PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1

2 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU YENTREVE 40 mg enterosolventní tvrdé tobolky. 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Účinnou látkou přípravku YENTREVE je duloxetinum. Jedna tobolka obsahuje 40 mg duloxetinu ve formě duloxetini hydrochloridum. Pomocné látky viz LÉKOVÁ FORMA Enterosolventní tvrdé tobolky Spodní díl tobolky je neprůhledný, oranžový s potiskem 40 mg, horní díl neprůhledný, modrý, s potiskem KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace YENTREVE je určen k terapii středně závažného až závažného mimovolného úniku moči u žen tzv. stresové inkontinence moči (Stress Urinary Incontinence SUI, viz bod 5.1). 4.2 Dávkování a způsob podání Doporučené dávkování YENTREVE je 40 mg dvakrát denně bez závislosti na jídle. Po 2 až 4 týdnech léčby by se měl znovu zhodnotit stav pacientky pro stanovení prospěšnosti a tolerance léčby. Jestliže se u pacientky déle než 4 týdny vyskytují obtěžující nežádoucí účinky, dávka může být redukována na 20 mg dvakrát denně. K potvrzení účinnosti dávky 20 mg dvakrát denně jsou ovšem k dispozici pouze omezené údaje. Účinnost YENTREVE nebyla hodnocena v placebem kontrolovaných studiích delších než tři měsíce. Prospěšnost léčby by měla být posuzována v pravidelných intervalech. Kombinace podávání YENTREVE a cvičení svalů pánevního dna (pelvic floor muscle training PFMT) může být efektivnější než použití těchto typů léčby samostatně. Doporučuje se tedy věnovat pozornost současnému PFMT. Jaterní insuficience: YENTREVE se nesmí používat u žen s onemocněním jater, které vede k poruše jaterních funkcí (viz část 4.3). Renální insuficience: 2

3 U pacientek s lehkou až střední poruchou renálních funkcí není třeba upravovat dávkování. (clearance kreatininu od 30 do 80 ml/min). Pokročilý věk : U starších pacientek je při terapii třeba opatrnosti. Děti a dospívající: Bezpečnost a účinnost podávání duloxetinu pacientkám v této věkové skupině nebyla studována. Léčbu přípravkem YENTREVE nelze proto u dětí a dospívajících doporučit. Ukončení léčby : Při ukončování terapie, která trvala déle než 1 týden se doporučuje postupné snižování dávky přípravku (-z 40 mg dvakrát denně buď na 40 mg jednou denně, nebo na 20 mg dvakrát denně) během 2 týdnů před definitivním vysazením, aby se snížilo riziko možných příznaků z vysazení(viz část 4.4). 4.3 Kontraindikace Přecitlivělost na účinnou látku nebo na pomocné látky přípravku. Onemocnění jater vedoucí k poruše jaterních funkcí (viz část 5.2). Těhotenství a kojení (viz část 4.6). YENTREVE se nesmí podávat v kombinaci s neselektivními ireverzibilními inhibitory monoaminooxidázy - MAOI (viz část 4.5). YENTREVE se nesmí používat v kombinaci s inhibitory CYP1A2, jako je fluvoxamin, ciprofloxacin nebo enoxacin vzhledem k tomu, že tato kombinace má za následek zvýšení plazmatických hladin duloxetinu (viz část 4.5). 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Mánie a křeče YENTREVE je třeba podávat s opatrností pacientkám s anamnézou mánie, bipolární poruchy a/nebo křečí. Užití s antidepresivy Je zapotřebí opatrnosti při podávání YENTREVE v kombinaci s antidepresivy. Zejména není doporučena kombinace se selektivními reverzibilními inhibitory MAO. Mydriáza Ve spojení s užíváním duloxetinu byla popisována mydriáza, je proto zapotřebí opatrnosti při podávání přípravku pacientkám se zvýšeným nitroočním tlakem nebo s rizikem akutního glaukomu s úzkým úhlem. Porucha funkce ledvin U dialyzovaných pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) se vyskytují zvýšené plazmatické hladiny duloxetinu. Pacientky s těžkou poruchou funkce ledvin 3

4 obvykle netrpí stresovou inkontinencí moči. Terapie pacientek s lehkou nebo středně závažnou poruchou funkce ledvin viz část 4.2. Sacharóza YENTREVE enterosolventní tvrdé tobolky obsahují sacharózu. Pacientky se vzácnými dědičnými poruchami fruktózové intolerance, malabsorbce glukózy a galaktózy nebo insuficiencí sacharázy-izomaltázy by tento přípravek neměly užívat. Krvácení V souvislosti s podáváním inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) byly popsány kožní krvácivé projevy jako ekchymózy a purpura. Je doporučena zvýšená opatrnost u pacientek užívajících antikoagulancia a/nebo léčivé přípravky ovlivňující funkci krevních destiček a u pacientek se známým sklonem ke krvácivosti.. Vysazení léčby U některých pacientek se mohou objevit symptomy z vysazení, obzvláště jestliže je léčba přerušena náhle (viz část 4.2) Hyponatrémie Hyponatrémie byla popsána zřídka, převážně u starších pacientek v případě podání YENTREVE a dalších přípravků ze stejné farmakodynamické skupiny. Suicidální myšlenky a chování Stejně jako u jiných přípravků s podobným farmakologickým účinkem (antidepresiva), byly i při léčbě duloxetinem a krátce po jeho vysazení popsány ojedinělé případy výskytu suicidálních myšlenek a chování.. Lékaři by měli pacientům umožnit kdykoliv se svěřit s úzkostnými pocity a náladami. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Inhibitory monoaminooxidázy(inhibitory MAO): vzhledem k riziku vzniku serotoninového syndromu by přípravek YENTREVE neměl být podáván současně s neselektivními ireverzibilními inhibitory monoaminooxidázy (inhibitory MAO) nebo v období minimálně 14 dní po ukončení léčby inhibitory MAO. Vzhledem k plazmatickému poločasu duloxetinu se doporučuje minimálně pětidenní odstup od vysazení YENTREVE do zahájení terapie inhibitory MAO (viz část 4.3). Serotoninový syndrom: serotoninový syndrom byl vzácně popsán u pacientů užívajících SSRI společně se serotoninergními léky. Je vhodná opatrnost při podávání YENTREVE v kombinaci s antidepresívy typu SSRI, tricyklickými antidepresívy jako je klomipramin nebo amitriptylin, s venlafaxinem nebo triptany, tramadolem a tryptofanem. Léky působící na CNS: opatrnost je doporučována při podávání YENTREVE v kombinaci s jinými centrálně působícími léky a přípravky včetně alkoholu a sedativ (benzodiazepiny, morfinomimetika, antipsychotika, fenobarbital, sedativní antihistaminika). Účinky duloxetinu na ostatní léky Léky metabolizované CYP1A2: farmakokinetika theofylinu, substrátu CYP1A2, nebyla v klinické studii významně ovlivněna současným podáním duloxetinu (60 mg dvakrát denně). Tato studie byla provedena u mužů a vzhledem k nižší aktivitě CYP1A2 a vyšším plazmatickým hladinám duloxetinu u žen, nemůže být interakce s CYP1A2 vyloučena. 4

