játrech hydrolyzuje na příslušnou formu β-hydroxy kyseliny, která je silným inhibitorem HMG-CoA reduktázy (3-hydroxy- 3-methylglutarylkoenzym A reduktáza). Tento enzym katalyzuje konverzi HMG-CoA na mevalonát, což je časný a rychlost určující krok v biosyntéze cholesterolu. Ukázalo se, že simvastatin snižuje normální a zvýšené hladiny LDL-C. LDL se tvoří z VLDL (lipoproteinu o velmi nízké hustotě) a k jeho katabolizmu dochází převážně prostřednictvím LDL receptorů s vysokou afinitou. Mechanizmus snižování hladin LDL simvastatinem může zahrnovat jak snižování hladin VLDL cholesterolu (VLDL-C), tak i indukci receptoru LDL s výsledným snížením produkce a zvýšeným katabolizmem LDL-C. Během léčby simvastatinem dochází i k podstatnému snížení hladin apolipoproteinu B. Kromě toho simvastatin středně účinně zvyšuje hladiny HDL-C a snižuje plazmatické hladiny TG. V důsledku těchto změn dochází ke snížení poměrů celkový C/HDL- C a LDL-C/HDL-C. Vysoké riziko ischemické choroby srdeční (ICHS) nebo stávající ischemické choroby srdeční Ve studii Heart Protection Study (HPS) se hodnotily účinky terapie simvastatinem, u pacientů (ve věku let) s hyperlipidemií nebo bez ní, s ischemickou chorobou srdeční, jiným ischemickým arteriálním onemocněním nebo diabetem. V této studii bylo pacientů léčeno přípravkem 40 mg/den a pacientům bylo léčeno placebem po průměrnou dobu 5 let. Při výchozím vyšetření mělo (33 %) pacientů koncentrace LDL-C pod 116 mg/dl; (25 %) pacientů mělo koncentrace mezi 116 mg/dl a 135 mg/dl a (42%) pacientů mělo koncentrace vyšší než 135 mg/dl. 9/12

10 Léčba simvastatinem v dávce 40 mg/den ve srovnání s placebem signifikantně snížila riziko celkové mortality (1 328 [12,9 %] u pacientů léčených simvastatinem versus [14,7 %] u pacientů užívajících placebo; p = 0,0003) díky 18% snížení počtu úmrtí na ICHS (587 [5,7 %] versus 707 [6,9 %]; p = 0,0005; absolutní snížení rizika o 1,2 %). Snížení nevaskulárních úmrtí nedosáhlo klinické významnosti. Simvastatin také snížil riziko velké koronární příhody (souhrnný koncový bod sestávající z nefatálního IM nebo úmrtí na ICHS) o 27 % (p < 0,0001). Simvastatin snížil potřebu absolvování koronárních revaskularizačních výkonů (včetně koronárního bypassu nebo perkutánní transluminální koronární angioplastiky) a revaskularizačních výkonů na periferních tepnách o 30 % (p<0,0001) a 16 % (p=0,006) a na jiných než koronárních tepnách. Simvastatin snížil riziko cévních mozkových příhod o 25 % (p<0,0001) z důvodu 30% snížení ischemické mozkové příhody (p < 0,0001). Kromě toho snížil simvastatin v podskupině pacientů s diabetem riziko rozvoje makroangiopatických komplikací, včetně revaskularizačních výkonů na dolních končetinách (operace nebo angioplastika), amputace dolních končetin, nebo vředů na dolních končetinách o 21 % (p=0,0293). Proporcionální snížení procenta příhod bylo podobné ve všech podskupinách studovaných pacientů, a to pacientů bez ischemické choroby srdeční, ale s onemocnění mozkových tepen nebo periferních artérií, mužů i žen, pacientů mladších nebo starších 70 let v době zařazení do studie, v přítomnosti či nepřítomnosti hypertenze, zejména u pacientů s LDL cholesterolem pod 3,0 mmol/l v době zařazení do studie. Ve studii Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) byl hodnocen účinek léčby přípravkem simvastatinem na celkovou mortalitu u pacientů s ICHS a výchozí hodnotou celkového cholesterolu mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). V této multicentrické, randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii byli nemocní s anginou pectoris nebo prodělaným infarktem myokardu (IM) léčeni dietou, standardní péčí a buď simvastatinem mg/den (n = 2 221) nebo placebem (n = 2 223) po průměrnou dobu 5,4 let. Simvastatin snížil riziko úmrtí o 30 % (absolutní snížení rizika o 3,3%). Riziko úmrtí na ICHS se snížilo o 42 % (absolutní snížení rizika o 3,5%). Simvastatin snížil i riziko závažné koronární příhody (úmrtí na ICHS plus v nemocnici ověřený a němý nefatální IM) o 34 %. Simvastatin dále významně snížil riziko fatálních plus nefatálních cerebrovaskulárních příhod (cévní mozková příhoda a tranzientní ischemická ataka) o 28 %. Mezi skupinami nebyl žádný statisticky významný rozdíl v nekardiovaskulární mortalitě. Primární hypercholesterolémie a smíšená hyperlipidémie Ve studiích srovnávajících účinnost a bezpečnost simvastatinu 10, 20, 40 a 80 mg denně u pacientů s hypercholesterolémií bylo dosaženo průměrného snížení LDL-C o 30, 38, 41 a 47 %, v uvedeném pořadí. Ve studiích na pacientech s kombinovanou (smíšenou) hyperlipidémií léčených simvastatinem v dávce 40 mg a 80 mg bylo průměrné snížení triglyceridů 28% (40 mg) a 33 % (80 mg) (placebo: 2 %) a průměrné zvýšení HDL-C bylo 13 % (40 mg) a 16 % (80 mg) (placebo: 3 %). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Simvastatin je neúčinný lakton, který je rychle hydrolyzován in vivo na příslušnou beta-hydroxy kyselinu, která je silným inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Hydrolýza probíhá zejména v játrech; v lidské plazmě je hydrolýza velmi pomalá. Absorpce Simvastatin je u člověka dobře absorbován a prochází rozsáhlým efektem prvního průchodu játry. Rozklad v játrech závisí na průtoku krve játry. Játra jsou primárním místem účinku účinné formy. Zjištěná biologická dostupnost beta-hydroxy kyseliny v systémovém oběhu po perorální dávce činí méně než 5 % podané dávky. Maximální plazmatická koncentrace aktivního inhibitoru je dosaženo přibližně za 1-2 hodiny po podání simvastatinu. Současný příjem potravy neovlivňuje absorpci. Farmakokinetika jednorázové dávky a opakovaných dávek simvastatinu ukázala, že po opakovaném dávkování přípravku nedochází ke kumulaci. 10/12

