Vladimír Moravec, M.D.

Transkript

1 Vladimír Moravec, M.D.

2 HYPOLIPIDEMIKA cca 1,4 MILIARDY Kč / rok

3 1964 Bloch a Lynen Nobelovu cena za medicínu za práci na poznání metabolismu cholesterolu a mastných kyselin (MK) Brown a Goldstein Za soubor prací o LDL receptoru za objasnění etiopatogeneze familiární hypercholesterolemie

4

5

6 práh Desetiletí Roky-měsíce Měsíce-dny zdraví subclinické symptomatické Thrombus Intima Media Lumen Nestabilní angina Nestabilní plát bez zúžení Obtížná diagnóza Častý IM s náhlou smrtí Jednoduché předcházet Plát

7 Tvorba nektrotického jádra Akumulace makrofágů Tvorba fibrosní čepičky

8 Zeslabení fibrosní čepičky Ruptura fibrosní čepičky Hemoragie z malých cév plátu

9 Intraluminalní thrombus Lipidová oblast Thrombus uvnitř plátu

10 Lipoproteiny bohaté na triglyceridy Chylomikrony Lipoproteiny o velmi nízké denzitě (VLDL) Lipoproteiny bohaté na cholesterol Lipoproteiny o nízké denzitě (LDL) Lipoproteiny o vysoké denzitě (HDL)

11 Silně spojen s rozvojem atherosklerózy a kardiovaskulárních příhod 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k 20% zvýšení rizika kardiovaskulární příhody Většina cholesterolu v plazmě je ve formě LDL částic Menší densní LDL jsou více atherogenní než velké densní částice Riziko spojené s LDL-C je zvyšováno dalšími rizikovými faktory: Nízká koncentrace HDL-C kouření hypertenze diabetes

12 HDL má protektivní účinek na riziko vzniku hemoragických příhod Epidemiologické studie ukázaly že čím nižší je hladina HDL, tím vyšší je riziko rozvoje atherosklerózy a hemoragických příhod Snížená hladina (1 mmol/l) zvýšené riziko HDL má je obvykle nízký když jsou vysoké triglyceridy HDL je snížen u kuřáků, obézních a bez fyzické aktivity ApoA-I je hlavní apolipoprotein v HDL a zvýšený apoa-i je spojen s redukcí CV rizika

13 Mohou být spojeny se zvýšeným CV rizikem Spojení se zvýšením hemoragických příhod je komplexní Může být přímý účinek malých TG-rich lipoproteinů nebo Může být spojen s: Nízkou hladinou HDL Vysoce atherogenní formou LDL Hyperinsulinémií a insulinovou rezistancí Prokoagulační stavy Hypertenzí Abdominální obezitou

14 Proteinová složka lipoproteinů ApoB hladina je používána pro stanovení počtu LDL částic a zvýšeného CV rizika ApoA-I hlavní apolipoprotein v HDL a je spojen se snížením CV rizika Funkce apolipoproteinů zahrnuje: Urychlení transportu lipidů Aktivací 3 enzymů podílejících se na metabolismu lipidů lecitin cholesterol acyltransferáza (LCAT) lipoproteinová lipáza (LPL) hepatální triglyceridová lipáza (HTGL) Vazbu na povrchové buněčné receptory

15 Typ lipoprotein lipid I Chylomikrony TAG IIa LDL Cholesterol IIb LDL + VLDL Cholosterol + TAG Klasifikace Deficience LPL Familiární hypertriacylglycerolémie Defekt LDL-receptoru Familiární hypercholesterolémie Familiární / kombinovaná hyperlipoproteinémie Vztah k ICHS Žádný III Β-VLDL Cholosterol + TAG Familiární dysbetalipoproteinémie IV VLDL TAG Familiární hypertriacylglycerolémie V VLDL + chylomikrony TAG Smíšená hypertriacylglycerolémie?