5 Léky metabolizované CYP2D6: současné podávání duloxetinu (40 mg dvakrát denně) zvyšuje AUC tolterodinu v ustáleném stavu (2 mg dvakrát denně) o 71%, ale neovlivňuje farmakokinetiku jeho aktivního 5-hydroxy-metabolitu, a úprava dávky není nutná. Opatrnosti je zapotřebí při podávání duloxetinu v kombinaci s přípravky metabolizovanými převážně CYP2D6, mají-li úzký terapeutický index. Perorální kontraceptiva a další steroidní přípravky: výsledky in vitro studií prokazují, že duloxetin neindukuje katalytickou aktivitu CYP3A. Specifické in vivo studie lékových interakcí nebyly provedeny. Účinky ostatních léků na duloxetin Antacida a H2- antagonisté: současné podání YENTREVE s antacidy obsahujícími sloučeniny hliníku a hořčíku nebo s famotidinem nemělo významný vliv na rychlost nebo míru absorpce duloxetinu při perorálním podání dávky 40 mg Inhibitory CYP1A2: současné podávání YENTREVE se silnými inhibitory CYP1A2 pravděpodobně povede ke zvýšení koncentrací duloxetinu, neboť CYP1A2 se podílí na metabolizmu duloxetinu. Fluvoxamin (100 mg jednou denně), silný inhibitor CYP1A2, snížil zdánlivou plazmatickou clearance duloxetinu přibližně o 77% a šestkrát zvýšil plochu pod křivkou AUC 0-t. Proto by přípravek YENTREVE neměl být podáván se silnými inhibitory CYP1A2 jako je fluvoxamin (viz část 4.3). 4.6Těhotenství a kojení Těhotenství Údaje o užívání duloxetinu u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu při systémové expozici duloxetinu (AUC) nižší, než je maximální expozice při klinických dávkách (viz část 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. U novorozenců se mohou objevit symptomy z vysazení po podávání duloxetinu v těhotenství v období blízkém porodu. YENTREVE je kontraindikován v průběhu těhotenství (viz část 4.3). Kojení Duloxetin a/nebo jeho metabolity jsou vylučovány do mléka kojících samic potkanů. Byly pozorovány nežádoucí účinky na chování u potomstva potkanů v peri-post natálních studiích toxicity (viz část 5.3). Vylučování duloxetinu a/nebo jeho metabolitů do mateřského mléka u člověka nebylo studováno. YENTREVE je kontraindikován v období kojení (viz část 4.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přestože v kontrolovaných studiích duloxetin nevykazoval změny psychomotorických či kognitivních funkcí nebo paměti, může být jeho užívání spojeno se sedací. Pacientky by proto měly být upozorněny na možnost ovlivnění jejich schopnosti řídit vůz nebo obsluhovat nebezpečné stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Bezpečnost YENTREVE byla hodnocena ve čtyřech dvanáctitýdenních, placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientek se stresovou inkontinencí moči (SUI), zahrnujících 958 pacientek léčených duloxetinem a 955 pacientek léčených placebem. Tento soubor představuje 190 pacient/roků při expozici dávce 40 mg dvakrát denně. 5

6 Nejčastěji popisovanými nežádoucími účinky u pacientek léčených YENTREVE byly nausea, sucho v ústech, únava, nespavost a zácpa. Nežádoucí účinky, které se vyskytly významně častěji u pacientek užívajících duloxetin než u pacientek léčených placebem, s frekvencí výskytu 2%, nebo účinky potenciálně klinicky závažné, jsou znázorněny v Tabulkách 1, 2 a 3. Analýza dat ukazuje, že uváděné nežádoucí účinky se typicky objevovaly v prvním týdnu léčby. Většinou však byly tyto nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky pouze mírné až středně závažné a vymizely během 30 dní od jejich vzniku (např. nausea). Ohodnocení četnosti výskytu: velmi časté ( 10%), časté ( 1% a <10%) a méně časté ( 0.1% a <1%). Tabulka 1 Velmi časté nežádoucí účinky ( 10%) TŘÍDA ORGÁNOVÝCH SYSTÉMŮ Nežádoucí účinek YENTREVE N=958 (%) Placebo N=955 (%) Psychiatrické poruchy Nespavost 12,6 1,9 Gastrointestinální poruchy Nausea Sucho v ústech Zácpa 23,2 13,4 11,0 3,7 1,5 2,3 Celkové a jinde nezařazené poruchy Únava 12,7 3,8 a lokální reakce po podání Tabulka 2 Časté nežádoucí účinky ( 1%, <10%) TŘÍDA ORGÁNOVÝCH SYSTÉMŮ Nežádoucí účinek YENTREVE N=958 (%) Placebo N=955 (%) Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Gastrointestinální poruchy Anorexie Snížení chuti k jídlu Žízeň Poruchy spánku Úzkost Snížení libida Anorgasmie Bolesti hlavy Točení hlavy (kromě závratí) Somnolence Třes Rozmazané vidění Nervozita Průjem Zvracení 3,9 2,3 1,0 2,2 1,9 1,5 1,4 9,7 9,5 6,8 2,7 1,3 1,1 5,1 4,8 0,2 0,2 0,1 0,8 0,7 0,3 0,0 6,6 2,6 0,1 0,0 0,1 0 Dyspepsie 3,0 Poruchy kůže a podkoží Zvýšené pocení 4,5 0,8 Celkové jinde nezařazené poruchy a Letargie 2,6 0,3 2,7 1,6 1,3 6

7 lokální reakce po podání Pruritus Slabost Tabulka 3 Méně časté nežádoucí účinky ( 0.1%, <1%) TŘÍDA ORGÁNOVÝCH SYSTÉMŮ Nežádoucí účinek 1,4 1,3 YENTREVE N=958 (%) 0,3 0,3 Placebo N=955 (%) Psychiatrické poruchy Ztráta libida 0,6 0,0 Točení hlavy ( 5%) bylo též uváděno jako častý nežádoucí účinek po vysazení léčby duloxetinem. Terapie duloxetinem byla v průběhu 12-týdenních placebem kontrolovaných klinických studií spojena s lehkým vzestupem ALT, AST a kreatinfosfokinázy - CK (2,1 U/l; 1,3 U/l respektive 5,8 U/l) při srovnání výchozích hodnot a konečného stavu; tyto občasné a přechodné abnormální hodnoty byly pozorovány častěji u pacientek léčených duloxetinem než u pacientek léčených placebem. V rámci 12-týdenních klinických studií byl proveden EKG záznam u 755 pacientek se SUI léčených duloxetinem a u 779 pacientek léčených placebem. QT interval vztažený k srdeční frekvenci se u pacientek léčených duloxetinem nijak nelišil od hodnot zjištěných ve skupině léčené placebem. 4.9 Předávkování Klinické zkušenosti s předávkováním duloxetinem u člověka jsou omezené. V průběhu premarketingových klinických studií nebyly zaznamenány žádné případy předávkování s následkem úmrtí. Byly popsány 4 nefatální případy předávkování (od 300 do 1400 mg), duloxetinem samotným nebo v kombinaci s jinými přípravky. Specifické antidotum duloxetinu není známo. Při předávkování je třeba zajistit volné dýchací cesty, monitorovat vitální funkce a srdeční činnost s příslušnými symptomatickými a podpůrnými opatřeními. Výplach žaludku může být účinný, je-li proveden krátce po požití léku nebo u symptomatických pacientů. Použití aktivního uhlí může snížit absorpci preparátu. Duloxetin má rozsáhlý distribuční objem a nelze proto předpokládat přínos forsírované diurézy, hemoperfúze nebo plazmaferézy. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti ATC kód: dosud není stanoven Duloxetin je kombinovaný inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (5-HT) a noradrenalinu (NE). Slabě inhibuje zpětné vychytávání dopaminu bez jakékoli signifikantní afinity k histaminergním, dopaminergním, cholinergním a adrenergním receptorům. Ve studiích na zvířatech vede zvýšení hladin 5-HT a NE v sakrální míše ke zvýšení tonu uretry zesílenou stimulací příčně pruhovaného svalstva svěrače uretry pudendálními nervy, která se 7