11 Distribuce Vazba simvastatinu a jeho účinného metabolitu na proteiny krevní plazmy je > 95 %. Eliminace Simvastatin je substrátem cytochromu CYP3A4 (viz body 4.3 a 4.5). Hlavními metabolity simvastatinu přítomnými v lidské plazmě jsou beta-hydroxy kyselina a čtyři další účinné metabolity. Po perorální dávce radioaktivně označeného simvastatinu u člověka se 13 % radioaktivity vyloučilo močí a 60 % stolicí do 96 hodin. Množství získané ve stolici představuje podíl absorbovaného přípravku vyloučeného žlučí a neabsorbovaný přípravek. Po intravenózní injekci beta-hydroxy kyseliny je průměrný poločas 1,9 hodiny. Průměrně jen 0,3 % i.v. dávky bylo vyloučeno močí ve formě inhibitorů. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Na základě konvenčních studií na zvířatech zaměřených na farmkodynamiku, toxicitu opakované dávky, genotoxicitu a kancerogenitu neexistují další rizika pro pacienta než ta, která mohou být očekávaná v souvislosti s farmakologickým mechanismem. Při maximálních tolerovaných dávkách simvastatin u potkanů a králíků nevyvolal malformace plodu a neměl účinky na fertilitu, reprodukční funkci či neonatální vývoj. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: Monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa (E460), předbobtnalý škrob, butylhydroxyanisol (E320), kyselina askorbová (E300), kyselina citronová (E330), kolidní bezvodý oxid křemičitý (E551), mastek (E553b), magnesium-stearát (E470b) Potah tablety: hypromelosa (E464), červený oxid železitý (E172), žlutý oxid železitý (E172), triethylcitrát (E1505), oxid titaničitý (E171), mastek (E553b), povidon (E1201). 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5 Druh obalu a velikost balení PVC/PVDC /Al blistry obsahující 10, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, nebo 250 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Apotex Europe BV, Leiden, Nizozemsko. 11/12

12 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) APO-SIMVA 10 : 31/289/05-C APO-SIMVA 20 : 31/290/05-C APO-SIMVA 40 : 31/291/05-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /12