PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1

2 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Levemir 100 j./ml injekční roztok v zásobní vložce 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 ml obsahuje 100 jednotek insulinum detemirum (vyrobeného rekombinantní DNA technologií v Saccharomyces cerevisiae). 1 zásobní vložka obsahuje 3 ml odpovídající 300 jednotkám. Jedna jednotka inzulinu detemir obsahuje 0,142 mg bezvodého inzulinu detemir bez obsahu solí. Jedna jednotka (j.) inzulinu detemir odpovídá jedné mezinárodní jednotce (m.j.) humánního inzulinu. Pomocné látky viz bod LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok v zásobní vložce Penfill Levemir je čirý bezbarvý roztok s neutrálním ph. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba diabetes mellitus. 4.2 Dávkování a způsob podání Levemir je dlouhodobě působící inzulinový analog používaný jako bazální inzulin v kombinaci s prandiálním krátkodobě nebo rychle působícím inzulinem. Dávkování: Dávkování přípravku Levemir by mělo být upraveno individuálně. Levemir by měl být podáván jednou až dvakrát denně v závislosti na potřebách pacienta. Pacientům, kteří vyžadují k optimalizaci hladiny glukózy v krvi dávkování dvakrát denně, může být večerní dávka podána večer nebo před spaním. Přechod z jiných inzulinů: Přechod na přípravek Levemir z intermediárně nebo dlouhodobě působících inzulinů může vyžadovat úpravu dávky a načasování podávání (viz bod 4.4). Tak jako u všech inzulinů je doporučeno přesné monitorování glukózy během přechodu a několik týdnů poté. Je možné, že bude třeba upravit souběžnou antidiabetickou léčbu (dávku a načasování souběžně podáváných krátkodobě působících inzulinů). Tak jako u všech inzulinů by mělo být monitorování glukózy u starších pacientů a u pacientů s poškozením ledvin nebo jater intenzivnější a dávkování inzulinu detemir by mělo být upraveno individuálně. 2

3 Účinnost a bezpečnost přípravku Levemir nebyly studovány u dětí a dospívajících. Úprava dávky může být nutná také v případě, že je pacient vystaven zvýšené fyzické námaze, změnil svou obvyklou dietu, nebo po dobu souběžného onemocnění. Způsob podání: Subkutánní podání. Levemir se aplikuje subkutánní injekcí do stehna, břišní stěny nebo horní části paže. Tak jako u humánních inzulinů může být rychlost a míra absorpce inzulinu detemir vyšší při subkutánní aplikaci do břicha či deltového svalu než do stehna. Místa vpichu by proto měla být obměňována v rámci téže krajiny. U přípravku Levemir Penfill je přiložena příbalová informace s detailním návodem k použití, který by měl být dodržován. Levemir Penfill je určen k použití spolu s aplikátory Novo Nordisk a jehlami NovoFine. Je třeba postupovat podle detailního návodu přiloženého k aplikátoru. 4.3 Kontraindikace Přecitlivělost na inzulin detemir nebo na kteroukoli pomocnou látku. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Nedostatečné dávkování nebo přerušovaná léčba, zejména u diabetu 1. typu, může vést k hyperglykemii a diabetické ketoacidóze. První symptomy hyperglykemie se obvykle v průběhu hodin nebo dní stupňují. Mezi ně patří žízeň, zvýšená frekvence močení, nauzea, zvracení, ospalost, zarudlá suchá kůže, sucho v ústech, ztráta chuti k jídlu, či acetonový zápach dechu. U diabetu 1. typu mohou vést neléčené hyperglykemické stavy až k diabetické ketoacidóze, která je potenciálně letální. Pokud je dávka inzulinu příliš vysoká ve vztahu k potřebě inzulinu, může se objevit hypoglykemie (viz bod 4.8 a 4.9). Vynechání jídla nebo neplánovaná usilovná fyzická zátěž mohou vést k hypoglykemii. Pacienti, kterým se regulace hladiny glukózy v krvi významně zlepšila, např. zintenzivněnou inzulinovou terapií, mohou zpozorovat změnu v obvyklých varovných symptomech hypoglykemie a měli by být o tom adekvátně informováni. U pacientů s dlouholetým diabetem mohou běžné varovné symptomy vymizet. Souběžná nemoc, především infekce a horečnaté stavy, obvykle zvyšuje pacientovu potřebu inzulinu. Převod pacienta na jiný typ nebo značku inzulinu by měl probíhat pod přísným lékařským dozorem. Změny v síle, značce (výrobce), typu, původu (zvířecí, humánní, analog humánního inzulinu) a/nebo metodě výroby (rekombinantní DNA versus inzulin ze zvířecích zdrojů) mohou vést k potřebě změnit dávkování. Pacienti užívající Levemir mohou vyžadovat změnu dávkování oproti jejich běžnému inzulinu. Pokud je potřeba přizpůsobit dávkování, může k tomu dojít při první dávce nebo během prvních týdnů či měsíců. Levemir by neměl být podáván intravenózně, neboť to může vést k těžké hypoglykemii. Vyvarujte se intramuskulárního podání. Pokud se Levemir smíchá s jinými inzulinovými preparáty, profil působení jedné nebo obou jednotlivých složek se změní. Smíchání přípravku Levemir s rychle působícím inzulinovým analogem, 3

4 jako inzulinem aspart, vede v profilu působení ke snížení a opoždění maximálního účinku ve srovnání s jednotlivými injekcemi. Proto se vyvarujte míchání rychle působícího inzulinu s přípravkem Levemir. O pacientech s těžkou hypalbuminémií jsou k dispozici jen omezené údaje. U těchto pacientů je doporučeno důkladné monitorování. Levemir není určen k použití v inzulinových infúzních pumpách. Levemir obsahuje metakresol, který může způsobovat alergické reakce. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Je známa řada léčivých přípravků, které ovlivňují metabolismus glukózy. Následující látky mohou snížit potřebu inzulinu: Perorální antidiabetické léčivé přípravky, inhibitory monoaminooxidázy (MAOI), neselektivní betablokátory, inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE), salicyláty a alkohol. Následující látky mohou zvýšit potřebu inzulinu: Thiazidy, glukokortikoidy, hormony štítné žlázy a beta-sympatomimetika, růstový hormon a danazol. Betablokátory mohou skrýt hypoglykemické symptomy a prodloužit zotavení z hypoglykemie. Oktreotid/lanreotid může jak zvýšit, tak snížit potřebu inzulinu. Alkohol může zesílit a prodloužit hypoglykemický účinek inzulinu. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství: S aplikací inzulinu detemir během těhotenství neexistují žádné klinické zkušenosti. Co se týče embryotoxicity a teratogenity, reprodukční studie na zvířatech neprokázaly žádné rozdíly mezi inzulinem detemir a humánním inzulinem. Je třeba dbát opatrnosti při předepisování tohoto léku těhotným ženám. Všeobecně se doporučuje u žen s diabetem zvýšená kontrola a monitorování glukózy v krvi během těhotenství a při plánování těhotenství. Potřeba inzulinu obvykle v prvním trimestru klesá a zvyšuje se následně během druhého a třetího trimestru. Po porodu se potřeba inzulinu za normálních okolností rychle vrátí k hodnotám před těhotenstvím. Kojení: S aplikací inzulinu detemir během kojení nejsou žádné klinické zkušenosti. Je třeba dbát opatrnosti při předepisování tohoto léku kojícím ženám. Kojící ženy mohou vyžadovat úpravu dávkování inzulinu a diety. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Schopnost pacienta koncentrovat se a reagovat může být narušena jako důsledek hypoglykemie. To může představovat riziko v situacích, kdy tato schopnost nabývá zvláštní důležitosti (např. řízení automobilu nebo obsluhování strojů). 4

5 Pacienti by měli být upozorněni na to, aby byli opatrní a vyvarovali se řízení při hypoglykemii. To je obzvláště důležité u těch, kteří mají sníženou nebo chybějící citlivost vůči příznakům hypoglykemie nebo mají časté epizody hypoglykemie. Zda je vhodné řídit, by mělo být za těchto okolností zváženo. 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí reakce na lék pozorované u pacientů užívajících Levemir jsou především závislé na dávce a způsobené farmakologickým účinkem inzulinu. Častým nežádoucím účinkem je hypoglykemie. Může se objevit v případě, že dávka inzulinu je příliš vysoká oproti potřebě inzulinu. Z klinických průzkumů je známo, že významná hypoglykemie, definovaná nutností intervence třetí strany, se vyskytuje zhruba u 6% pacientů léčených přípravkem Levemir. Těžká hypoglykemie může vést k bezvědomí a/nebo křečím a může vyústit v přechodné nebo trvalé poškození mozkové funkce nebo dokonce ke smrti. Reakce v místě vpichu se často vyskytují během léčby přípravkem Levemir, jmenovitě u 2% pacientů. Tyto reakce zahrnují zarudnutí, otok a svědění v místě vpichu a jsou obvykle přechodné povahy, tj. normálně během pokračující léčby vymizí. Celkový procentuální podíl léčených pacientů, u nichž se očekávají nežádoucí reakce na lék, se odhaduje na 12%. Frekvence výskytu nežádoucích reakcí na lék, o nichž se podle všeobecného soudu uvažuje ve spojitosti s přípravkem Levemir a které vyplývají z klinických pokusů, jsou uvedeny níže. Poruchy metabolismu a výživy Časté (>1/100, <1/10) Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Časté (>1/100, <1/10) Méně časté (>1/1 000, <1/100) Hypoglykemie: Symptomy hypoglykemie se obvykle objevují náhle. Mohou zahrnovat studený pot, chladnou bledou pokožku, únavu, nervozitu nebo třes, úzkost, neobvyklou vyčerpanost nebo slabost, zmatenost, problémy s koncentrací, ospalost, přílišný hlad, změny vidění, bolest hlavy, nauzeu a palpitace. Těžká hypoglykemie může vést k bezvědomí a/nebo křečím a může vyústit v přechodné nebo trvalé poškození mozkové funkce nebo dokonce ke smrti. Reakce v místě vpichu: Během léčby inzulinem mohou vzniknout reakce v místě vpichu (zarudnutí, otok a svědění v místě vpichu). Tyto reakce jsou obvykle přechodné a normálně vymizí během pokračující léčby. Lipodystrofie: Lipodystrofie může vzniknout v místě vpichu jako následek zanedbání cyklické záměny míst vpichů v dané oblasti. Edém: Edém může vzniknout na počátku léčby inzulinem. Symptomy jsou obvykle přechodné povahy. Poruchy imunitního systému Méně časté (>1/1 000, <1/100) Alergické reakce, kopřivka a vyrážka: Tyto symptomy mohou vzniknout jako následek celkové přecitlivělosti. Dalšími znaky celkové 5

6 Oční poruchy Méně časté (>1/1 000, <1/100) Poruchy nervového systému Vzácné (>1/10 000, <1/1 000) přecitlivělosti mohou být svědění, pocení, gastrointestinální nevolnost, angioneurotický edém, dechové obtíže, palpitace a snížení krevního tlaku. Reakce celkové přecitlivělosti jsou potenciálně život ohrožující. Refrakční poruchy: Refrakční anomálie se mohou vyskytnout na počátku léčby inzulinem. Symptomy jsou obvykle přechodné povahy. Diabetická retinopatie: Dlouhodobě se zlepšující glykemie snižuje riziko vývoje diabetické retinopatie. Na druhou stranu intenzivnější léčba inzulinem s náhlým zlepšením glykemického profilu může být spojena s přechodným zhoršením diabetické retinopatie. Periferní neuropatie: Rychlé zlepšení hladiny glukózy v krvi může být spojeno se stavem akutní bolestivé neuropatie, který je obvykle reverzibilní. 4.9 Předávkování Přesnou nadměrnou dávku inzulinu nelze definovat, neboť hypoglykemie se může vyvíjet postupně přes jednotlivá stádia, pokud jsou podávány příliš vysoké dávky oproti pacientovým potřebám: Mírné hypoglykemické epizody se mohou léčit podáním glukózy nebo výrobků obsahujících cukr perorálně. Proto se doporučuje, aby měl diabetik vždy u sebe výrobky obsahující cukr. Těžké epizody hypoglykemie, kdy pacient upadl do bezvědomí, mohou být léčeny glukagonem (0,5 až 1 mg) aplikovaným nitrosvalově nebo subkutánně školenou osobou, nebo glukózou podanou intravenózně kvalifikovaným zdravotníkem. Pokud pacient neodpovídá na glukagon do 10 až 15 minut, musí být také podána glukóza intravenózně. Po dosažení vědomí je doporučováno podávat pacientovi uhlohydráty perorálně, aby se zabránilo relapsu. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetika. Inzuliny a analoga, dlouhodobě působící. ATC kód: A10AE [navrhováno: podána žádost]. Inzulin detemir je rozpustný dlouhodobě působící bazální inzulinový analog s prodlouženým trváním účinku. Profil působení inzulinu detemir v čase je statisticky významně méně variabilní než u inzulinu NPH, jak je patrné z koeficientů variability (CV) u pacienta pro celkový a maximální farmakodynamický účinek (v tabulce 1). 6

7 Tabulka 1. Variabilita profilu působení inzulinu detemir a NPH u pacienta v čase Farmakodynamický bod obratu Inzulin detemir CV (%) Inzulin NPH CV (%) AUC GIR,0-24h * GIR max ** *Plocha pod křivkou ** Pro rychlost infúze glukózy p <0,001 pro všechna srovnání s inzulinem detemir Prodloužený účinek inzulinu detemir je zprostředkován silným sdružováním molekul inzulinu detemir v místě vpichu a vazbou na albumin prostřednictvím postranních řetězců mastných kyselin. Inzulin detemir je ve srovnání s inzulinem NPH distribuován do periferních cílových tkání pomaleji. Tyto kombinované mechanismy prodloužení délky účinku poskytují lépe reprodukovatelný profil absorpce a účinku u inzulinu detemir ve srovnání s inzulinem NPH. Účinek inzulinu detemir na snížení hladiny glukózy v krvi je způsoben usnadněným vychytáváním glukózy, které následuje po navázání inzulinu na receptory svalových a tukových buněk, a simultánní inhibicí výdeje glukózy z jater. Farm akodynamické parametry pro Levemir a NPH Rychlost infuze glukozy (mg/kg/min) Levem ir NPH 0,2 m.j./kg 0,3 m.j./kg 0,4 m.j./kg 0.3 m.j./kg Doba pů sobení (hod) GIRmax (m g/kg/m in) 1,1 1,4 1,7 1,6 odhadované hodnoty Č as od okamžiku vpíchnutí inzulinu (v hodinách) Levemir.. 0,2 m.j./kg 0,3 m.j./kg...0,4 m.j./kg Obrázek 1: Profily účinku přípravku Levemir u pacientů s diabetem 1. typu. Trvání účinku je až 24 hodin v závislosti na dávce, což umožňuje podávání jednou až dvakrát denně. Pokud se podává dvakrát denně, nastane ustálený stav po podání 2-3 dávek. U dávek v intervalu 0,2-0,4 j./kg dosáhne Levemir více než 50% svého maximálního účinku od 3-4 hodin do zhruba 14 hodin po podání dávky. Proporcionalita dávky ve farmakodynamické odezvě (maximální účinek, trvání účinku, celkový účinek) je pozorována po subkutánním podání. V dlouhodobých léčebných studiích se plazmatická hladina glukózy nalačno zlepšila u pacientů s diabetem 1. typu léčených přípravkem Levemir ve srovnání s pacienty léčenými inzulinem NPH při aplikaci formou bazální nebo bolusové terapie. Kontrola glykemie (HbA 1c ) s přípravkem Levemir je srovnatelná s inzulinem NPH, s menším rizikem nočních hypoglykemií a bez přidruženého přírůstku tělesné hmotnosti. V dlouhodobých klinických studiích byla prokázána nižší každodenní variabilita plazmatické glukózy nalačno při léčbě přípravkem Levemir oproti NPH. 7

8 V klinických studiích byl prokázán účinek přípravku Levemir na snížení glukózy v krvi mimo bazální bolusový režim. Mimo bazální bolusový režim však nebyla prokázána horší hodnota HbA 1c při NPH. V klinických studiích byla celková míra hypoglykemie při aplikaci přípravku Levemir a inzulinu NPH podobná. Analýzy nočních hypoglykemií u diabetu 1. typu prokázaly signifikantně nižší riziko méně závažné noční hypoglykemie (se schopností samoléčby potvrzené glukózou v kapilárách nižší než 2,8 nebo 3,1 mmol/l, pokud je vyjádřena jako glukóza v plazmě ) oproti inzulinu NPH, přičemž u diabetu 2. typu nebyly pozorovány žádné rozdíly. Oproti ostatním inzulinům není terapie přípravkem Levemir spojená s nechtěným přírůstkem tělesné hmotnosti. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce: Maximální sérová koncentrace je dosažena za 6 až 8 hodin po podání. Při podání dvakrát denně je dosaženo rovnovážného stavu sérových koncentrací po aplikaci 2-3 dávek. Variabilita v absorpci u pacientů je nižší u přípravku Levemir než u ostatních bazálních inzulinových preparátů. Ve farmakokinetických vlastnostech inzulinu detemir neexistují žádné klinicky relevantní rozdíly mezi pohlavími. Absolutní biologická dostupnost inzulinu detemir při subkutánním podání je cca 60 %. Distribuce: Zdánlivý distribuční objem inzulinu detemir (cca 0,1 l/kg) značí, že v krvi cirkuluje vysoká frakce inzulinu detemir. Metabolismus: Odbourávání inzulinu detemir je podobné jako u humánního inzulinu; všechny vytvořené metabolity jsou inaktivní. Výsledky in vitro a in vivo studií vazeb na bílkoviny naznačují, že neexistuje klinicky relevantní interakce mezi inzulinem detemir a jinými léčivými přípravky, které se vážou na mastné kyseliny nebo proteiny. Eliminace: Terminální poločas po subkutánním podání je určen rychlostí absorpce z podkožní tkáně. Terminální poločas je 5 až 7 hodin v závislosti na dávce. Linearita: Po subkutánním podání lze v terapeutickém rozmezí dávky sledovat proporcionalitu se sérovými koncentracemi (maximální koncentrace, stupeň absorpce). Populační specifika: Farmakokinetické vlastnosti inzulinu detemir byly zkoumány u dětí (6 12 let) a adolescentů (13 17 let) a byly srovnávány s dospělými s diabetem 1. typu. Ve farmakokinetických vlastnostech zde není klinicky relevantního rozdílu. Nenašel se klinicky relevantní rozdíl ve farmakokinetice inzulinu detemir mezi staršími a mladými lidmi nebo mezi lidmi s poruchou ledvin nebo jater a zdravými lidmi. Na základě provedených studií nejsou očekávány klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice inzulinu detemir mezi zdravými lidmi a lidmi s poruchou ledvin nebo jater. Protože u těchto skupin pacientů nebyly provedeny 8

9 rozsáhlé studie farmakokinetiky inzulinu detemir, doporučuje se u nich důkladně monitorovat glukózu v plazmě. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Předklinické údaje získané na základě tradičních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Údaje o afinitě k receptorům a in-vitro testy mitogenicity neodhalily žádný důkaz zvýšeného mitogenního potenciálu ve srovnání s humánním inzulinem. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Mannitol Fenol Metakresol Dihydrát octanu zinečnatého Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného Chlorid sodný 2N-kyselina chlorovodíková (úprava ph) 2N-hydroxid sodný (úprava ph) Voda na injekci 6.2 Inkompatibility Léčivé přípravky přidané k přípravku Levemir mohou způsobit odbourávání inzulinu detemiru, např. léčivé přípravky obsahující thioly nebo siřičitany. Levemir by se neměl přidávat do infúzních roztoků. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. Po prvním otevření smí být přípravek skladován maximálně 6 týdnů při teplotě nepřekračující 30 C. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (při 2 C - 8 C), ne však v blízkosti mrazicího oddílu. Chraňte před mrazem. Uchovávejte krabičku v zevním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Během použití: Chraňte před chladem. Neuchovávejte při teplotě nad 30 C. Chraňte Levemir před nadměrným teplem a slunečním světlem. 6.5 Druh obalu a velikost balení 3 ml roztoku v zásobní vložce (typ I sklo), s pístem (bromobutyl) a zátkou (bromobutyl/polyisopren) v obalu. Velikost balení po 1, 5 a 10 zásobních vložkách. Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení. 9

10 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním a k jeho likvidaci Levemir Penfill je určen k použití spolu s aplikátory Novo Nordisk a jehlami NovoFine. Je třeba postupovat podle detailního návodu přiloženého k aplikátoru. Levemir je určen k použití jednou osobou. Zásobní vložka se nesmí znovu naplňovat. Levemir by neměl být použit v případě, že není čirý a bezbarvý. Levemir, který byl zmrazen, nesmí být použit. Pacient by měl být poučen, aby po každé aplikaci zlikvidoval jehlu. Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Novo Nordisk A/S DK-2880 Bagsvaerd Dánsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 10. DATUM REVIZE TEXTU 10

11 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Levemir 100 j./ml injekční roztok v předplněném peru 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 ml obsahuje 100 jednotek insulinum detemirum (vyrobeného rekombinantní DNA technologií v Saccharomyces cerevisiae). 1 předplněné pero obsahuje 3 ml odpovídající 300 jednotkám. Jedna jednotka inzulinu detemir obsahuje 0,142 mg bezvodého inzulinu detemir bez obsahu solí. Jedna jednotka (j.) inzulinu detemir odpovídá jedné mezinárodní jednotce (m.j.) humánního inzulinu. Pomocné látky viz bod LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok pro injekce v předplněném peru FlexPen. Levemir je čirý bezbarvý roztok s neutrálním ph. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba diabetes mellitus. 4.2 Dávkování a způsob podání Levemir je dlouhodobě působící inzulinový analog používaný jako bazální inzulin v kombinaci s prandiálním krátkodobě nebo rychle působícím inzulinem. Dávkování: Dávkování přípravku Levemir by mělo být upraveno individuálně. Levemir by měl být podáván jednou až dvakrát denně v závislosti na potřebách pacienta. Pacientům, kteří vyžadují k optimalizaci hladiny glukózy v krvi dávkování dvakrát denně, může být večerní dávka podána večer nebo před spaním. Přechod z jiných inzulinů: Přechod na přípravek Levemir z intermediárně nebo dlouhodobě působících inzulinů může vyžadovat úpravu dávky a načasování podávání (viz bod 4.4). Tak jako u všech inzulinů je doporučeno přesné monitorování glukózy během přechodu a několik týdnů poté. Je možné, že bude třeba upravit souběžnou antidiabetickou léčbu (dávku a načasování souběžně podávaných krátkodobě působících inzulinů). Tak jako u všech inzulinů by mělo být monitorování glukózy u starších pacientů a u pacientů s poškozením ledvin nebo jater intenzivnější a dávkování inzulinu detemir by mělo být upraveno individuálně. 11

12 Účinnost a bezpečnost přípravku Levemir nebyly studovány u dětí a dospívajících. Úprava dávky může být nutná také v případě, že je pacient vystaven zvýšené fyzické námaze, změnil svou obvyklou dietu, nebo po dobu souběžného onemocnění. Způsob podání: Subkutánní podání. Levemir se aplikuje subkutánní injekcí do stehna, břišní stěny nebo horní části paže. Tak jako u humánních inzulinů může být rychlost a míra absorpce inzulinu detemir vyšší při subkutánní aplikaci do břicha či deltového svalu než do stehna. Místa vpichu by proto měla být obměňována v rámci téže krajiny. U přípravku Levemir FlexPen je přiložena příbalová informace s podrobným návodem k použití, jenž by měl být dodržován. 4.3 Kontraindikace Přecitlivělost na inzulin detemir nebo na kteroukoli pomocnou látku. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Nedostatečné dávkování nebo přerušovaná léčba, zejména u diabetu 1. typu, může vést k hyperglykemii a diabetické ketoacidóze. První symptomy hyperglykemie se obvykle v průběhu hodin nebo dní stupňují. Mezi ně patří žízeň, zvýšená frekvence močení, nauzea, zvracení, ospalost, zarudlá suchá kůže, sucho v ústech, ztráta chuti k jídlu, či acetonový zápach dechu. U diabetu 1. typu mohou vést neléčené hyperglykemické stavy až k diabetické ketoacidóze, která je potenciálně letální. Pokud je dávka inzulinu příliš vysoká ve vztahu k potřebě inzulinu, může se objevit hypoglykemie (viz bod 4.8 a 4.9). Vynechání jídla nebo neplánovaná usilovná fyzická zátěž mohou vést k hypoglykemii. Pacienti, kterým se regulace hladiny glukózy v krvi významně zlepšila, např. zintenzivněnou inzulinovou terapií, mohou zpozorovat změnu v obvyklých varovných symptomech hypoglykemie a měli by být o tom adekvátně informováni. U pacientů s dlouholetým diabetem mohou běžné varovné symptomy vymizet. Souběžná nemoc, především infekce a horečnaté stavy, obvykle zvyšuje pacientovu potřebu inzulinu. Převod pacienta na jiný typ nebo značku inzulinu by měl probíhat pod přísným lékařským dozorem. Změny v síle, značce (výrobce), typu, původu (zvířecí, humánní, analog humánního inzulinu) a/nebo metodě výroby (rekombinantní DNA versus inzulin ze zvířecích zdrojů) mohou vést k potřebě změnit dávkování. Pacienti užívající Levemir mohou vyžadovat změnu dávkování oproti jejich běžnému inzulinu. Pokud je potřeba přizpůsobit dávkování, může k tomu dojít při první dávce nebo během prvních týdnů či měsíců. Levemir by neměl být podáván intravenózně, neboť to může vést k těžké hypoglykemii. Vyvarujte se intramuskulárního podání. Pokud se Levemir smíchá s jinými inzulinovými preparáty, profil působení jedné nebo obou jednotlivých složek se změní. Smíchání přípravku Levemir s rychle působícím inzulinovým analogem, jako inzulinem aspart, vede v profilu působení ke snížení a opoždění maximálního účinku ve srovnání 12

13 s jednotlivými injekcemi. Proto se vyvarujte míchání rychle působícího inzulinu s přípravkem Levemir. O pacientech s těžkou hypalbuminémií jsou k dispozici jen omezené údaje. U těchto pacientů je doporučeno důkladné monitorování. Levemir není určen k použití v inzulinových infúzních pumpách. Levemir obsahuje metakresol, který může způsobovat alergické reakce. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Je známa řada léčivých přípravků, které ovlivňují metabolismus glukózy. Následující látky mohou snížit potřebu inzulinu: Perorální antidiabetické léčivé přípravky, inhibitory monoaminooxidázy (MAOI), neselektivní betablokátory, inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE), salicyláty a alkohol. Následující látky mohou zvýšit potřebu inzulinu: Thiazidy, glukokortikoidy, hormony štítné žlázy a beta-sympatomimetika, růstový hormon a danazol. Betablokátory mohou skrýt hypoglykemické symptomy a prodloužit zotavení z hypoglykemie. Oktreotid/lanreotid může jak zvýšit, tak snížit potřebu inzulinu. Alkohol může zesílit a prodloužit hypoglykemický účinek inzulinu. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství: S aplikací inzulinu detemir během těhotenství neexistují žádné klinické zkušenosti. Co se týče embryotoxicity a teratogenity, reprodukční studie na zvířatech neprokázaly žádné rozdíly mezi inzulinem detemir a humánním inzulinem. Je třeba dbát opatrnosti při předepisování tohoto léku těhotným ženám. Všeobecně se doporučuje u žen s diabetem zvýšená kontrola a monitorování glukózy v krvi během těhotenství a při plánování těhotenství. Potřeba inzulinu obvykle v prvním trimestru klesá a zvyšuje se následně během druhého a třetího trimestru. Po porodu se potřeba inzulinu za normálních okolností rychle vrátí k hodnotám před těhotenstvím. Kojení: S aplikací inzulinu detemir během kojení nejsou žádné klinické zkušenosti. Je třeba dbát opatrnosti při předepisování tohoto léku kojícím ženám. Kojící ženy mohou vyžadovat úpravu dávkování inzulinu a diety. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Schopnost pacienta koncentrovat se a reagovat může být narušena jako důsledek hypoglykemie. To může představovat riziko v situacích, kdy tato schopnost nabývá zvláštní důležitosti (např. řízení automobilu nebo obsluhování strojů). Pacienti by měli být upozorněni na to, aby byli opatrní a vyvarovali se řízení při hypoglykemii. To je obzvláště důležité u těch, kteří mají sníženou nebo chybějící citlivost vůči příznakům hypoglykemie nebo mají časté epizody hypoglykemie. Zda je vhodné řídit, by mělo být za těchto okolností zváženo. 13

14 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí reakce na lék pozorované u pacientů užívajících Levemir jsou především závislé na dávce a způsobené farmakologickým účinkem inzulinu. Častým nežádoucím účinkem je hypoglykemie. Může se objevit v případě, že dávka inzulinu je příliš vysoká oproti potřebě inzulinu. Z klinických průzkumů je známo, že významná hypoglykemie, definovaná nutností intervence třetí strany, se vyskytuje zhruba u 6% pacientů léčených přípravkem Levemir. Těžká hypoglykemie může vést k bezvědomí a/nebo křečím a může vyústit v přechodné nebo trvalé poškození mozkové funkce nebo dokonce ke smrti. Reakce v místě vpichu se často vyskytují během léčby přípravkem Levemir, jmenovitě u 2% pacientůtyto reakce zahrnují zarudnutí, otok a svědění v místě vpichu a jsou obvykle přechodné povahy, tj. normálně během pokračující léčby vymizí. Celkový procentuální podíl léčených pacientů, u nichž se očekávají nežádoucí reakce na lék, se odhaduje na 12%. Frekvence výskytu nežádoucích reakcí na lék, o nichž se podle všeobecného soudu uvažuje ve spojitosti s přípravkem Levemir a které vyplývají z klinických pokusů, jsou uvedeny níže. Poruchy metabolismu a výživy Časté (>1/100, <1/10) Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokání reakce reakce po podání Časté (>1/100, <1/10) Méně časté (>1/1 000, <1/100) Hypoglykemie: Symptomy hypoglykemie se obvykle objevují náhle. Mohou zahrnovat studený pot, chladnou bledou pokožku, únavu, nervozitu nebo třes, úzkost, neobvyklou vyčerpanost nebo slabost, zmatenost, problémy s koncentrací, ospalost, přílišný hlad, změny vidění, bolest hlavy, nauzeu a palpitace. Těžká hypoglykemie může vést k bezvědomí a/nebo křečím a může vyústit v přechodné nebo trvalé poškození mozkové funkce nebo dokonce ke smrti. Reakce v místě vpichu: Během léčby inzulinem mohou vzniknout reakce v místě vpichu (zarudnutí, otok a svědění v místě vpichu). Tyto reakce jsou obvykle přechodné a normálně vymizí během pokračující léčby. Lipodystrofie: Lipodystrofie může vzniknout v místě vpichu jako následek zanedbání cyklické záměny míst vpichů v dané oblasti. Edém: Edém může vzniknout na počátku léčby inzulinem. Symptomy jsou obvykle přechodné povahy. Poruchy imunitního systému Méně časté (>1/1 000, <1/100) Alergické reakce, kopřivka a vyrážka: Tyto symptomy mohou vzniknout jako následek celkové přecitlivělosti. Dalšími znaky celkové přecitlivělosti mohou být svědění, pocení, gastrointestinální nevolnost, angioneurotický edém, dechové obtíže, palpitace a snížení krevního tlaku. Reakce celkové přecitlivělosti jsou 14

15 Oční poruchy Méně časté (>1/1 000, <1/100) Poruchy nervového systému Vzácné (>1/10 000, <1/1 000) potenciálně život ohrožující. Refrakční poruchy: Refrakční anomálie se mohou vyskytnout na počátku léčby inzulinem. Symptomy jsou obvykle přechodné povahy. Diabetická retinopatie: Dlouhodobě se zlepšující glykemie snižuje riziko vývoje diabetické retinopatie. Na druhou stranu intenzivnější léčba inzulinem s náhlým zlepšením glykemického profilu může být spojena s přechodným zhoršením diabetické retinopatie. Periferní neuropatie: Rychlé zlepšení hladiny glukózy v krvi může být spojeno se stavem akutní bolestivé neuropatie, který je obvykle reverzibilní. 4.9 Předávkování Přesnou nadměrnou dávku inzulinu nelze definovat, neboť hypoglykemie se může vyvíjet postupně přes jednotlivá stádia, pokud jsou podávány příliš vysoké dávky oproti pacientovým potřebám: Mírné hypoglykemické epizody se mohou léčit podáním glukózy nebo výrobků obsahujících cukr perorálně. Proto se doporučuje, aby měl diabetik vždy u sebe výrobky obsahující cukr. Těžké epizody hypoglykemie, kdy pacient upadl do bezvědomí, mohou být léčeny glukagonem (0,5 až 1 mg) aplikovaným nitrosvalově nebo subkutánně školenou osobou nebo glukózou podanou intravenózně kvalifikovaným zdravotníkem. Pokud pacient neodpovídá na glukagon do 10 až 15 minut, musí být také podána glukóza intravenózně. Po dosažení vědomí je doporučováno podávat pacientovi uhlohydráty perorálně, aby se zabránilo relapsu. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetika. Inzuliny a analoga, dlouhodobě působící. ATC kód: A10AE [navrhováno: podána žádost]. Inzulin detemir je rozpustný dlouhodobě působící bazální inzulinový analog s prodlouženým trváním účinku. Profil působení inzulinu detemir v čase je statisticky významně méně variabilní než u inzulinu NPH, jak je patrné z koeficientů variability (CV) u pacienta pro celkový a maximální farmakodynamický účinek (v tabulce 1). Tabulka 1. Variabilita profilu působení inzulinu detemir a NPH u pacienta v čase Farmakodynamický bod obratu Inzulin detemir CV (%) Inzulin NPH CV (%) AUC GIR,0-24h * GIR max ** *Plocha pod křivkou (Area under the curve) **Pro rychlost infúze glukózy p <0,001 pro všechna srovnání s inzulinem detemir 15