8 projevuje pouze během plnící fáze mikčního cyklu. U žen je předpokládán podobný mechanismus, vedoucí k silnějšímu uzávěru uretry v průběhu zadržování moči při fyzickém stresu, který by mohl vysvětlovat účinnost duloxetinu v terapii žen s SUI. Účinnost duloxetinu podávaného v dávce 40 mg dvakrát denně v léčbě SUI byla stanovena ve čtyřech dvojitě slepých, placebem kontrolovaných studiích, v rámci kterých bylo z 1913 žen se SUI (ve věku od 22 do 83 let) randomizováno 958 pacientek k léčbě duloxetinem a 955 k užívání placeba. Hlavními měřítky účinnosti byly frekvence epizod inkontinence (Incontinence Episode Frequency - IEF) v denících, a skóre specifického dotazníku hodnotícího kvalitu života při inkontinenci (Incontinence Specific Quality ofllife Questionnaire - I-QOL). Frekvence epizod inkontinence: ve všech čtyřech studiích vykazovala skupina léčená duloxetinem 50%-ní nebo vyšší pokles střední hodnoty frekvence inkontinence (IEF ) v porovnání s 33% změnou u placeba. Rozdíly byly pozorovány při každé návštěvě po 4 týdnech (duloxetin 54% a placebo 22%), 8 týdnech (duloxetin 52% a placebo 29%) a po12 týdnech léčby (duloxetin 52% a placebo 33%). V doplňující studii zahrnující pouze pacientky s těžkou SUI byly všechny odpovědi na léčbu duloxetinem dosaženy během 2 týdnů. Účinnost YENTREVE nebyla hodnocena v placebem kontrolovaných studiích delších než tři měsíce. Klinická prospěšnost užívání YENTREVE ve srovnání s placebem nebyla prokázána u žen s mírnou SUI, definovanou v randomizovaných studiích jako IEF < 14/týden. U těchto žen léčba YENTREVE patrně neposkytuje větší užitek než konzervativnější behaviorální intervence. Kvalita života (Incontinence Quality of Life- I-QOL): Skóre dotazníku I-QOL bylo signifikantně zlepšeno ve skupině pacientek léčených duloxetinem ve srovnání se skupinou léčenou placebem. (zlepšení skóre 9,2 versus 5,9, p<0,001). Při hodnocení celkového zlepšení (PGI) významně vyšší počet žen léčených duloxetinem považoval projevy stresové inkontinence za léčbou zlepšené ve srovnání s ženami užívajícími placebo (64,6% versus 50,1%, p<0,001). YENTREVE a předešlé operace pro inkontinenci:existují omezené údaje svědčící pro skutečnost, že prospěšnost užívání YENTREVE není snížena u pacientek trpících stresovou inkontinencí moči, které dříve podstoupily chirurgický zákrok. YENTREVE a cvičení svalů pánevního dna (Pelvic Floor Muscle Training PFMT) : v průběhu 12-týdenní zaslepené, randomizované kontrolované studie YENTREVE prokázal významnější pokles frekvence výskytu epizod inkontinence ve srovnání jak s placebem, tak se samotným PFMT. Kombinovaná léčba (duloxetin + PFMT) prokázala výraznější zlepšení jak v používání vložek, tak ve specifické kvalitě života, než léčba samotným YENTREVE nebo samotným PFMT. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Duloxetin je podáván ve formě izolovaného enantiomeru. Je extenzívně metabolizován oxidačními enzymy (CYP1A2 a polymorfní CYP2D6) a následně konjugován. Farmakokinetika duloxetinu vykazuje mezi jednotlivými osobami rozsáhlou variabilitu( obecně 50-60%), částečně závislou na pohlaví, věku, kouření a stavu komplexu CYP 2D6. Duloxetin je po perorálním podání dobře vstřebáván s dosažením C max za 6 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání je od 32% do 80% (průměrně 50%; N=8 8

9 osob). Jídlo prodlužuje dobu dosažení maximální koncentrace z 6 na 10 hodin a okrajově snižuje rozsah absorpce ( přibližně 11%). Duloxetin je u člověka přibližně z 96% vázán na plazmatické proteiny. Váže se na albumin i na alfa-1 kyselý glykoprotein. Poškození ledvin nebo jater vazbu na bílkoviny neovlivňuje. Duloxetin je extenzívně metabolizován a jeho metabolity jsou vylučovány hlavně močí. CYP2D6 i CYP1A2 katalyzují vznik dvou hlavních metabolitů glukuronid-konjugátu 4-hydroxy duloxetinu a sulfátového konjugátu 5-hydroxy,6-methoxy duloxetinu. Cirkulující metabolity duloxetinu jsou na podkladě in vitro studií považovány za farmakologicky inaktivní. Farmakokinetika duloxetinu u slabých metabolizátorů vzhledem k CYP2D6 nebyla zvlášť zkoumána. Omezená data u těchto pacientů naznačují výskyt zvýšených plazmatických hladin duloxetinu. Poločas eliminace duloxetinu se po perorálním podání pohybuje od 8 do 17 hodin (průměrně 12 hod). Po intravenózním podání se plazmatická clearance duloxetinu pohybuje od 22 l/hod do 46 l/hod (průměrně 36 l/hod). Zdánlivá plazmatická clearance duloxetinu po perorálním podání se pohybuje od 33 do 261 l/hod (průměrně 101 l/hod). Zvláštní skupiny pacientek: Věk: mezi mladšími a staršími ženami ( 65 let) byly nalezeny rozdíly ve farmakokinetice přípravku (u starších je zvýšena AUC přibližně o 25% a plazmatický poločas prodloužen přibližně o 25%), avšak velikost těchto rozdílů není natolik významná, aby bylo nutné upravovat dávku. Poškození ledvin: dialyzované pacientky v konečném stadiu selhání ledvin (end stage renal disease ESRD) měly dvojnásobně vyšší hodnoty C max a AUC duloxetinu ve srovnání se zdravými jedinci. U pacientek s mírným nebo středním poškozením ledvin jsou o farmakokinetice duloxetinu k dispozici pouze omezené údaje. Jaterní insuficience: středně závažné onemocnění jater (třída B Child-Pughovy klasifikace) ovlivňovalo farmakokinetiku duloxetinu. Zdánlivá plazmatická clearance duloxetinu byla u těchto pacientek ve srovnání se zdravými jedinci o 79 % nižší, konečný poločas byl 2,3-krát delší a AUC 3,7-krát vyšší. U pacientek s lehkou nebo s těžkou jaterní insuficiencí nebyla farmakokinetika duloxetinu a jeho metabolitů studována. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Duloxetin nevykázal ve standardním souboru testů genotoxicitu a v pokusech na potkanech nebyl kancerogenní. V játrech byly u potkanů v průběhu studií na kancerogenitu popsány vícejaderné buňky s absencí jiných histopatologických změn. Přesný mechanismus vzniku a klinický význam je neznámý. Myší samice, kterým byl duloxetin podáván po dobu 2 let, měly zvýšenou incidenci hepatocelulárních adenomů a karcinomů pouze při podávání vysokých dávek (144 mg/kg/den), tyto nádory byly ale považovány za sekundární následek indukce hepatálních mikrosomálních enzymů. Není známo, zda jsou výsledky studií na myších relevantní i pro lidi. Samice potkanů, kterým byl podáván duloxetin před a v průběhu páření a na počátku březosti v systémových dávkách odpovídajících maximálním klinickým dávkám (AUC), měly nižší spotřebu potravy, pokles tělesné hmotnosti, poruchy estrálního cyklu, pokles v ukazatelích porodnosti živých mláďat, nižší přežití novorozených mláďat a jejich opožděný růst. Ve studii embryotoxicity u 9

10 králíků byl pozorován vyšší výskyt kardiovaskulárních a skeletálních malformací při systémových dávkách odpovídajících maximálním klinickým dávkám (AUC). V jiné studii, testující vyšší dávky odlišné soli duloxetinu, nebyly malformace pozorovány. Ve studiích prenatální a postnatální toxicity u potkanů duloxetin indukoval nežádoucí účinky v chování u potomků při dávkách nižších než maximální klinická expozice (AUC). 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Obsah tobolky: Hypromelosa Acetátosukcinát hypromelosy Sacharosa Zrněný cukr Mastek Oxid titaničitý (E171) Triethyl-citrát. Tobolka: želatina, natrium-lauryl-sulfát, oxid titaničitý (E 171), indigokarmín (E 132), červený oxid železitý (E172), žlutý oxid železitý (E172), černý potiskovací inkoust černý potiskovací inkoust: černý oxid žekezitý, propylenglykol, šelak Barva horního dílu tobolky: Neprůhledná, modrá Barva spodního dílu tobolky: Neprůhledná, oranžová 6.2 Inkompatibility Nejsou známy. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu. Uchovávejte při teplotě do 30 C. 6.5 Druh obalu a velikost balení Polyvinylchloridový (PVC), polyethylenový (PE) a polychlorotrifluoroethylenový (PCTFE) blister uzavřený hliníkovou folií. Velikost balení : 40 mg: 28, 56, 98, 140 a 196 (2x98) tobolek 10

11 Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním Nejsou žádná zvláštní doporučení. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nizozemsko. 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A) 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 10. DATUM REVIZE TEXTU 11

12 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU YENTREVE 20 mg enterosolventní tvrdé tobolky. 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Účinnou látkou přípravku YENTREVE je duloxetinum. Jedna tobolka obsahuje 20 mg duloxetinu ve formě duloxetini hydrochloridum. Pomocné látky viz LÉKOVÁ FORMA Enterosolventní tvrdé tobolky Spodní díl tobolky je neprůhledný, modrý s potiskem 20 mg, horní díl neprůhledný, modrý, s potiskem KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace YENTREVE je určen k terapii středně závažného až závažného mimovolného úniku moči u žen tzv. stresové inkontinence moči (Stress Urinary Incontinence SUI, viz bod 5.1). 4.3 Dávkování a způsob podání Doporučené dávkování YENTREVE je 40 mg dvakrát denně bez závislosti na jídle. Po 2 až 4 týdnech léčby by se měl znovu zhodnotit stav pacientky pro stanovení prospěšnosti a tolerance léčby. Jestliže se u pacientky déle než 4 týdny vyskytují obtěžující nežádoucí účinky, dávka může být redukována na 20 mg dvakrát denně. K potvrzení účinnosti dávky 20 mg dvakrát denně jsou ovšem k dispozici pouze omezené údaje. Účinnost YENTREVE nebyla hodnocena v placebem kontrolovaných studiích delších než tři měsíce. Prospěšnost léčby by měla být posuzována v pravidelných intervalech. Kombinace podávání YENTREVE a cvičení svalů pánevního dna (pelvic floor muscle training PFMT) může být efektivnější než použití těchto typů léčby samostatně. Doporučuje se tedy věnovat pozornost současnému PFMT. Jaterní insuficience: YENTREVE se nesmí používat u žen s onemocněním jater, které vede k poruše jaterních funkcí (viz část 4.3). Renální insuficience: 12

13 U pacientek s lehkou až střední poruchou renálních funkcí není třeba upravovat dávkování. (clearance kreatininu od 30 do 80 ml/min). Pokročilý věk : U starších pacientek je při terapii třeba opatrnosti. Děti a dospívající: Bezpečnost a účinnost podávání duloxetinu pacientkám v této věkové skupině nebyla studována. Léčbu přípravkem YENTREVE nelze proto u dětí a dospívajících doporučit. Ukončení léčby : Při ukončování terapie, která trvala déle než 1 týden se doporučuje postupné snižování dávky přípravku (-z 40 mg dvakrát denně buď na 40 mg jednou denně, nebo na 20 mg dvakrát denně) během 2 týdnů před definitivním vysazením, aby se snížilo riziko možných příznaků z vysazení(viz část 4.4). 4.3 Kontraindikace Přecitlivělost na účinnou látku nebo na pomocné látky přípravku. Onemocnění jater vedoucí k poruše jaterních funkcí (viz část 5.2). Těhotenství a kojení (viz část 4.6). YENTREVE se nesmí podávat v kombinaci s neselektivními ireverzibilními inhibitory monoaminooxidázy - MAOI (viz část 4.5). YENTREVE se nesmí používat v kombinaci s inhibitory CYP1A2, jako je fluvoxamin, ciprofloxacin nebo enoxacin vzhledem k tomu, že tato kombinace má za následek zvýšení plazmatických hladin duloxetinu (viz část 4.5). 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Mánie a křeče YENTREVE je třeba podávat s opatrností pacientkám s anamnézou mánie, bipolární poruchy a/nebo křečí. Užití s antidepresivy Je zapotřebí opatrnosti při podávání YENTREVE v kombinaci s antidepresivy. Zejména není doporučena kombinace se selektivními reverzibilními inhibitory MAO. Mydriáza Ve spojení s užíváním duloxetinu byla popisována mydriáza, je proto zapotřebí opatrnosti při podávání přípravku pacientkám se zvýšeným nitroočním tlakem nebo s rizikem akutního glaukomu s úzkým úhlem. Porucha funkce ledvin U dialyzovaných pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) se vyskytují zvýšené plazmatické hladiny duloxetinu. Pacientky s těžkou poruchou funkce ledvin 13

14 obvykle netrpí stresovou inkontinencí moči. Terapie pacientek s lehkou nebo středně závažnou poruchou funkce ledvin viz část 4.2. Sacharóza YENTREVE enterosolventní tvrdé tobolky obsahují sacharózu. Pacientky se vzácnými dědičnými poruchami fruktózové intolerance, malabsorbce glukózy a galaktózy nebo insuficiencí sacharázy-izomaltázy by tento přípravek neměly užívat. Krvácení V souvislosti s podáváním inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) byly popsány kožní krvácivé projevy jako ekchymózy a purpura. Je doporučena zvýšená opatrnost u pacientek užívajících antikoagulancia a/nebo léčivé přípravky ovlivňující funkci krevních destiček a u pacientek se známým sklonem ke krvácivosti.. Vysazení léčby U některých pacientek se mohou objevit symptomy z vysazení, obzvláště jestliže je léčba přerušena náhle (viz část 4.2) Hyponatrémie Hyponatrémie byla popsána zřídka, převážně u starších pacientek v případě podání YENTREVE a dalších přípravků ze stejné farmakodynamické skupiny. Suicidální myšlenky a chování Stejně jako u jiných přípravků s podobným farmakologickým účinkem (antidepresiva), byly i při léčbě duloxetinem a krátce po jeho vysazení popsány ojedinělé případy výskytu suicidálních myšlenek a chování.. Lékaři by měli pacientům umožnit kdykoliv se svěřit s úzkostnými pocity a náladami. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Inhibitory monoaminooxidázy(inhibitory MAO): vzhledem k riziku vzniku serotoninového syndromu by přípravek YENTREVE neměl být podáván současně s neselektivními ireverzibilními inhibitory monoaminooxidázy (inhibitory MAO) nebo v období minimálně 14 dní po ukončení léčby inhibitory MAO. Vzhledem k plazmatickému poločasu duloxetinu se doporučuje minimálně pětidenní odstup od vysazení YENTREVE do zahájení terapie inhibitory MAO (viz část 4.3). Serotoninový syndrom: serotoninový syndrom byl vzácně popsán u pacientů užívajících SSRI společně se serotoninergními léky. Je vhodná opatrnost při podávání YENTREVE v kombinaci s antidepresívy typu SSRI, tricyklickými antidepresívy jako je klomipramin nebo amitriptylin, s venlafaxinem nebo triptany, tramadolem a tryptofanem. Léky působící na CNS: opatrnost je doporučována při podávání YENTREVE v kombinaci s jinými centrálně působícími léky a přípravky včetně alkoholu a sedativ (benzodiazepiny, morfinomimetika, antipsychotika, fenobarbital, sedativní antihistaminika). Účinky duloxetinu na ostatní léky Léky metabolizované CYP1A2: farmakokinetika theofylinu, substrátu CYP1A2, nebyla v klinické studii významně ovlivněna současným podáním duloxetinu (60 mg dvakrát denně). Tato studie byla provedena u mužů a vzhledem k nižší aktivitě CYP1A2 a vyšším plazmatickým hladinám duloxetinu u žen, nemůže být interakce s CYP1A2 vyloučena. 14

15 Léky metabolizované CYP2D6: současné podávání duloxetinu (40 mg dvakrát denně) zvyšuje AUC tolterodinu v ustáleném stavu (2 mg dvakrát denně) o 71%, ale neovlivňuje farmakokinetiku jeho aktivního 5-hydroxy-metabolitu, a úprava dávky není nutná. Opatrnosti je zapotřebí při podávání duloxetinu v kombinaci s přípravky metabolizovanými převážně CYP2D6, mají-li úzký terapeutický index. Perorální kontraceptiva a další steroidní přípravky: výsledky in vitro studií prokazují, že duloxetin neindukuje katalytickou aktivitu CYP3A. Specifické in vivo studie lékových interakcí nebyly provedeny. Účinky ostatních léků na duloxetin Antacida a H2- antagonisté: současné podání YENTREVE s antacidy obsahujícími sloučeniny hliníku a hořčíku nebo s famotidinem nemělo významný vliv na rychlost nebo míru absorpce duloxetinu při perorálním podání dávky 40 mg Inhibitory CYP1A2: současné podávání YENTREVE se silnými inhibitory CYP1A2 pravděpodobně povede ke zvýšení koncentrací duloxetinu, neboť CYP1A2 se podílí na metabolizmu duloxetinu. Fluvoxamin (100 mg jednou denně), silný inhibitor CYP1A2, snížil zdánlivou plazmatickou clearance duloxetinu přibližně o 77% a šestkrát zvýšil plochu pod křivkou AUC 0-t. Proto by přípravek YENTREVE neměl být podáván se silnými inhibitory CYP1A2 jako je fluvoxamin (viz část 4.3). 4.6Těhotenství a kojení Těhotenství Údaje o užívání duloxetinu u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu při systémové expozici duloxetinu (AUC) nižší, než je maximální expozice při klinických dávkách (viz část 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. U novorozenců se mohou objevit symptomy z vysazení po podávání duloxetinu v těhotenství v období blízkém porodu. YENTREVE je kontraindikován v průběhu těhotenství (viz část 4.3). Kojení Duloxetin a/nebo jeho metabolity jsou vylučovány do mléka kojících samic potkanů. Byly pozorovány nežádoucí účinky na chování u potomstva potkanů v peri-post natálních studiích toxicity (viz část 5.3). Vylučování duloxetinu a/nebo jeho metabolitů do mateřského mléka u člověka nebylo studováno. YENTREVE je kontraindikován v období kojení (viz část 4.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přestože v kontrolovaných studiích duloxetin nevykazoval změny psychomotorických či kognitivních funkcí nebo paměti, může být jeho užívání spojeno se sedací. Pacientky by proto měly být upozorněny na možnost ovlivnění jejich schopnosti řídit vůz nebo obsluhovat nebezpečné stroje. 4.9 Nežádoucí účinky Bezpečnost YENTREVE byla hodnocena ve čtyřech dvanáctitýdenních, placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientek se stresovou inkontinencí moči (SUI), zahrnujících 958 pacientek léčených duloxetinem a 955 pacientek léčených placebem. Tento soubor představuje 190 pacient/roků při expozici dávce 40 mg dvakrát denně. 15

16 Nejčastěji popisovanými nežádoucími účinky u pacientek léčených YENTREVE byly nausea, sucho v ústech, únava, nespavost a zácpa. Nežádoucí účinky, které se vyskytly významně častěji u pacientek užívajících duloxetin než u pacientek léčených placebem, s frekvencí výskytu 2%, nebo účinky potenciálně klinicky závažné, jsou znázorněny v Tabulkách 1, 2 a 3. Analýza dat ukazuje, že uváděné nežádoucí účinky se typicky objevovaly v prvním týdnu léčby. Většinou však byly tyto nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky pouze mírné až středně závažné a vymizely během 30 dní od jejich vzniku (např. nausea). Ohodnocení četnosti výskytu: velmi časté ( 10%), časté ( 1% a <10%) a méně časté ( 0.1% a <1%). Tabulka 1 Velmi časté nežádoucí účinky ( 10%) TŘÍDA ORGÁNOVÝCH SYSTÉMŮ Nežádoucí účinek YENTREVE N=958 (%) Placebo N=955 (%) Psychiatrické poruchy Nespavost 12,6 1,9 Gastrointestinální poruchy Nausea Sucho v ústech Zácpa 23,2 13,4 11,0 3,7 1,5 2,3 Celkové a jinde nezařazené poruchy Únava 12,7 3,8 a lokální reakce po podání Tabulka 2 Časté nežádoucí účinky ( 1%, <10%) TŘÍDA ORGÁNOVÝCH SYSTÉMŮ Nežádoucí účinek YENTREVE N=958 (%) Placebo N=955 (%) Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Gastrointestinální poruchy Anorexie Snížení chuti k jídlu Žízeň Poruchy spánku Úzkost Snížení libida Anorgasmie Bolesti hlavy Točení hlavy (kromě závratí) Somnolence Třes Rozmazané vidění Nervozita Průjem Zvracení 3,9 2,3 1,0 2,2 1,9 1,5 1,4 9,7 9,5 6,8 2,7 1,3 1,1 5,1 4,8 0,2 0,2 0,1 0,8 0,7 0,3 0,0 6,6 2,6 0,1 0,0 0,1 0 Dyspepsie 3,0 Poruchy kůže a podkoží Zvýšené pocení 4,5 0,8 Celkové jinde nezařazené poruchy a Letargie 2,6 0,3 2,7 1,6 1,3 16

17 lokální reakce po podání Pruritus Slabost Tabulka 3 Méně časté nežádoucí účinky ( 0.1%, <1%) TŘÍDA ORGÁNOVÝCH SYSTÉMŮ Nežádoucí účinek 1,4 1,3 YENTREVE N=958 (%) 0,3 0,3 Placebo N=955 (%) Psychiatrické poruchy Ztráta libida 0,6 0,0 Točení hlavy ( 5%) bylo též uváděno jako častý nežádoucí účinek po vysazení léčby duloxetinem. Terapie duloxetinem byla v průběhu 12-týdenních placebem kontrolovaných klinických studií spojena s lehkým vzestupem ALT, AST a kreatinfosfokinázy - CK (2,1 U/l; 1,3 U/l respektive 5,8 U/l) při srovnání výchozích hodnot a konečného stavu; tyto občasné a přechodné abnormální hodnoty byly pozorovány častěji u pacientek léčených duloxetinem než u pacientek léčených placebem. V rámci 12-týdenních klinických studií byl proveden EKG záznam u 755 pacientek se SUI léčených duloxetinem a u 779 pacientek léčených placebem. QT interval vztažený k srdeční frekvenci se u pacientek léčených duloxetinem nijak nelišil od hodnot zjištěných ve skupině léčené placebem. 4.9 Předávkování Klinické zkušenosti s předávkováním duloxetinem u člověka jsou omezené. V průběhu premarketingových klinických studií nebyly zaznamenány žádné případy předávkování s následkem úmrtí. Byly popsány 4 nefatální případy předávkování (od 300 do 1400 mg), duloxetinem samotným nebo v kombinaci s jinými přípravky. Specifické antidotum duloxetinu není známo. Při předávkování je třeba zajistit volné dýchací cesty, monitorovat vitální funkce a srdeční činnost s příslušnými symptomatickými a podpůrnými opatřeními. Výplach žaludku může být účinný, je-li proveden krátce po požití léku nebo u symptomatických pacientů. Použití aktivního uhlí může snížit absorpci preparátu. Duloxetin má rozsáhlý distribuční objem a nelze proto předpokládat přínos forsírované diurézy, hemoperfúze nebo plazmaferézy. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti ATC kód: dosud není stanoven Duloxetin je kombinovaný inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (5-HT) a noradrenalinu (NE). Slabě inhibuje zpětné vychytávání dopaminu bez jakékoli signifikantní afinity k histaminergním, dopaminergním, cholinergním a adrenergním receptorům. Ve studiích na zvířatech vede zvýšení hladin 5-HT a NE v sakrální míše ke zvýšení tonu uretry zesílenou stimulací příčně pruhovaného svalstva svěrače uretry pudendálními nervy, která se 17

18 projevuje pouze během plnící fáze mikčního cyklu. U žen je předpokládán podobný mechanismus, vedoucí k silnějšímu uzávěru uretry v průběhu zadržování moči při fyzickém stresu, který by mohl vysvětlovat účinnost duloxetinu v terapii žen s SUI. Účinnost duloxetinu podávaného v dávce 40 mg dvakrát denně v léčbě SUI byla stanovena ve čtyřech dvojitě slepých, placebem kontrolovaných studiích, v rámci kterých bylo z 1913 žen se SUI (ve věku od 22 do 83 let) randomizováno 958 pacientek k léčbě duloxetinem a 955 k užívání placeba. Hlavními měřítky účinnosti byly frekvence epizod inkontinence (Incontinence Episode Frequency - IEF) v denících, a skóre specifického dotazníku hodnotícího kvalitu života při inkontinenci (Incontinence Specific Quality ofllife Questionnaire - I-QOL). Frekvence epizod inkontinence: ve všech čtyřech studiích vykazovala skupina léčená duloxetinem 50%-ní nebo vyšší pokles střední hodnoty frekvence inkontinence (IEF ) v porovnání s 33% změnou u placeba. Rozdíly byly pozorovány při každé návštěvě po 4 týdnech (duloxetin 54% a placebo 22%), 8 týdnech (duloxetin 52% a placebo 29%) a po12 týdnech léčby (duloxetin 52% a placebo 33%). V doplňující studii zahrnující pouze pacientky s těžkou SUI byly všechny odpovědi na léčbu duloxetinem dosaženy během 2 týdnů. Účinnost YENTREVE nebyla hodnocena v placebem kontrolovaných studiích delších než tři měsíce. Klinická prospěšnost užívání YENTREVE ve srovnání s placebem nebyla prokázána u žen s mírnou SUI, definovanou v randomizovaných studiích jako IEF < 14/týden. U těchto žen léčba YENTREVE patrně neposkytuje větší užitek než konzervativnější behaviorální intervence. Kvalita života (Incontinence Quality of Life- I-QOL): Skóre dotazníku I-QOL bylo signifikantně zlepšeno ve skupině pacientek léčených duloxetinem ve srovnání se skupinou léčenou placebem. (zlepšení skóre 9,2 versus 5,9, p<0,001). Při hodnocení celkového zlepšení (PGI) významně vyšší počet žen léčených duloxetinem považoval projevy stresové inkontinence za léčbou zlepšené ve srovnání s ženami užívajícími placebo (64,6% versus 50,1%, p<0,001). YENTREVE a předešlé operace pro inkontinenci:existují omezené údaje svědčící pro skutečnost, že prospěšnost užívání YENTREVE není snížena u pacientek trpících stresovou inkontinencí moči, které dříve podstoupily chirurgický zákrok. YENTREVE a cvičení svalů pánevního dna (Pelvic Floor Muscle Training PFMT) : v průběhu 12-týdenní zaslepené, randomizované kontrolované studie YENTREVE prokázal významnější pokles frekvence výskytu epizod inkontinence ve srovnání jak s placebem, tak se samotným PFMT. Kombinovaná léčba (duloxetin + PFMT) prokázala výraznější zlepšení jak v používání vložek, tak ve specifické kvalitě života, než léčba samotným YENTREVE nebo samotným PFMT. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Duloxetin je podáván ve formě izolovaného enantiomeru. Je extenzívně metabolizován oxidačními enzymy (CYP1A2 a polymorfní CYP2D6) a následně konjugován. Farmakokinetika duloxetinu vykazuje mezi jednotlivými osobami rozsáhlou variabilitu( obecně 50-60%), částečně závislou na pohlaví, věku, kouření a stavu komplexu CYP 2D6. Duloxetin je po perorálním podání dobře vstřebáván s dosažením C max za 6 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání je od 32% do 80% (průměrně 50%; N=8 18