16 Hladiny cholesterol, LDL, HDL a poměr LDL/HDL (aterogenní index) Izolovaná hypercholesterolemie Cholesterol, LDL Izolovaná hypertriglyceridemie TAG, VLDL Izolovaná hyperlipidemie Špatný poměr LDL/HDL, ale celkový cholesterol v mezích normy Kombinovaná hyperlipidemie Špatný poměr LDL/HDL, cholesterol v mezích normy

17

18

19 Snižují intestinální (re)absorpci žlučových kyselin/cholesterolu IONTOMĚNIČE, EZETIMIB Inhibující syntézu cholesterolu a VLDL STATINY, KYS. NIKOTINOVÁ Zvyšující clearance cholesterolu PROBUKOL Ovlivňující syntézu VLDL KYS. NIKOTINOVÁ a její deriváty Ovlivňující konverzi plazmatických lipoproteinů FIBRÁTY

20

21 syntéza cholesterolu probíhá, pro jeho energetickou náročnost, především mezi 2 a 4 hodinou ranní čili v době fyzické inaktivity organismu.

22

23 cholestyramin, colestipol, colesevelam Syntetické pryskyřice, které ve střevním lumen vážou žlučové kyseliny snížený návrat žlučových kyselin do jater zvýšená syntéza ŽK z cholesterolu (aktivace 7-α-hydroxylázy) zvýšené vychytávání LDL játry (up-regulace LDL-receptoru) mobilizace cholesterolu z tkání a odstranění ho z krve kombinace se statiny, fibráty, kys. nikotinovou

24

25 Farmakokinetika: nevstřebávají se (10 6 D), nemetabolizují se léčba u dětí a žen ve fertilním věku Nežádoucí účinky: časté a komplikují léčbu (hlavně spolupráci pacienta) zácpa, nadýmání, malabsorbce vit. K, suchá, olupující se kůže Interakce se současně podanými léčivy Colesevelam má nejnižší NÚ Použití také při obstrukci žlučových cest pro koncentrace ŽK

26 Inhibitor střevní absorpce všech sterolů (fyto- a cholesterolu) snížený přísun cholesterolu do jater Základní účinek: snížení LDL Synergie se statiny (při současném podání redukce LDL až o 25%) FK: dobře absorbován, hned ve střevě konjugován na aktivní glukuronid, dlouhý biologický poločas (22 hod), podléhá enterohepatální cirkulaci, z 80% vylučován žlučí Nežádoucí účinky: Bolesti hlavy, GIT dyskomfort Neověřen EBM - nově zjištěná kancerogenita Nelze kombinovat s iontoměniči

27

28 kompetitivní inhibitory HMG-CoA reduktázy nedostatek cholesterolu v hepatocytech syntéza LDL-receptorů v játrech vychytávání cholesterolu játry Kinetika a metabolismus: Výrazný first-pass effect v játrech- metabolizovány hlavně CYP3A4 a 2C9 (u novějších) inhibicí CYP3A4 (např. ketokonazolem, makrolidová ATB, fibráty ) kumulace a projevy toxicity Simvastatin metabolizován pouze na CYP3A4 riziko interakcí! Pravastatin vylučován také ledvinami Po vstřebání a metabolizaci koncentrovány v játrech aktivním transportem

29

30 Schéma mechanismu účinku statinů STATINY

31 Výskyt koronárních příhod (%) 25 4S-P Sekundární prevence S Lipid-P CARE-P CARE AFCAPS Lipid WOS WOS-P AFCAPS-P LDL-cholesterol (mg/dl) Primární prevence P=Placebo Kastelein. Atherosclerosis 1999;143(16):

32 IND: hyperlipoproteinémie se LDL, v kombinaci s iontoměniči snížení LDL až o 60% KI: gravidita, laktace, děti (omezené zkušenosti) NÚ: Vzestup aktivity aminotransferáz a kreatinkinázy (nutno monitorovat!) Myozitidy kosterních svalů (0,5% pacientů) může vést až k rabdomyolýze a selhání ledvin (nejvíce po kombinaci simvastatin + gemfibrozil)

33 srpen 2001 stažen z trhu cerivastatin v důsledku vysokého rizika rabdomyolýzy nejvíce lipofilní a nejvyšší biologická dostupnost (60 %) v USA velmi často kombinován s gemfibrozilem používán v poměrně vysokých dávkách

34 zlepšení endoteliální dysfunkce podpora tvorby vazodilatačního NO (během 1 měsíce) zvýšení stability aterosklerotického plátu snížení obsahu lipidů inhibice migrace makrofágů a hl. svalových bb. do cévní stěny, inhibice produkce metaloproteináz protizánětlivé působení snížení hladin CRP snížení lipoperoxidace mírné antiagregační a fibrinolytické účinky

35 3.086 pacientů s non-q IM nebo nestabilní AP atorvastatin 80 mg x placebo.16 týdnů rozdíly se objevily od 5. týdne

36 % pacientů s ischemickou příhodou % -36% rozdíl * (p = 0.048) 21% 5 0 Atorvastatin Angioplasty/UC n = 22 of 164 n = 37 of 177 *p=0.048 vs an adjusted significance level of p=0.045 atorvastatin vs angioplasty/uc. Data on file. Parke-Davis, Morris Plains, NJ, Study

37

38 Základní dávka statinu vede k poklesu LDL-C asi o 27% k vzestupu HDL-C asi o 7% Každé zdvojnásobení dávky dále: sníží LDL-C o pouhých 7%, koncentrace HDL cholesterolu se již prakticky nemění. Podobný je účinek statinů na celkový cholesterol. = Násobení dávky statinů tedy nevede k násobení účinku na LDL-C, = Násobení dávky statinů zvyšuje riziko vedlejších účinků

39 MÚ: snížení syntézy TAG (až o 60 %) ne plně objasněn inhibice sekrece VLDL z jater snížení VLDL a následně i LDL, snižuje clearance HDL FK: rozpustné ve vodě, metabolizace v játrech, exkrece ledvinami NÚ: typický rash fenomén kožní zarudnutí a pruritus později vymizí (subjektivní pocity horka lze zmírnit podáním kys. acetylsalicylové) u 1/5 pacientů hyperurikémie IND: všechny dyslipoproteinémie (snižuje hladinu TAG i cholesterolu) Použití v těhotenství se nedoporučuje

40

41

42

43 vytváří strukturně pozměněný LDL odstraňován rychleji z oběhu než normální LDL + Antioxidant -brání vzniku oxidovaných LDL, a tím vzniku pěnových buněk + snížení LDL-cholesterolu o 15 20% - snižuje koncentrace kardioprotektivního HDL! Kinetika: vysoká liposolubilita eliminace několik týdnů po ukončení léčby NÚ: GIT potíže (průjem aj.), bolesti hlavy, závratě NENÍ REGISTROVÁN V ČR (2009)

44 a ovlivňující syntézu VLDL KYS. NIKOTINOVÁ a její deriváty b ovlivňující konverzi plazmatických lipoproteinů FIBRÁTY normální plazmatické koncentrace triglyceridů 2 mmol/l vysoké koncentrace triglyceridů riziko pankreatitidy středně vysoké koncentrace triglyceridů v kombinaci s plazmatickou koncentrací HDL pod 1 mmol/l riziko rozvoje aterosklerózy

45

46 MÚ: aktivitu lipoproteinové lipázy a inhibují produkci VLDL játry (jsou to PPAR-α agonisté) redukce cirkulujících VLDL (TAG) snížení celkového a LDL-cholesterolu mírně stoupá i množství HDL (pokles TAG uvolní kapacitu HDL pro vazbu esterů cholesterolu) Použití: všechny dyslipoproteinémie kromě familiární hypertriglyceridémie (deficience lipoproteinové lipázy) Kinetika: dobrá absorbce ze střeva, vazba na pl.bílk., enterohepatální cirkulace, exkrece hlavně ledvinami NÚ: nauzea, zvracení, kožní vyrážky, riziko vzniku žlučových kamenů? nebezpečné jsou myopatie až rabdomyolýza, arytmie zvýšené riziko při součaném podání statinů nicméně tato kombinace je nově s výhodou užívána ve vybraných případech Clofibrát- chronická toxicita (cholelitiáza, zvyšování celkové mortality)

47

48 o Spojení nefarmakologického přístupu a farmakoterapie : o Monoterapie nahrazována kombinací synergisticky působících hypolipidemik Primární hypertriglyceridémie: zvýšený přívod omega-3-vícenenasycených kyselin fibráty, kys. nikotinová Primární hypercholesterolémie: iontoměniče, statiny, kys. nikotinová Nedostatek HDL: kys. nikotinová přímo zvyšuje hladiny HDL Sekundární hyperlipoproteinémie: léčba příčiny + symptomaticky podle nálezu v krvi

49 Simvastatin+ezetimib Pravastatin+fenofibrát Atorvastatin+amlodipin Atorvastatin+amlodipin (+ASA) (Simvastatin+ASA+Ramipril)