16 Prodloužený účinek inzulinu detemir je zprostředkován silným sdružováním molekul inzulinu detemir v místě vpichu a vazbou na albumin prostřednictvím postranních řetězců mastných kyselin. Inzulin detemir je ve srovnání s inzulinem NPH distribuován do periferních cílových tkání pomaleji. Tyto kombinované mechanismy prodloužení délky účinku poskytují lépe reprodukovatelný profil absorpce a účinku u inzulinu detemir ve srovnání s inzulinem NPH. Účinek inzulinu detemir na snížení hladiny glukózy v krvi je způsoben usnadněným vychytáváním glukózy, které následuje po navázání inzulinu na receptory svalových a tukových buněk, a simultánní inhibicí výdeje glukózy z jater. Farm akodynamické parametry pro Levemir a NPH Rychlost infuze glukozy (mg/kg/min) Levem ir NPH 0,2 m.j./kg 0,3 m.j./kg 0,4 m.j./kg 0.3 m.j./kg Doba pů sobení (hod) GIRmax (m g/kg/m in) 1,1 1,4 1,7 1,6 odhadované hodnoty Č as od okamžiku vpíchnutí inzulinu (v hodinách) Levemir.. 0,2 m.j./kg 0,3 m.j./kg...0,4 m.j./kg Obrázek 1: Profily účinku přípravku Levemir u pacientů s diabetem 1. typu. Trvání účinku je až 24 hodin v závislosti na dávce, což umožňuje podávání jednou až dvakrát denně. Pokud se podává dvakrát denně, nastane ustálený stav po podání 2-3 dávek. U dávek v intervalu 0,2-0,4 j./kg dosáhne Levemir více než 50% svého maximálního účinku od 3-4 hodin do zhruba 14 hodin po podání dávky. Proporcionalita dávky ve farmakodynamické odezvě (maximální účinek, trvání účinku, celkový účinek) je pozorována po subkutánním podání. V dlouhodobých léčebných studiích se plazmatická hladina glukózy nalačno zlepšila u pacientů s diabetem 1. typu léčených přípravkem Levemir ve srovnání s pacienty léčenými inzulinem NPH při aplikaci formou bazální nebo bolusové terapie. Kontrola glykemie (HbA 1c ) s přípravkem Levemir je srovnatelná s inzulinem NPH, s menším rizikem nočních hypoglykemií a bez přidruženého přírůstku tělesné hmotnosti. V dlouhodobých klinických studiích byla prokázána nižší každodenní variabilita plazmatické glukózy nalačno při léčbě přípravkem Levemir oproti NPH. V klinických studiích byl prokázán účinek přípravku Levemir na snížení glukózy v krvi mimo bazální bolusový režim. Mimo bazální bolusový režim však nebyla prokázána horší hodnota HbA 1c při NPH. V klinických studiích byla celková míra hypoglykemie při aplikaci přípravku Levemir a inzulinu NPH podobná. Analýzy nočních hypoglykemií u diabetu 1. typu prokázaly signifikantně nižší riziko méně závažné noční hypoglykemie (se schopností samoléčby potvrzené glukózou v kapilárách nižší než 2,8 nebo 3,1 mmol/l, pokud je vyjádřena jako glukóza v plazmě) oproti inzulinu NPH, přičemž u diabetu 2. typu nebyly pozorovány žádné rozdíly. 16

17 Oproti ostatním inzulinům není terapie přípravkem Levemir spojená s nechtěným přírůstkem tělesné hmotnosti. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce: Maximální sérová koncentrace je dosažena za 6 až 8 hodin po podání. Při podání dvakrát denně je dosaženo rovnovážného stavu sérových koncentrací po aplikaci 2-3 dávek. Variabilita v absorpci u pacientů je nižší u přípravku Levemir než u ostatních bazálních inzulinových preparátů. Ve farmakokinetických vlastnostech inzulinu detemir neexistují žádné klinicky relevantní rozdíly mezi pohlavími. Absolutní biologická dostupnost inzulinu detemir při subkutánním podání je cca 60 %. Distribuce: Zdánlivý distribuční objem inzulinu detemir (cca 0,1 l/kg) značí, že v krvi cirkuluje vysoká frakce inzulinu detemir. Metabolismus: Odbourávání inzulinu detemir je podobné jako u humánního inzulinu; všechny vytvořené metabolity jsou inaktivní. Výsledky in vitro a in vivo studií vazeb na bílkoviny naznačují, že neexistuje klinicky relevantní interakce mezi inzulinem detemir a jinými léčivými přípravky, které se vážou na mastné kyseliny nebo proteiny. Eliminace: Terminální poločas po subkutánním podání je určen rychlostí absorpce z podkožní tkáně. Terminální poločas je 5 až 7 hodin v závislosti na dávce. Linearita: Po subkutánním podání lze v terapeutickém rozmezí dávky sledovat proporcionalitu se sérovými koncentracemi (maximální koncentrace, stupeň absorpce). Populační specifika: Farmakokinetické vlastnosti inzulinu detemir byly zkoumány u dětí (6 12 let) a adolescentů (13 17 let) a byly srovnávány s dospělými s diabetem 1. typu. Ve farmakokinetických vlastnostech zde není klinicky relevantního rozdílu. Nebyl zjištěn klinicky relevantní rozdíl ve farmakokinetice inzulinu detemir mezi staršími a mladými lidmi nebo mezi lidmi s poruchou ledvin nebo jater a zdravými lidmi. Na základě provedených studií nejsou očekávány klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice inzulinu detemir mezi zdravými lidmi a lidmi s poruchou ledvin nebo jater. Protože u těchto skupin pacientů nebyly provedeny rozsáhlé studie farmakokinetiky inzulinu detemir, doporučuje se u nichdůkladně monitorovat glukózu v plazmě. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Předklinické údaje získané na základě tradičních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Údaje o afinitě k receptorům a in-vitro testy mitogenicity neodhalily žádný důkaz zvýšeného mitogenního potenciálu ve srovnání s humánním inzulinem. 17

18 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Mannitol Fenol Metakresol Dihydrát octanu zinečnatého Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného Chlorid sodný 2N-kyselina chlorovodíková (úprava ph) 2N-hydroxid sodný (úprava ph) Voda na injekci 6.2 Inkompatibility Léčivé přípravky přidané k přípravku Levemir mohou způsobit odbourávání inzulinu detemiru, např. léčivé přípravky obsahující thioly nebo siřičitany. Levemir by se neměl přidávat do infúzních roztoků. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. Po prvním otevření smí být přípravek skladován maximálně 6 týdnů při teplotě nepřekračující 30 C. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (při 2 C - 8 C), ne však v blízkosti mrazicího oddílu. Chraňte před mrazem. Pokud Levemir FlexPen nepoužíváte, uchovejte pero uzavřené uzávěrem, který chrání inzulin před světlem. Během použití: Chraňte před chladem. Neuchovávejte při teplotě nad 30 C. Chraňte Levemir před nadměrným teplem a slunečním světlem. 6.5 Druh obalu a velikost balení 3 ml roztoku v zásobní vložce (typ I sklo), s pístem (bromobutyl) a zátkou (bromobutyl/polyisopren), obsažený v předplněném peru (jednoúčelové multidávkovací pero) (polypropylen). Velikost balení po 1, 5 a 10 předplněných perech. Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním a k jeho likvidaci Levemir je určen k použití jednou osobou. Zásobní vložka se nesmí znovu naplňovat. Levemir by neměl být použit v případě, že není čirý a bezbarvý. Levemir, který byl zmrazen, nesmí být použit. Pacient by měl být poučen, aby po každé aplikaci zlikvidoval jehlu. Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 18