19 osob). Jídlo prodlužuje dobu dosažení maximální koncentrace z 6 na 10 hodin a okrajově snižuje rozsah absorpce ( přibližně 11%). Duloxetin je u člověka přibližně z 96% vázán na plazmatické proteiny. Váže se na albumin i na alfa-1 kyselý glykoprotein. Poškození ledvin nebo jater vazbu na bílkoviny neovlivňuje. Duloxetin je extenzívně metabolizován a jeho metabolity jsou vylučovány hlavně močí. CYP2D6 i CYP1A2 katalyzují vznik dvou hlavních metabolitů glukuronid-konjugátu 4-hydroxy duloxetinu a sulfátového konjugátu 5-hydroxy,6-methoxy duloxetinu. Cirkulující metabolity duloxetinu jsou na podkladě in vitro studií považovány za farmakologicky inaktivní. Farmakokinetika duloxetinu u slabých metabolizátorů vzhledem k CYP2D6 nebyla zvlášť zkoumána. Omezená data u těchto pacientů naznačují výskyt zvýšených plazmatických hladin duloxetinu. Poločas eliminace duloxetinu se po perorálním podání pohybuje od 8 do 17 hodin (průměrně 12 hod). Po intravenózním podání se plazmatická clearance duloxetinu pohybuje od 22 l/hod do 46 l/hod (průměrně 36 l/hod). Zdánlivá plazmatická clearance duloxetinu po perorálním podání se pohybuje od 33 do 261 l/hod (průměrně 101 l/hod). Zvláštní skupiny pacientek: Věk: mezi mladšími a staršími ženami ( 65 let) byly nalezeny rozdíly ve farmakokinetice přípravku (u starších je zvýšena AUC přibližně o 25% a plazmatický poločas prodloužen přibližně o 25%), avšak velikost těchto rozdílů není natolik významná, aby bylo nutné upravovat dávku. Poškození ledvin: dialyzované pacientky v konečném stadiu selhání ledvin (end stage renal disease ESRD) měly dvojnásobně vyšší hodnoty C max a AUC duloxetinu ve srovnání se zdravými jedinci. U pacientek s mírným nebo středním poškozením ledvin jsou o farmakokinetice duloxetinu k dispozici pouze omezené údaje. Jaterní insuficience: středně závažné onemocnění jater (třída B Child-Pughovy klasifikace) ovlivňovalo farmakokinetiku duloxetinu. Zdánlivá plazmatická clearance duloxetinu byla u těchto pacientek ve srovnání se zdravými jedinci o 79 % nižší, konečný poločas byl 2,3-krát delší a AUC 3,7-krát vyšší. U pacientek s lehkou nebo s těžkou jaterní insuficiencí nebyla farmakokinetika duloxetinu a jeho metabolitů studována. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Duloxetin nevykázal ve standardním souboru testů genotoxicitu a v pokusech na potkanech nebyl kancerogenní. V játrech byly u potkanů v průběhu studií na kancerogenitu popsány vícejaderné buňky s absencí jiných histopatologických změn. Přesný mechanismus vzniku a klinický význam je neznámý. Myší samice, kterým byl duloxetin podáván po dobu 2 let, měly zvýšenou incidenci hepatocelulárních adenomů a karcinomů pouze při podávání vysokých dávek (144 mg/kg/den), tyto nádory byly ale považovány za sekundární následek indukce hepatálních mikrosomálních enzymů. Není známo, zda jsou výsledky studií na myších relevantní i pro lidi. Samice potkanů, kterým byl podáván duloxetin před a v průběhu páření a na počátku březosti v systémových dávkách odpovídajících maximálním klinickým dávkám (AUC), měly nižší spotřebu potravy, pokles tělesné hmotnosti, poruchy estrálního cyklu, pokles v ukazatelích porodnosti živých mláďat, nižší přežití novorozených mláďat a jejich opožděný růst. Ve studii embryotoxicity u 19

20 králíků byl pozorován vyšší výskyt kardiovaskulárních a skeletálních malformací při systémových dávkách odpovídajících maximálním klinickým dávkám (AUC). V jiné studii, testující vyšší dávky odlišné soli duloxetinu, nebyly malformace pozorovány. Ve studiích prenatální a postnatální toxicity u potkanů duloxetin indukoval nežádoucí účinky v chování u potomků při dávkách nižších než maximální klinická expozice (AUC). 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Obsah tobolky: Hypromelosa Acetátosukcinát hypromelosy Sacharosa Zrněný cukr Mastek Oxid titaničitý (E171) Triethyl-citrát. Tobolka: 20 mg: gelatinum, natrium laurilsulfat, titanium dioxidatum (E171), indigocarminum (E 132), černý potiskovací inkoust černý potiskovací inkoust: černý oxid železitý, propylenglykol, šelak Barva horního dílu tobolky: Neprůhledná, modrá Barva spodního dílu tobolky: Neprůhledná, modrá 6.2 Inkompatibility Nejsou známy. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu. Uchovávejte při teplotě do 30 C. 6.5 Druh obalu a velikost balení Polyvinylchloridový (PVC), polyethylenový (PE) a polychlorotrifluoroethylenový (PCTFE) blister uzavřený hliníkovou folií. Velikost balení : 20

21 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním Nejsou žádná zvláštní doporučení. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nizozemsko. 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A) 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 10. DATUM REVIZE TEXTU 21

22 PŘÍLOHA II A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ B. PODMÍNKY REGISTRACE 22

23 A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží Lilly SA Avenida de la Industria No Alcobendas Madrid Španělsko B. PODMÍNKY REGISTRACE PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ, KLADENÉ NA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. DALŠÍ PODMÍNKY Držitel rozhodnutí o registraci je povinen informovat Evropskou komisi o plánu uvádění léčivého přípravku registrovaného tímto rozhodnutím na trh. 23

24 PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE 24

25 A. OZNAČENÍ OBALU 25

26 ÚDAJE, KTERÉ MAJÍ BÝT UVEDENY NA VNĚJŠÍM OBALU NEBO, POKUD NENÍ VNĚJŠÍ OBAL, NA VNITŘNÍM OBALU SKLÁDAČKA 40 MG ENTEROSOLVENTNÍ TVRDÉ TOBOLKY 1. NÁZEV LÉKU YENTREVE 40 mg, enterosolventní tvrdé tobolky Duloxetinum 2. AKTIVNÍ LÁTKA (LÁTKY) Jedna tobolka obsahuje 40 mg duloxetinu (ve formě duloxetini hydrochloridum). 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH Balení 28, 56, 98, 140 tobolek 5. ZPŮSOB A CESTA (CESTY) UŽITÍ Perorální podání. 6. SPECIÁLNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH DĚTÍ Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7. JINÁ SPECIÁLNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE TŘEBA Obsahuje sacharózu. Další informace naleznete v příbalovém letáku. 8. DATUM EXPIRACE EXP {MM/YYYY}. 9. SPECIÁLNÍ PODMÍNKY NA UCHOVÁVÁNÍ 26

27 Uchovávejte v původním balení. Uchovávejte při teplotě do 30 C. 10. SPECIÁLNÍ POKYNY PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉKŮ NEBO ODPADŮ Z NICH VZNIKLÝCH, POKUD JE TO VHODNÉ 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA, Houten, Nizozemsko. 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (ČÍSLA) EU/1/04/280/ ČÍSLO VÝROBNÍ ŠARŽE č.š..: 14. KLASIFIKACE LÉKU DLE ZPŮSOBU VÝDEJE Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. 15. POKYNY K UŽÍVÁNÍ 27

28 ÚDAJE, KTERÉ MAJÍ BÝT UVEDENY NA VNĚJŠÍM OBALU NEBO, POKUD NENÍ VNĚJŠÍ OBAL, NA VNITŘNÍM OBALU SKLÁDAČKA PRO 98 TOBOLEK (40 MG) JAKO SOUČÁST MULTIPACKU (BEZ BLUE BOXU) 1. NÁZEV LÉKU YENTREVE 40 mg, enterosolventní tvrdé tobolky Duloxetinum 2. AKTIVNÍ LÁTKA (LÁTKY) Jedna tobolka obsahuje 40 mg duloxetinu (ve formě duloxetini hydrochloridum). 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH 98 tobolek Součást multipacku, obsahujícího dvě balení po 98 tobolkách 5. ZPŮSOB A CESTA (CESTY) UŽITÍ Perorální podání. 6. SPECIÁLNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH DĚTÍ Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7. JINÁ SPECIÁLNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE TŘEBA Obsahuje sacharózu. Další informace naleznete v příbalovém letáku. 8. DATUM EXPIRACE EXP {MM/YYYY}. 9. SPECIÁLNÍ PODMÍNKY NA UCHOVÁVÁNÍ 28

