Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls54215/2010 a sukls54216/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls54215/2010 a sukls54216/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU PRAMINO PRAMINO KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ PRAMINO 7 bílých tablet: norgestimatum 0,180 mg ethinylestradiolum 0,035 mg v 1 tabletě 7 světle modrých tablet: norgestimatum 0,215 mg ethinylestradiolum 0,035 mg v 1 tabletě 7 modrých tablet: norgestimatum 0,250 mg ethinylestradiolum 0,035 mg v 1 tabletě PRAMINO 28 7 bílých tablet: norgestimatum 0,180 mg ethinylestradiolum 0,035 mg v 1 tabletě 7 světle modrých tablet: norgestimatum 0,215 mg ethinylestradiolum 0,035 mg v 1 tabletě 7 modrých tablet: norgestimatum 0,250 mg ethinylestradiolum 0,035 mg v 1 tabletě 7 zelených tablet: placebo Přípravek obsahuje laktosu. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Tablety PRAMINO Kulaté, ploché tablety, bílé: na obou stranách vyraženo C 180 světle modré: na obou stranách vyraženo C 215 modré: na obou stranách vyraženo C 250 PRAMINO 28 Kulaté, ploché tablety, bílé: na obou stranách vyraženo C 180 světle modré: na obou stranách vyraženo C 215 modré: na obou stranách vyraženo C 250 zelené: na obou stranách vyraženo C-C 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace 1/14

2 Třífázická perorální estrogen-gestagenní antikoncepce Léčba středně závažných projevů acne vulgaris u žen starších 15 let, u nichž není kontraindikována perorální estrogen-gestagenní antikoncepce, které si tuto antikoncepci zvolí k zábraně početí a dosáhly menarché. 4.2 Dávkování a způsob podání Účinnost perorální antikoncepce Při správném užívání bez vynechání tablety je pravděpodobnost otěhotnění nižší než 1 % (výskyt méně než jedné gravidity za rok na 100 žen užívajících přípravek prvním rokem). Pravděpodobnost otěhotnění se zvyšuje s každou zapomenutou tabletou, aktuální procento selhání v případě opomenutí může dosáhnout 5 % v prvním roce užívání. Tablety PRAMINO (PRAMINO 28) musejí být proto užívány přesně, jak je předepsáno, a musejí být dodržovány pravidelné intervaly nepřesahující 24 hodin Dospělí PRAMINO Perorální antikoncepce a akné: Žena užívá 21 po sobě jdoucích dní jednu tabletu denně. K zajištění spolehlivého antikoncepčního účinku je nutné užívat tablety vždy ve stejnou dobu (v intervalech nepřesahujících 24 hodin). Při léčbě akné lze nástup účinku pozorovat již od prvního cyklu užívání, pro dosažení optimálního účinku je zapotřebí šestiměsíčního užívání a pro zachování účinku je vhodné dlouhodobé užívání při respektování všech zásad platných pro indikaci antikoncepce. Tablety se užívají v pořadí uvedeném na číselně označených blistrech. Na počátku lze rozhodnout, zda žena začne užívat první blistr první nebo pátý den menstruačního cyklu nebo první neděli po začátku menstruačního cyklu. Možné způsoby zahájení: 1. den menstruace: V zahajovacím cyklu se první tableta užije 1. den menstruačního cyklu (1. den menstruačního krvácení) a dále žena užívá postupně sedm bílých, sedm světle modrých a sedm modrých tablet. Poté následuje sedmidenní přestávka v užívání, během níž dochází k pseudomenstruačnímu krvácení počínaje dnem po poslední tabletě s hormonální složkou. Každý další cyklus pak žena začíná užívat další blistr po této sedmidenní přestávce bez ohledu na to, zda krvácení dosud trvá či nikoli. Při tomto způsobu dávkování není po zbytek prvního cyklu nutná žádná další ochrana proti početí. 5. den menstruace: Lepší snášenlivosti a nižšího výskytu nepravidelného krvácení lze docílit zahájením užívání tablet pátým dnem menstruačního krvácení. Další užívání pak sleduje výše popsané schéma. V tomto případě je po dobu prvních sedmi dní nutná ještě i jiná ochrana před početím. Neděle následující po 1. dnu menstruace: Ke zvýšení pohodlí žen užívajících antikoncepci (lehce zapamatovatelný rytmus užívání, absence krvácení během víkendů) lze využít schéma tzv. nedělního startu. V tomto případě začne žena v prvním antikoncepčním cyklu užívat tablety první neděli po začátku menstruačního krvácení (začne-li krvácení v neděli, začíná užívat týž den). Další užívání pak sleduje výše popsané schéma s tím, že první tableta každého dalšího blistru připadá vždy na neděli. Při tomto způsobu užívání musí žena rovněž používat prvních sedm dní jinou antikoncepční metodu. PRAMINO 28 Dávkovací režim je shodný s předešlými způsoby, žena však užívá tablety bez přerušení 28 dní, tj. 7 bílých tablet, 7 světle modrých tablet, 7 modrých tablet s hormonální složkou a 7 zelených placebo tablet. Během užívání zelených placebo tablet se obvykle dostaví krvácení počínaje dnem po poslední tabletě s hormonální složkou Děti 2/14

3 Bezpečnost a účinnost přípravku PRAMINO (PRAMINO 28) u dětí nebyla stanovena. Bezpečnost a účinnost přípravku PRAMINO (PRAMINO 28) byla stanovena u žen reprodukčního věku. Předpokládá se, že bezpečnost a účinnost je totožná u postpubertálních adolescentních dívek. Užívání tohoto přípravku není indikováno před docílením menarché Starší ženy Tento přípravek není určen ženám v post-menopauze Přechod z jiného perorálního antikoncepčního přípravku Při přechodu užívání z jiného, odlišného antikoncepčního přípravku začne žena užívat PRAMINO (PRAMINO 28) první den, který následuje po užití poslední tablety předchozího antikoncepčního přípravku. Odstup od zahájení užívání přípravku PRAMINO (PRAMINO 28) nesmí v žádném případě přesáhnout 7 dní. Pokud dojde k pohlavnímu styku během těchto dní bez medikace, měla by být vzata v úvahu možnost otěhotnění. Při převádění z přípravku obsahujícího pouze perorální gestagen by mělo být užívání přípravku PRAMINO (PRAMINO 28) zahájeno první den po užití poslední tablety. Po úvodních 7 dní by však měla být použita ještě doplňující antikoncepční metoda. Lékař je povinen upozornit na doporučení týkající se přechodu z jiného způsobu hormonální antikoncepce (např. transdermální antikoncepce, injekce atd.), která jsou obsažena v příbalové informaci Užívání po porodu Pokud žena nekojí, je možno zahájit užívání tablet nejdříve 3 týdny po porodu, protože během postpartálního období lze počítat s obecně zvýšeným rizikem tromboembolických komplikací (viz bod Tromboembolie a jiné vaskulární poruchy a 4.6 Těhotenství a kojení). Pokud žena kojí, je zapotřebí počítat s tím, že malá množství steroidních hormonů byla identifikována v mléce kojících matek. Perorální antikoncepční přípravky užívané po porodu mohou navíc narušovat laktaci ve smyslu snížení kvantity a kvality mateřského mléka. V průběhu kojení nelze proto užívání perorální antikoncepce doporučit a kojící matky by měly být upozorněny, aby zahájily užívání antikoncepčních tablet až po úplném odstavení dítěte Užívání po umělém nebo spontánním přerušení těhotenství Po nekomplikovaném umělém přerušení těhotenství nebo revizi dutiny děložní pro spontánní potrat do 20. týdne těhotenství je možno zahájit užívání ihned, ve dni zákroku nebo další den po provedení zákroku. Podpůrná antikoncepční opatření nejsou zapotřebí. Je však zapotřebí vzít v úvahu, že po 10 dnech od umělého nebo spontánního přerušení těhotenství může dojít k ovulaci. Po indukovaném nebo spontánním potratu ve 20. týdnu nebo po 20. týdnu těhotenství je možno zahájit užívání hormonální antikoncepce buď 21. den po zákroku nebo první den první spontánní menstruace před 21. dnem. Prvních 7 dní prvního cyklu musí být používán ještě i další, nehormonální způsob antikoncepce. Ve výjimečných lékařsky odůvodněných případech lze PRAMINO (PRAMINO 28) užívat v prvním týdnu po zákroku v druhém trimestru s přihlédnutím k možnému riziku tromboembolických příhod v období bezprostředně po zákroku (viz bod Tromboembolie a jiné vaskulární poruchy) Pokyny při vynechání tablet V případě vynechání jedné tablety s hormonální složkou (s nejvíce 24hod odstupem mezi užíváním tablet) je zapotřebí tabletu užít, co nejdříve si žena vzpomene. Příští tabletu užije v obvyklou dobu, i když to znamená užít obě tablety v jeden den. V případě vynechání dvou tablet s hormonální složkou v prvním nebo druhém týdnu užije žena dvě tablety, jakmile si vzpomene a dvě tablety příští den. Dále pokračuje v obvyklém užívání jedné tablety 3/14

4 denně, avšak než bude užívat nepřetržitě po 7 dní tablety s hormonální složkou, je nezbytné používat ještě jinou spolehlivou nehormonální metodu antikoncepce. V případě vynechání dvou tablet s hormonální složkou ve třetím týdnu zlikviduje žena zbytek tablet v balení a týž den začne užívat další balení, avšak než bude užívat nepřetržitě po 7 dní tablety s hormonální složkou, je nezbytné používat ještě jinou spolehlivou nehormonální metodu antikoncepce. V případě vynechání tří tablet s hormonální složkou kdykoli během prvních tří týdnů zlikviduje žena zbytek tablet v balení a týž den začne užívat další balení, avšak než bude užívat nepřetržitě po 7 dní tablety s hormonální složkou, je nezbytné používat ještě jinou spolehlivou nehormonální metodu antikoncepce. V případě vynechání některé ze sedmi zelených tablet zlikviduje žena nevyužívané tablety a pokračuje v užívání jedné tablety denně do využívání celého balení Intermenstruální krvácení nebo špinění V případě intermenstruálního krvácení nebo špinění může užívání tablet pokračovat. Toto krvácení obvykle spontánně odezní po třetím cyklu, s možnými individuálními odchylkami. Pokud intermenstruální krvácení přetrvává, je zapotřebí konzultovat lékaře. V případě, že se nedostaví pseudomenstruační krvácení, může užívání tablet pokračovat. Pokud byly tablety užívány správně, nemusí absence krvácení nutně znamenat graviditu. Přesto však by měla být možnost gravidity vyloučena Zvracení/průjem Pokud se dostaví zvracení do 3 hodin po užití tablety nebo úporný průjem trvající déle než 24 hodin, nemusí být antikoncepční účinnost adekvátní a než bude žena užívat nepřetržitě po 7 dní tablety s hormonální složkou, je nezbytné používat ještě jinou nehormonální metodu antikoncepce. Pokud zvracení a/nebo průjem přetrvávají, je zapotřebí konzultovat lékaře, protože antikoncepční účinnost může být zpochybněna. 4.3 Kontraindikace Tromboflebitida nebo tromboembolické poruchy. Hluboká žilní tromboflebitida nebo tromboembolická příhoda v anamnéze. Cerebrovaskulární nebo koronární postižení, Migréna s fokální aurou. Diagnostikovaný nebo suspektní karcinom prsu. Komplikovaná srdeční chlopenní vada Trvalé hodnoty systolického tlaku 160 mmhg nebo trvalé hodnoty diastolického tlaku 100 mmhg. Diabetes s vaskulárními změnami. Karcinom endometria nebo jiný diagnostikovaný nebo suspektní estrogen-dependentní tumor. Neobjasněná abnormální krvácení z genitálního traktu. Cholestatická žloutenka v těhotenství nebo při předchozím užívání perorální antikoncepce. Akutní nebo chronické hepatocelulární onemocnění s abnormálními jaterními funkcemi. Adenom nebo karcinom jater. Potvrzená nebo suspektní gravidita. Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Perorální antikoncepční přípravky nechrání proti HIV infekcím (AIDS) nebo jiným pohlavně přenosným chorobám. 4/14

5 Před zahájením a pravidelně v průběhu užívání hormonální antikoncepce se doporučuje podrobné lékařské vyšetření. Je zapotřebí odebrat kompletní osobní a rodinnou anamnézu. Opakovaná intermenstruální krvácení nebo neočekávané vaginální krvácení vyžadují další zhodnocení Známé poruchy a stavy Při hodnocení rizika a prospěchu perorální antikoncepce by si měl být lékař vědom stavů, při nichž může být zvýšeno riziko komplikací spojených s užíváním perorální hormonální antikoncepce: stavy, které vedou ke zvýšenému riziku rozvoje žilních tromboembolických komplikací, např. dlouhodobá imobilizace nebo rozsáhlé chirurgické výkony, vyšší věk, pozitivní rodinná anamnéza žilního tromboembolismu, obezita (BMI > 30 kg/m 2 ) rizikové faktory arteriálních onemocnění např. kouření, hyperlipidemie, hypertenze (trvalé hodnoty systolického tlaku 140 mmhg nebo hodnoty diastolického tlaku 90 mmhg) a obezita diabetes mellitus těžké deprese, i v anamnéze benigní tumory prsu, fibrocystická dysplazie, abnormální nález na mamogramu hypertenze (trvalé hodnoty systolického tlaku mmhg nebo trvalé hodnoty diastolického tlaku mmhg) kouření. Riziko kardiovaskulárních komplikací se zvyšuje s věkem a počtem vykouřených cigaret Tromboembolie a jiné vaskulární poruchy Užívání jakékoli kombinované perorální antikoncepce přináší zvýšené riziko žilního tromboembolismu (včetně hluboké žilní trombózy a plicní embolie) ve srovnání se situací, kdy k užívání nedochází. Riziko je nejvyšší během prvního roku užívání. Riziko je nižší než riziko venózního tromboembolismu spojeného s těhotenstvím, které se odhaduje na 60 případů na těhotenství. Žilní tromboembolismus je fatální v 1-2 % případů. Epidemiologické studie naznačují, že incidence žilního tromboembolismu u uživatelek perorální antikoncepce s nízkou dávkou estrogenů (< 50 µg ethinylestradiolu) se pohybuje mezi 20 až 40 případy na žen/rok, ale toto odhadnuté riziko kolísá dle typu gestagenu. Incidence žilního tromboembolismu u žen, které neužívají perorální antikoncepci je 5 až 10 případů na žen/rok. Riziko tromboembolických chorob v souvislosti s perorální antikoncepcí nezávisí na délce užívání a vymizí po ukončení užívání. Při užívání perorální antikoncepce bylo hlášeno dvoj až čtyřnásobné relativní riziko pooperačních tromboembolických komplikací. Relativní riziko žilní trombózy je u predisponovaných žen oproti ženám bez těchto dispozic dvojnásobné. V případě delší plánované imobilizace (např. při plánovaných operacích) je vhodné vysadit antikoncepci čtyři týdny před výkonem a obnovit za dva týdny po plné mobilizaci (viz také bod 4.2.3, 4.2.4). Každá pacientka by měla být ošetřujícím lékařem v případech plánovaných operací vždy dotázána, zda užívá perorální antikoncepci. Vzhledem ke zvýšenému riziku rozvoje tromboembolizace bezprostředně v období po porodu by perorální antikoncepce neměla být zahájena dříve než 3 týdny po porodu u žen, které nekojí. Po indukovaném nebo spontánním potratu ve 20. týdnu nebo po 20. týdnu těhotenství je možno zahájit užívání hormonální antikoncepce buď 21. den po zákroku nebo první den první spontánní menstruace před 21. dnem. Relativní riziko arteriální trombózy (např. mrtvice, infarktu myokardu) je zvýšeno za přítomnosti dalších predisponujících faktorů, k nimž patří kouření cigaret, hypertenze, hyperlipidemie, obezita, diabetes, preeklamptická toxemie v anamnéze, valvulární srdeční vada, arteriální fibrilace a vyšší věk. Perorální antikoncepce obsahující 50 nebo více mikrogramů estrogenu je spojována s těmito závažnými vaskulárními komplikacemi. Riziko vaskulárních onemocnění může být sníženo u perorální antikoncepce obsahující nižší dávky estrogenů a gestagen, třebaže to nebylo nezvratně prokázáno. 5/14

6 Riziko závažných kardiovaskulárních nežádoucích účinků se zvyšuje s věkem a při silném kouření. Toto riziko se výrazně projevuje ve věku nad 35 let u žen, které kouří. Ženy užívající hormonální antikoncepci by měly být důrazně vyzvány, aby nekouřily. U některých žen užívajících hormonální antikoncepci bylo hlášeno zvýšení krevního tlaku. Ze studií s perorální antikoncepcí obsahující 50 a více mikrogramů estrogenu vyplývá, že zvýšení je pravděpodobnější u starších žen a při prodlouženém užívání. U mnoha žen se zvýšený krevní tlak navrací po ukončení užívání perorální antikoncepce k normálu. Neexistuje rozdíl ve výskytu hypertenze mezi ženami, které antikoncepci dříve užívaly a nikdy neužívaly. Ženám trpícím hypertenzí (trvalé hodnoty systolického tlaku mmhg nebo trvalé hodnoty diastolického tlaku mmhg) by měl být před zahájením užívání krevní tlak korigován. Pokud dojde během léčbky k významnému zvýšení krevního tlaku (při hodnotách systolického tlaku 140 mmhg nebo hodnotách diastolického tlaku 90 mmhg) mělo by být užívání perorální antikoncepce ukončeno. Obecně, pokud se objeví hypertenze během léčby hormonálními kontraceptivy je třeba ženu převést na nehormonální antikoncepci. Pokud nejsou vhodná jiná kontraceptiva, je možné pokračovat v užívání hormonální antikoncepce společně s anithypertenzní léčbou. V průběhu léčby hormonální antikoncepcí je doporučeno monitorování krevního tlaku. V souvislosti s užíváním perorální antikoncepce byly hlášeny klinické případy retinální trombózy. V případě neobjasněné přechodné, částečné nebo úplné ztráty vidění; objevení se rozostřeného vidění nebo diplopie; papiloedému nebo retinálních vaskulárních lézí je zapotřebí užívání perorální antikoncepce ukončit, neprodleně stanovit diagnózu a zahájit vhodnou léčbu Jaterní choroby Po onemocnění hepatitidou a od normalizace jaterních testů je před užíváním perorální antikoncepce zapotřebí odstupu nejméně tří měsíců. Výskyt benigních a maligních jaterních nádorů (jaterních adenomů a hepatocelulárních karcinomů) je vzácný. Kazuistiky kontrolních studií naznačují, že riziko těchto nádorů se může zvyšovat v souvislosti s užíváním a délkou užívání perorální antikoncepce. Ruptura benigních jaterních adenomů může způsobit úmrtí z důvodu krvácení do dutiny břišní Karcinom reprodukčních orgánů a prsů V případě nediagnostikovaného, přetrvávajícího nebo rekurentního abnormálního vaginálního krvácení by měly být podniknuty příslušné kroky k vyloučení malignity. Otázkou výskytu karcinomu prsu, endometriálního, ovariálního a cervikálního karcinomu u žen užívajících estrogen-gestagenní antikoncepci se zabývalo mnoho epidemiologických studií. Třebaže jsou zprávy protichůdné, většina studií potvrzuje, že užívání perorální antikoncepce není spojeno se všeobecným zvýšením rizika rozvoje karcinomu prsu. V některých studiích bylo hlášeno zvýšené relativní riziko rozvoje karcinomu prsu, zejména v mladším věku. Toto zvýšené relativní riziko souviselo s délkou užívání. V rámci meta-analýzy 54 epidemiologických studií bylo hlášeno, že u žen, které užívají perorální antikoncepci nebo ji užívaly v posledních 10 letech, bylo zjištěno mírné zvýšení rizika diagnostikovaného karcinomu prsu, přestože i metastazující karcinomy mají tendenci se lokalizovat do prsou. Na základě dosud známých skutečností nelze rozhodnout, zda je zvýšení rizika způsobeno časnější diagnostikou karcinomu u žen užívajících antikoncepci, biologickým účinkem estrogengestagenní antikoncepce nebo kombinací obojího. Z této meta-analýzy rovněž vyplývá, že důležitým faktorem u karcinomu prsu je věk, kdy žena ukončí užívání antikoncepce; čím vyšší věk ukončení užívání, tím vyšší výskyt karcinomu prsu. Délka užívání se jeví méně důležitou. Možné zvýšení rizika karcinomu prsu by mělo být se ženou prodiskutováno a posouzeno riziko oproti přínosu kombinované perorální antikoncepce. 6/14

7 Z některých studií vyplývá, že užívání perorální antikoncepce souvisí se zvýšením rizika cervikální neoplazie, včetně cervikálního karcinomu u některých populací. Tyto závěry jsou však kontroverzní, protože nálezy mohou být způsobeny rozdíly v sexuálním chování a dalších faktorech Metabolické účinky Perorální antikoncepční přípravky mohou snižovat glukózovou toleranci. Tento účinek vykazuje přímou souvislost s dávkou estrogenu. Aditivně mohou gestageny zvyšovat sekreci inzulinu a vytvářet rezistenci k inzulinu, tento účinek se u různých gestagenů různí. U žen, které netrpí diabetem, se zdá, že perorální antikoncepce hladinu glukózy nalačno neovlivňuje. Vzhledem k prokázaným účinkům by měly být ženy ve stadiu prediabetu a ženy trpící diabetem během užívání perorální antikoncepce pečlivě monitorovány. Během užívání perorální antikoncepce vykazuje malé množství žen přetrvávající hypertriacylglyceridemi. U žen užívajících perorální antikoncepci byly nalezeny změny v sérových triacylglycerolech a lipoproteinech Bolest hlavy Při prvním záchvatu nebo exacerbaci migrény nebo recidivující, přetrvávající nebo úporné bolesti hlavy je zapotřebí přerušit užívání přípravku a vyšetřit příčinu Nepravidelné krvácení Zejména během prvních tří měsíců může nastat intermenstruální krvácení, špinění nebo absence pseudomenstruačního krvácení. Krvácení nebo špinění často spontánně odezní a většinou nepředstavuje závažnější problémy. Je zapotřebí vyšetřit organickou příčinu, stanovit diagnózu a v případě nutnosti vyloučit malignitu nebo těhotenství. U některých žen se může dostavit amenorea nebo oligorea, zvláště při pozitivní anamnéze. Absence pseudomenstruačního krvácení Pokud se u ženy pravidelně užívající antikoncepční tablety nedostaví pseudomenstruační krvácení, může žena pokračovat v užívání v dalším cyklu. Při přesném užívání lze tedy absenci jednoho pseudomenstruačního krvácení tolerovat. Nedostaví-li se však krvácení ani v další sedmidenní přestávce, je zapotřebí před dalším užíváním přípravku vyloučit těhotenství. Nedostaví-li se pseudomenstruační krvácení při podezření na nesprávné užívání, je rovněž nutno před dalším užíváním přípravku vyloučit těhotenství Chloazma Chloazma se může příležitostně objevit, zejména při chloasma gravidarum v anamnéze. Ženy užívající tento přípravek a inklinující k chloazmatům by se měly vyvarovat slunění nebo ultrafialového záření. Chloazma nemusí být vždy plně reverzibilní. Přípravek obsahuje laktosu. Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, Lappovým nedostatkem laktázy nebo malabsopcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Interakce Změny účinků antikoncepce spojené se souběžným užíváním dalších přípravků Pokud žena užívající hormonální antikoncepci bude současně také užívat léčivé nebo bylinné přípravky, které indukují enzym CYP3A4 metabolizující kontraceptivní hormony, je vhodné jí doporučit doplňkovou antikoncepční metodu nebo jiný druh antikoncepce. Léčivé nebo bylinné přípravky indukující takové enzymy mohou snižovat plazmatické koncentrace kontraceptivních 7/14

8 hormonů, mohou snižovat jejich účinek, nebo mají za následek intermenstruální krvácení. Některé léčivé nebo bylinné přípravky snižující účinek hormonální antikoncepce jsou: hydantoiny barbituráty bosentan karbamazepin felbamát griseofulvin modafinil oxkarbazepin sodná sůl fenytoinu rifampicin třezalka tečkovaná topiramát primidon ritonavir Inhibitory proteázy HIV a nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy V některých případech souběžného užívání inhibitorů proteázy HIV a nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy byly zaznamenány významné změny plazmatických hladin estrogenu a progestinu (snížení nebo zvýšení). Antibiotika Během souběžného užívání hormonální antikoncepce a antibiotik byly hlášeny případy těhotenství, avšak klinické studie farmakokinetiky neprokázaly odpovídající účinky antibiotik na plazmatické koncentrace syntetických steroidů. Zvýšení plazmatických hladin hormonů spojené se souběžným užíváním přípravků Některé léčivé přípravky a grapefruitový džus mohou zvyšovat hladiny ethinylestradiolu v plazmě, pokud jsou užívány souběžně. Jsou to například: acetaminofen kyselina askorbová inhibitory CYP3A4 (zahrnující itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol a flukonazol) grapefruitový džus HMG - CoA inhibitory reduktázy (zahrnující atorvastatin a rosuvastatin). Změny plazmatických hladin souběžně podáváných léčivých přípravků Pokud je kombinovaná hormonální antikoncepce užívána souběžně s jinými léčivými přípravky, může také ovlivnit jejich farmakokinetiku. Léčivé přípravky, u kterých se mohou měnit plazmatické hladiny (díky inhibici CYP): cyklosporin omeprazol prednisolon theofyllin vorikonazol Léčivé přípravky, u kterých se může snižovat plazmatická hladina (díky inhibici glukuronidací) acetaminofen kyselina klofibrová lamotrigin (viz níže) morfin kyselina salicylová temazepam 8/14

9 Při současném užívání hormonálních kontraceptiv spolu s lamotriginem, bylo prokázáno významné snížení plazmatických koncentrací lamotriginu, způsobené indukcí lamotriginu glukuronidací. To může snížit regulaci epileptických záchvatů, a proto může být nezbytná úprava dávky lamotriginu. Lékař má uvážit možnost enzymových změn a konzultovat podrobnější informace lékových interakcí souběžně užívaných léčivých přípravků s hormonálními kontraceptivy Laboratorní vyšetření Perorální antikoncepcí mohou být ovlivněny některé testy endokrinních a jaterních funkcí a krevních komponent: Zvýšení hladin protrombinu a faktorů II, VII, VIII, IX, X, XII a XIII; snížení antitrombinu 3; zvýšení agregability destiček indukované noradrenalinem. Zvýšení vazebného globulinu pro hormony štítné žlázy (TBG) vedoucí ke zvýšení celkového thyreoidního hormonu v cirkulaci, stanovovaného T 4 na koloně nebo radioimunoesejí jako jod vázaný na proteiny (PBI). Absorpce volného T 3 na resině je snížena, reflektující zvýšení TBG, koncentrace volného T 4 není narušena. Možné zvýšení ostatních vazebných proteinů v séru. Zvýšení vazebných globulinů pro pohlavní hormony vede ke zvýšení hladin hormonálních steroidů v séru; avšak volné nebo biologicky aktivní hladiny jsou buď sníženy nebo zůstávají nezměněny. Lipoprotein o vysoké hustotě (HDL-C) a celkový cholesterol (celkový-c) mohou být zvýšeny, lipoprotein o nízké hustotě (LDL-C) může být zvýšen nebo snížen, zatímco poměr LDL-C/HDL-C může být snížen a triacylglyceroly mohou být nezměněny. Tyto účinky jsou závislé na dávkách estrogenu a gestagenu a druhu gestagenu. Glukózová tolerance může být snížena. Hladiny sérových folátů mohou být během užívání perorální antikoncepce sníženy. Může to mít klinický význam u žen, které otěhotní krátce po ukončení perorální antikoncepce. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Přípravek PRAMINO (PRAMINO 28) je během těhotenství kontraindikován. Z epidemiologických studií vyplývá, že riziko vrozených vad u dětí narozených ženám, které užívaly perorální antikoncepci před těhotenstvím, není zvýšeno. Většina současných studií rovněž vylučuje teratogenní účinek, zejména z hlediska srdečních anomálií a vad týkajících se redukce končetin při neúmyslném užívání v časném těhotenství. Kojení Antikoncepční steroidy a/nebo jejich metabolity mohou být vylučovány do mateřského mléka. Kombinované antikoncepční přípravky užívané po porodu mohou navíc narušovat laktaci ve smyslu snížení kvantity a kvality mateřského mléka. Pokud je to možné, měly by být kojící matky vyzvány, aby neužívaly PRAMINO (PRAMINO 28) nebo jiné kombinované antikoncepční přípravky, ale používaly jinou formu antikoncepce až do úplného odstavení dítěte. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje PRAMINO (PRAMINO 28) nemá vliv na schopnost řídit vozidla nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky V souvislosti s užíváním norgestimátu/ethinylestradiolu byly hlášeny dále uváděné nežádoucí účinky (viz rovněž bod 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití): 9/14

10 Hodnocení klinické bezpečnosti přípravku PRAMINO bylo sledováno ve dvou kontrolovaných studiích fáze III: E a E Obě studie byly otevřené, multicentrické, probíhaly dva roky s celkovým počtem zúčastněných. Informace o nežádoucích účincích z těchto kombinovaných studií je uvedena níže. Nejčastěji hlášeným a nejběžnějším nežádoucím účinkem byla bolest hlavy (39 %). Další nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích s frekvencí nižší než 10 % jsou uvedeny v tabulce. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY HLÁŠENÉ V KLINICKÝCH STUDIÍCH PŘÍPRAVKU PRAMINO Třída orgánových systémů Časté nežádoucí účinky (>1/100, <1/10) Méně časté nežádoucí účinky (>1/1 000, <1/100) Srdeční poruchy Edémy Mírné zvýšení krevního tlaku, hypertenze Novotvary benigní, maligní a nespecifikované (včetně cysty a polypů) Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů Intermenstruální krvácení, špinění, amenorea, vaginální kandidóza, citlivost prsů Galaktorea,bolestivost, zvětšení prsů Gastrointestinální Abdominální křeče, Nauzea, zvracení, poruchy nadýmání, nauzea kolitida Poruchy kůže a podkoží Akné, vyrážka Alopecie, hirsutismus, chloazma Poruchy nervového Migréna, změny nálady, Podrážděnost, změny systému deprese libida Celkové a jinde Retence tekutin, změny Změny chuti k jídlu nezařazené poruchy a tělesné hmotnosti lokální reakce po podání (zvýšení nebo snížení) Vzácné nežádoucí účinky (>1/10 000, <1/1 000) Cervikální karcinom, karcinom prsu Erythema (nodosum, multiforme) V souvislosti s užíváním perorální hormonální antikoncepce bylo hlášeno zvýšené riziko těchto nežádoucích účinků: Srdeční poruchy: cévní mozkové příhody, arteriální tromboembolismus, infarkt myokardu, hypertenze. Novotvary benigní, maligní a nespecifikované (včetně cysty a polypů): benigní jaterní tumory, maligní jaterní tumory. Poruchy jater a žlučových cest: intrahepatální cholestáza, cholelitiáza, cholestatická žloutenka, Budd- Chiariho syndrom. Poruchy reprodukčního systému: absence pseudomenstruačního krvácení, amenorea, zvýšení velikosti uterinních fibromyomů, zvýšení cervikální eroze a sekrece, dočasná infertilita po ukončení užívání, špinění, premenstruační syndrom. Choroby prsů: snížení laktace při užívání bezprostředně po porodu. 10/14

11 Poruchy kůže a podkoží: seborea, hypertrichóza, pemfigoid (herpes gestationis), melazma, která může přetrvávat, hemoragická vyrážka,kopřivka, angioedém. Oční poruchy: změny korneálního zakřivení (vydutí), nesnášenlivost kontaktních čoček, xeroftalmie. Poruchy nervového systému: chorea, silné bolesti hlavy. Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde: snížení glukózové tolerance. 4.9 Předávkování Po akutním požití vyšších dávek perorální antikoncepce nebyly pozorovány závažné příznaky intoxikace. Předávkování může způsobit nauzeu, zvracení a u mladých dívek děložní krvácení. Neexistuje antidotum a léčba by měla být symptomatická Příznivé účinky Epidemiologickými studiemi byly prokázány příznivé účinky estrogen-gestagenní perorální antikoncepce. V těchto studiích byly využity údaje získané u přípravků obsahujících dávky estrogenů vyšší než 0,035 mg ethinylestradiolu nebo 0,05 mg mestranolu. Účinky na menstruační cyklus: - zvýšení pravidelnosti cyklu - snížení krevní ztráty a snížení výskytu anémie z nedostatku železa - snížení incidence dysmenorey Účinky vázané na inhibici ovulace: - snížení incidence funkčních ovariálních cyst - snížení incidence mimoděložního těhotenství Ostatní účinky: - snížení incidence fibroadenomů a fibrocystické dysplazie prsou - snížení incidence akutních zánětlivých onemocnění malé pánve - snížení incidence karcinomu endometria - snížení incidence karcinomu ovaria 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Gestageny a estrogeny, fixní kombinace, ATC kód: G03AA11. Chemická struktura norgestimát ethinylestradiol PRAMINO (PRAMINO 28) je nízkodávkovaný třífázový estrogen-gestagenní perorální antikoncepční přípravek. Dávka ethinylestradiolu je konstantní, dávka norgestimátu se zvyšuje ve druhé a třetí fázi. 11/14

12 Perorální antikoncepce Farmakologické vlastnosti estrogenů a gestagenů obsažených v perorální antikoncepci jsou dobře známy, přesto však nejsou přesně objasněny jiné mechanizmy účinku než suprese ovulace. PRAMINO (PRAMINO 28) působí mechanizmem suprese gonadotropinu estrogenními i gestagenními účinky ethinylestradiolu a hlavního metabolitu norgestimátu norelgestrominu. Hlavním mechanizmem účinku je inhibice ovulace, avšak změny týkající se cervikálního hlenu, tubární motility a endometria mohou rovněž přispívat k účinnosti přípravku. Receptorové studie a studie týkající se globulinu vázajícího pohlavní hormony (SHBG) a dále studie preklinické i klinické prokázaly, že norgestimát a jeho hlavní metabolit vykazují po perorálním podání vysokou gestagenní aktivitu s minimální vlastní androgenní aktivitou, což demonstruje vysokou selektivitu přípravku PRAMINO (PRAMINO 28). Norgestimát, v kombinaci s ethinylestradiolem, nezabraňuje estrogeny indukovanému vzestupu SHBG, což vede k nižším sérovým hladinám volného testosteronu ve srovnání s výchozími hodnotami. Mechanizmus antikoncepčního účinku spočívá v inhibici ovulace supresí sekrece gonadotropinů. Pomocnými mechanizmy jsou zvýšení viskozity cervikálního hlenu zabraňující penetraci spermií a změny děložní sliznice, které snižují pravděpodobnost implantace. Akné Akné patří k androgen-dependentním kožním poruchám multifaktoriální etiologie. Kombinace ethinylestradiolu a norgestimátu zvyšuje hladinu globulinu vázajícího pohlavní hormony (SHBG), hlavního bílkovinného nosiče testosteronu u žen a tím snižuje hladinu volného testosteronu. Zvýšení hladiny SHBG je indikátorem případných antiandrogenních účinků perorální hormonální antikoncepce. Užívání kombinace ethinylestradiolu a norgestimátu je spojeno se zlepšením projevů akné v obličeji jinak zdravých žen. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce: Norgestimát i ethinylestradiol se po perorálním podání rychle absorbují. Po jednorázovém nebo opakovaném podání (tři cykly) přípravku PRAMINO (PRAMINO 28) se hladiny norgestimátu pohybují pod hranicí měřitelnosti (0,1 ng/ml) v důsledku rychlého metabolizmu (viz níže Metabolizmus). Jejich metabolity, norelgestromin a norgestrel, se nacházejí v cirkulaci v měřitelných koncentracích a dosahují nejvyšších sérových hladin přibližně za 1,5 hod po podání. Hodnoty norelgestrominu odpovídají dávkování norgestimátu v rozmezí 0,180-0,250 mg. Sérové koncentrace ethinylestradiolu jsou měřitelné za 0,5 hod po podání a dosahují vrcholových hodnot přibližně za 1,2 hod po podání. Distribuce: Norelgestromin a norgestrel jsou vysoce vázány na sérové proteiny (> 97 %), norelgestromin je vázán na albumin avšak nikoli na SHBG, zatímco norgestrel je vázán převážně na SHBG a v mnohem menší míře na albumin. Ethinylestradiol je vázán převážně na sérový albumin. Studie prokázaly, že absence vazby norelgestrominu na SHBG je ojedinělá mezi gestageny obsaženými v perorální antikoncepci a zajišťuje jeho vysokou biologickou aktivitu. Naopak norgestrel metabolizovaný z norgestimátu je vázán na SHBG, což limituje jeho biologickou aktivitu. Tyto skutečnosti spolu se selektivitou norelgestrominu k progesteronovému receptoru vysvětlují jedinečný klinický profil tohoto metabolitu norgestimátu. Metabolizmus: Norgestimát je rychle metabolizován mechanizmem tzv. first-pass efektu (střevním a/nebo jaterním) na farmakologicky aktivní metabolity norelgestromin (vrcholové sérové koncentrace pozorovány za 2 hod) a norgestrel. Ethinylestradiol je metabolizován na různé hydroxylované metabolity a jejich glukuronidové a sulfátové konjugáty. Eliminace: Norelgestromin a norgestrel, a ethinylestradiol jsou následně metabolizovány a jejich metabolity eliminovány ledvinami a stolicí. Eliminační poločas v rovnovážném stavu je 10 až 12/14

13 15 hodin pro ethinylestradiol, 24,9 hodiny pro norelgestromin a 45 hodin pro norgestrel. Po podání 14 C-norgestimátu se do dvou týdnů vyloučí 47 % podané radioaktivity močí a 37 % stolicí. Farmakokinetika v rovnovážném stavu: Po podání 0,250 mg/0,035 mg ethinylestradiolu činily denní hodnoty (průměrná (AUC 0-42h ) v rovnovážném stavu, založené na sérových hladinách nevázaných na SHBG, 18,1 h ng/ml pro norelgestromin a 3,64 h ng/ml pro norgestrel. Po perorálním podání 0,150 mg levonorgestrelu/0,030 mg ethinylestradiolu činila denní hodnota v rovnovážném stavu, založená na sérových hladinách nevázaných na SHBG, 18,9 h ng/ml pro norgestrel. Hodnota norgestrelu po podání 0,250 mg /0,035 mg ethinylestradiolu odpovídá hodnotě po podání levonorgestrelu přibližně v dávce 30 mikrogramů v kombinaci s ethinylestradiolem. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Předklinické účinky byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících maximální expozici u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek PRAMINO Bílé tablety: laktóza, předbobtnalý škrob, magnesium-stearát. Světle modré a modré tablety: laktóza, předbobtnalý škrob, magnesium-stearát, hlinitý lak indigokarmínu. PRAMINO 28 Bílé tablety: laktóza, předbobtnalý škrob, magnesium-stearát. Světle modré a modré tablety: laktóza, předbobtnalý škrob, magnesium-stearát, hlinitý lak indigokarmínu. Zelené tablety: monohydrát laktózy, předbobtnalý škrob, mikrokrystalická celulóza, magnesiumstearát, hlinitý lak indigokarmínu, hlinitý lak chinolinové žluti. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. 6.5 Druh obalu a velikost balení PVC/Alu foliový blistr, příbalová brožurka, kartonové pouzdro, krabička. Velikost balení PRAMINO: 1x 21 tablet, 3x 21 tablet PRAMINO 28: 1x 28 tablet, 3x 28 tablet 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 13/14

14 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Janssen-Cilag s.r.o., Karla Engliše 3201/6, Praha 5, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) PRAMINO: 17/608/96-C PRAMINO 28: 17/130/02-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE PRAMINO: / PRAMINO 28: / DATUM REVIZE TEXTU /14