19 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Novo Nordisk A/S DK-2880 Bagsvaerd Dánsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 10. DATUM REVIZE TEXTU 19

20 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Levemir 100.j./ml injekční roztok pro injekce v předplněném peru 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 ml obsahuje 100 jednotek insulinum detemirum (vyrobeného rekombinantní DNA technologií v Saccharomyces cerevisiae). 1 předplněné pero obsahuje 3 ml odpovídající 300 jednotkám. Jedna jednotka inzulinu detemir obsahuje 0,142 mg bezvodého inzulinu detemir bez obsahu solí. Jedna jednotka (j.) inzulinu detemir odpovídá jedné mezinárodní jednotce (m.j.) humánního inzulinu. Pomocné látky viz bod LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok pro injekce v předplněném peru InnoLet. Levemir je čirý bezbarvý roztok s neutrálním ph. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba diabetes mellitus. 4.2 Dávkování a způsob podání Levemir je dlouhodobě působící inzulinový analog používaný jako bazální inzulin v kombinaci s prandiálním krátkodobě nebo rychle působícím inzulinem. Dávkování: Dávkování přípravku Levemir by mělo být upraveno individuálně. Levemir by měl být podáván jednou až dvakrát denně v závislosti na potřebách pacienta. Pacientům, kteří vyžadují k optimalizaci hladiny glukózy v krvi dávkování dvakrát denně, může být večerní dávka podána večer nebo před spaním. Přechod z jiných inzulinů: Přechod na Levemir z intermediárně nebo dlouhodobě působících inzulinů může vyžadovat úpravu dávky a načasování podávání (viz bod 4.4). Tak jako u všech inzulinů je doporučeno přesné monitorování glukózy během přechodu a několik týdnů poté. Je možné, že bude třeba upravit souběžnou antidiabetickou léčbu (dávku a načasování souběžně podávaných krátkodobě působících inzulinů). Tak jako u všech inzulinů by mělo být monitorování glukózy u starších pacientů a u pacientů s poškozením ledvin nebo jater intenzivnější a dávkování inzulinu detemir by mělo být upraveno individuálně. 20

21 Účinnost a bezpečnost přípravku Levemir nebyly studovány u dětí a dospívajících. Úprava dávky může být nutná také v případě, že je pacient vystaven zvýšené fyzické námaze, změnil svou obvyklou dietu, nebo po dobu souběžného onemocnění. Způsob podání: Subkutánní podání. Levemir se aplikuje subkutánní injekcí do stehna, břišní stěny nebo horní části paže. Tak jako u humánních inzulinů může být rychlost a míra absorpce inzulinu detemir vyšší při subkutánní aplikaci do břicha či deltového svalu než do stehna. Místa vpichu by proto měla být obměňována v rámci téže krajiny. U přípravku Levemir InnoLet je přiložena příbalová informace s podrobným návodem k použití, jenž by měl být dodržován. 4.3 Kontraindikace Přecitlivělost na inzulin detemir nebo na kteroukoli pomocnou látku. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Nedostatečné dávkování nebo přerušovaná léčba, zejména u diabetu 1. typu, může vést k hyperglykemii a diabetické ketoacidóze. První symptomy hyperglykemie se obvykle v průběhu hodin nebo dní stupňují. Mezi ně patří žízeň, zvýšená frekvence močení, nauzea, zvracení, ospalost, zarudlá suchá kůže, sucho v ústech, ztráta chuti k jídlu, či acetonový zápach dechu. U diabetu 1. typu mohou vést neléčené hyperglykemické stavy až k diabetické ketoacidóze, která je potenciálně letální. Pokud je dávka inzulinu příliš vysoká ve vztahu k potřebě inzulinu, může se objevit hypoglykemie (viz bod 4.8 a 4.9). Vynechání jídla nebo neplánovaná usilovná fyzická zátěž mohou vést k hypoglykemii. Pacienti, kterým se regulace hladiny glukózy v krvi významně zlepšila, např. zintenzivněnou inzulinovou terapií, mohou zpozorovat změnu v obvyklých varovných symptomech hypoglykemie a měli by být o tom adekvátně informováni. U pacientů s dlouholetým diabetem mohou běžné varovné symptomy vymizet. Souběžná nemoc, především infekce a horečnaté stavy, obvykle zvyšuje pacientovu potřebu inzulinu. Převod pacienta na jiný typ nebo značku inzulinu by měl probíhat pod přísným lékařským dozorem. Změny v síle, značce (výrobce), typu, původu (zvířecí, humánní, analog humánního inzulinu) a/nebo metodě výroby (rekombinantní DNA versus inzulin ze zvířecích zdrojů) mohou vést k potřebě změnit dávkování. Pacienti užívající Levemir mohou vyžadovat změnu dávkování oproti jejich běžnému inzulinu. Pokud je potřeba přizpůsobit dávkování, může k tomu dojít při první dávce nebo během prvních týdnů či měsíců. Levemir by neměl být podáván intravenózně, neboť to může vést k těžké hypoglykemii. Vyvarujte se intramuskulárního podání. Pokud se Levemir smíchá s jinými inzulinovými preparáty, profil působení jedné nebo obou jednotlivých složek se změní. Smíchání přípravku Levemir s rychle působícím inzulinovým analogem, jako inzulinem aspart, vede v profilu působení ke snížení a opoždění maximálního účinku ve srovnání s jednotlivými injekcemi. Proto se vyvarujte míchání rychle působícího inzulinu s přípravkem Levemir. 21