29 Uchovávejte v původním balení. Uchovávejte při teplotě do 30 C. 10. SPECIÁLNÍ POKYNY PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉKŮ NEBO ODPADŮ Z NICH VZNIKLÝCH, POKUD JE TO VHODNÉ 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA, Houten, Nizozemsko. 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (ČÍSLA) EU/1/04/280/ ČÍSLO VÝROBNÍ ŠARŽE č.š.: 14. KLASIFIKACE LÉKU DLE ZPŮSOBU VÝDEJE Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. 15. POKYNY K UŽÍVÁNÍ 29

30 ÚDAJE, KTERÉ MAJÍ BÝT UVEDENY NA VNĚJŠÍM OBALU NEBO, POKUD NENÍ VNĚJŠÍ OBAL, NA VNITŘNÍM OBALU MULTIPACK (2X98 TOBOLEK, 40 MG) BALENÝ VE FOLII (ZAHRNUJÍCÍ BLUE BOX) 1. NÁZEV LÉKU YENTREVE 40 mg, enterosolventní tvrdé tobolky Duloxetinum 2. AKTIVNÍ LÁTKA (LÁTKY) Jedna tobolka obsahuje 40 mg duloxetinu (ve formě duloxetini hydrochloridum). 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH Multipack, obsahuje 2 balení po 98 tobolkách 5. ZPŮSOB A CESTA (CESTY) UŽITÍ Perorální podání. 6. SPECIÁLNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH DĚTÍ Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7. JINÁ SPECIÁLNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE TŘEBA Obsahuje sacharózu. Další informace naleznete v příbalovém letáku. 8. DATUM EXPIRACE EXP {MM/YYYY}. 9. SPECIÁLNÍ PODMÍNKY NA UCHOVÁVÁNÍ Uchovávejte v původním balení. Uchovávejte při teplotě do 30 C. 30

31 10. SPECIÁLNÍ POKYNY PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉKŮ NEBO ODPADŮ Z NICH VZNIKLÝCH, POKUD JE TO VHODNÉ 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA, Houten, Nizozemsko. 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (ČÍSLA) EU/1/04/280/ ČÍSLO VÝROBNÍ ŠARŽE č.š.: 14. KLASIFIKACE LÉKU DLE ZPŮSOBU VÝDEJE Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. 15. POKYNY K UŽÍVÁNÍ 31

32 MINIMÁLNÍ ÚDAJE, KTERÉ MAJÍ BÝT UVEDENY NA BLISTRU (40 mg enterosolventní tvrdé tobolky) 1. NÁZEV LÉKU YENTREVE 40 mg enterosolventní tvrdé tobolky Duloxetinum 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Lilly 3. DATUM EXPIRACE EXP {MM/YYYY}. 4. ČÍSLO VÝROBNÍ ŠARŽE č.š.: 32

33 ÚDAJE, KTERÉ MAJÍ BÝT UVEDENY NA VNĚJŠÍM OBALU NEBO, POKUD NENÍ VNĚJŠÍ OBAL, NA VNITŘNÍM OBALU SKLÁDAČKA 20 MG ENTEROSOLVENTNÍ TVRDÉ TOBOLKY 1. NÁZEV LÉKU YENTREVE 20 mg, enterosolventní tvrdé tobolky Duloxetinum 2. AKTIVNÍ LÁTKA (LÁTKY) Jedna tobolka obsahuje 20 mg duloxetinu (ve formě duloxetini hydrochloridum). 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH 56 enterosolventních tvrdých tobolek 5. ZPŮSOB A CESTA (CESTY) UŽITÍ Perorální podání. 6. SPECIÁLNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH DĚTÍ Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7. JINÁ SPECIÁLNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE TŘEBA Obsahuje sacharózu. Další informace naleznete v příbalovém letáku. 8. DATUM EXPIRACE EXP {MM/YYYY}. 9. SPECIÁLNÍ PODMÍNKY NA UCHOVÁVÁNÍ Uchovávejte v původním balení. Uchovávejte při teplotě do 30 C. 33

34 10. SPECIÁLNÍ POKYNY PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉKŮ NEBO ODPADŮ Z NICH VZNIKLÝCH, POKUD JE TO VHODNÉ 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA, Houten, Nizozemsko. 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (ČÍSLA) EU/1/04/280/ ČÍSLO VÝROBNÍ ŠARŽE č.š.: 14. KLASIFIKACE LÉKU DLE ZPŮSOBU VÝDEJE Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. 15. POKYNY K UŽÍVÁNÍ 34

35 MINIMÁLNÍ ÚDAJE, KTERÉ MAJÍ BÝT UVEDENY NA BLISTRU (20 mg enterosolventní tvrdé tobolky) 1. NÁZEV LÉKU YENTREVE 20 mg enterosolventní tvrdé tobolky Duloxetinum 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Lilly 3. DATUM EXPIRACE EXP {MM/YYYY}. 4. ČÍSLO VÝROBNÍ ŠARŽE č.š. 35

36 B. PŘÍBALOVÝ LETÁK 36

37 PŘÍBALOVÁ INFORMACE Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat. - Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. - Máte-li případně další otázky, zeptejte se, prosím,svého lékaře nebo lékárníka. - Tento přípravek byl předepsán Vám, a proto jej nedávejte žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy. Obsah příbalového letáku: 1. Co je to přípravekyentreve a k čemu se užívá 2. Než začnete užívat YENTREVE 3. Jak užívat YENTREVE 4. Možné nežádoucí účinky 5 Uchovávání YENTREVE 6. Další informace YENTREVE 40 mg enterosolventní tvrdé tobolky YENTREVE 20 mg enterosolventní tvrdé tobolky Duloxetinum (ve formě duloxetini hydrochloridum) YENTREVE je dostupný ve dvou různých sílách: 20 a 40 mg. Účinnou látkou je duloxetin. Jedna tobolka obsahuje 20 nebo 40 mg duloxetinu (ve formě hydrochloridu duloxetinu). Další látky: želatina, hypromelóza,, acetátosukcinát hypromelózy, natrium-lauryl-sulfát, sacharóza, zrněný cukr, mastek, oxid titaničný (E171), triethyl-citrát, indigokarmín, červený oxid železitý a žlutý oxid železitý, černý potiskovací inkoust. černý potiskovací inkoust obsahuje: černý oxid železitý (E 172), propylenglykol, šelak. Držitel autorizačního rozhodnutí: Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nizozemsko. Výrobce: Lilly S.A., Avda. De la Industria, 30, Alcobendas, Madrid, Španělsko. 1. CO JE TO YENTREVE A K ČEMU SE UŽÍVÁ YENTREVE je enterosolventní tvrdá tobolka ( tvrdá tobolka rozpustná ve střevě k vnitřnímu užití). Každá tobolka YENTREVE obsahuje granulky účinné látky s potahem na ochranu proti žaludeční kyselině. Tobolky YENTREVE 40 mg mají spodní neprůhledný oranžový díl s potiskem 40 mg a horní neprůhledný modrý díl s potiskem Tobolky YENTREVE 20 mg mají spodní neprůhledný modrý díl s potiskem 20 mg a horní neprůhledný modrý díl s potiskem 9544 YENTREVE 40 mg je dodáván v blistrech, v baleních po 28, 56, 98, 140 a 196 (2x98) tobolkách. YENTREVE 20 mg je dodáván v blistrech v balení po 56 tobolkách 37