22 O pacientech s těžkou hypalbuminémií jsou k dispozici jen omezené údaje. U těchto pacientů je doporučeno důkladné monitorování. Levemir není určen k použití v inzulinových infúzních pumpách. Levemir obsahuje metakresol, který může způsobovat alergické reakce. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Je známa řada léčivých přípravků, které ovlivňují metabolismus glukózy. Následující látky mohou snížit potřebu inzulinu: Perorální antidiabetické léčivé přípravky, inhibitory monoaminooxidázy (MAOI), neselektivní betablokátory, inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE), salicyláty a alkohol. Následující látky mohou zvýšit potřebu inzulinu: Thiazidy, glukokortikoidy, hormony štítné žlázy a beta-sympatomimetika, růstový hormon a danazol. Betablokátory mohou skrýt hypoglykemické symptomy a prodloužit zotavení z hypoglykemie. Oktreotid/lanreotid může jak zvýšit, tak snížit potřebu inzulinu. Alkohol může zesílit a prodloužit hypoglykemický účinek inzulinu. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství: S aplikací inzulinu detemir během těhotenství neexistují žádné klinické zkušenosti. Co se týče embryotoxicity a teratogenity, reprodukční studie na zvířatech neprokázaly žádné rozdíly mezi inzulinem detemir a humánním inzulinem. Je třeba dbát opatrnosti při předepisování tohoto léku těhotným ženám. Všeobecně se doporučuje u žen s diabetem zvýšená kontrola a monitorování glukózy v krvi během těhotenství a při plánování těhotenství. Potřeba inzulinu obvykle v prvním trimestru klesá a zvyšuje se následně během druhého a třetího trimestru. Po porodu se potřeba inzulinu za normálních okolností rychle vrátí k hodnotám před těhotenstvím. Kojení: S aplikací inzulinu detemir během kojení nejsou žádné klinické zkušenosti. Je třeba dbát opatrnosti při předepisování tohoto léku kojícím ženám. Kojící ženy mohou vyžadovat úpravu dávkování inzulinu a diety. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Schopnost pacienta koncentrovat se a reagovat může být narušena jako důsledek hypoglykemie. To může představovat riziko v situacích, kdy tato schopnost nabývá zvláštní důležitosti (např. řízení automobilu nebo obsluhování strojů). Pacienti by měli být upozornění na to, aby byli opatrní a vyvarovali se řízení při hypoglykemii. To je obzvláště důležité u těch, kteří mají sníženou nebo chybějící citlivost vůči příznakům hypoglykemie nebo mají časté epizody hypoglykemie. Zda je vhodné řídit, by mělo být za těchto okolností zváženo. 22

23 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí reakce na lék pozorované u pacientů užívajících Levemir jsou především závislé na dávce a způsobené farmakologickým účinkem inzulinu. Častým nežádoucím účinkem je hypoglykemie. Může se objevit v případě, že dávka inzulinu je příliš vysoká oproti potřebě inzulinu. Z klinických průzkumů je známo, že významná hypoglykemie, definovaná nutností intervence třetí strany, se vyskytuje zhruba u 6% pacientů léčených přípravkem Levemir. Těžká hypoglykemie může vést k bezvědomí a/nebo křečím a může vyústit v přechodné nebo trvalé poškození mozkové funkce nebo dokonce ke smrti. Reakce v místě vpichu se často vyskytují během léčby přípravkem Levemir, jmenovitě u 2% pacientů Tyto reakce zahrnují zarudnutí, otok a svědění v místě vpichu a jsou obvykle přechodné povahy, tj. normálně během pokračující léčby vymizí. Celkový procentuální podíl léčených pacientů, u nichž se očekávají nežádoucí reakce na lék, se odhaduje na 12%. Frekvence výskytu nežádoucích reakcí na lék, o nichž se podle všeobecného soudu uvažuje ve spojitosti s přípravkem Levemir a které vyplývají z klinických pokusů, jsou uvedeny níže. Poruchy metabolismu a výživy Časté (>1/100, <1/10) Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Časté (>1/100, <1/10) Méně časté (>1/1 000, <1/100) Hypoglykemie: Symptomy hypoglykemie se obvykle objevují náhle. Mohou zahrnovat studený pot, chladnou bledou pokožku, únavu, nervozitu nebo třes, úzkost, neobvyklou vyčerpanost nebo slabost, zmatenost, problémy s koncentrací, ospalost, přílišný hlad, změny vidění, bolest hlavy, nauzeu a palpitace. Těžká hypoglykemie může vést k bezvědomí a/nebo křečím a může vyústit v přechodné nebo trvalé poškození mozkové funkce nebo dokonce ke smrti. Reakce v místě vpichu: Během léčby inzulinem mohou vzniknout reakce v místě vpichu (zarudnutí, otok a svědění v místě vpichu). Tyto reakce jsou obvykle přechodné a normálně vymizí během pokračující léčby. Lipodystrofie: Lipodystrofie může vzniknout v místě vpichu jako následek zanedbání cyklické záměny míst vpichů v dané oblasti. Edém: Edém může vzniknout na počátku léčby inzulinem. Symptomy jsou obvykle přechodné povahy. Poruchy imunitního systému Méně časté (>1/1 000, <1/100) Alergické reakce, kopřivka a vyrážka: Tyto symptomy mohou vzniknout jako následek celkové přecitlivělosti. Dalšími znaky celkové přecitlivělosti mohou být svědění, pocení, gastrointestinální nevolnost, angioneurotický edém, dechové obtíže, palpitace a snížení krevního tlaku. Reakce celkové přecitlivělosti jsou 23

24 Oční poruchy Méně časté (>1/1 000, <1/100) Poruchy nervového systému Vzácné (>1/10 000, <1/1 000) potenciálně život ohrožující. Refrakční poruchy: Refrakční anomálie se mohou vyskytnout na počátku léčby inzulinem. Symptomy jsou obvykle přechodné povahy. Diabetická retinopatie: Dlouhodobě se zlepšující glykemie snižuje riziko vývoje diabetické retinopatie. Na druhou stranu intenzivnější léčba inzulinem s náhlým zlepšením glykemického profilu může být spojena s přechodným zhoršením diabetické retinopatie. Periferní neuropatie: Rychlé zlepšení hladiny glukózy v krvi může být spojeno se stavem akutní bolestivé neuropatie, který je obvykle reverzibilní. 4.9 Předávkování Přesnou nadměrnou dávku inzulinu nelze definovat, neboť hypoglykemie se může vyvíjet postupně přes jednotlivá stádia, pokud jsou podávány příliš vysoké dávky oproti pacientovým potřebám: Mírné hypoglykemické epizody se mohou léčit podáním glukózy nebo výrobků obsahujících cukr perorálně. Proto se doporučuje, aby měl diabetik vždy u sebe výrobky obsahující cukr. Těžké epizody hypoglykemie, kdy pacient upadl do bezvědomí, mohou být léčeny glukagonem (0,5 až 1 mg) aplikovaným nitrosvalově nebo subkutánně školenou osobou nebo glukózou podanou intravenózně kvalifikovaným zdravotníkem. Pokud pacient neodpovídá na glukagon do 10 až 15 minut, musí být také podána glukóza intravenózně. Po dosažení vědomí je doporučováno podávat pacientovi uhlohydráty perorálně, aby se zabránilo relapsu. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetika. Inzuliny a analoga, dlouhodobě působící. ATC kód: A10AE [navrhováno: podána žádost]. Inzulin detemir je rozpustný dlouhodobě působící bazální inzulinový analog s prodlouženým trváním účinku. Profil působení inzulinu detemir v čase je statisticky významně méně variabilní než u inzulinu NPH, jak je patrné z koeficientů variability (CV) u pacienta pro celkový a maximální farmakodynamický účinek (v tabulce 1). Tabulka 1. Variabilita profilu působení inzulinu detemir a NPH u pacienta v čase Farmakodynamický bod obratu Inzulin detemir CV (%) Inzulin NPH CV (%) AUC GIR,0-24h * GIR max ** *Plocha pod křivkou (Area under the curve) **Pro rychlost infúze glukózy p <0,001 pro všechna srovnání s inzulinem detemir 24