Příloha č.2 k rozhodnutím o změně registrace sp.zn.sukls98794/2012 a sukls98784/2012 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č.2 k rozhodnutím o změně registrace sp.zn.sukls98794/2012 a sukls98784/2012 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Phenaemal 0,1 Phenaemaletten tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Phenaemal 0,1: Jedna tableta obsahuje phenobarbitalum 100 mg. Phenaemaletten: Jedna tableta obsahuje phenobarbitalum 15 mg. Pomocné látky: monohydrát laktosy, aj. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Tablety. Popis přípravku: Phenaemal 0.1: bílé, kulaté, ploché tablety s fasetou o průměru 9 mm, na jedné straně vyraženo DN, na druhé straně čtvrtící kříž. Tablety mohou být rozděleny na stejné poloviny. Dělení na čtvrtiny má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv za účelem dělení dávky, Phenaemaletten: bílé, mírně vypouklé tablety o průměru 5,7 mm, na jedné straně vyraženo TC, na druhé straně půlicí rýha. Tablety mohou být rozděleny na stejné poloviny. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Různé formy epilepsie kromě absencí. Stavy psychomotorického neklidu. 4.2 Dávkování a způsob podání Při léčbě epilepsie je u dospělých doporučovaná denní dávka u dospělých 60 až 250 mg denně (1-3 mg fenobarbitalu na 1 kg tělesné hmotnosti denně). U dětí je celková výchozí dávka 3-4 mg/kg tělesné hmotnosti/den. Díky vysoké variabilitě rychlosti metabolismu u jednotlivých osob možná bude nutno upravit udržovací dávku v dalším průběhu léčby. U kojenců ve věku od 6 týdnů do 1 roku může být výchozí dávka 3-4 mg/kg tělesné hmotnosti/den zvýšena na udržovací dávku až 8 mg/kg tělesné hmotnosti/den kvůli vyšší rychlosti metabolismu. Novorozenci a kojenci do 6 týdnů potřebují vyšší zaváděcí dávku, která se obvykle podává jako pomalá intravenózní infuze. Udržovací dávky 3-4 mg/kg tělesné hmotnosti/den budou u této věkové skupiny udržovat hladiny léčiva v séru. Dávkování se řídí podle druhu a závažnosti onemocnění. Denní dávka může být podána jednorázově nejlépe před spaním, nebo dělena do 2 jednotlivých dávek. Terapeutické 1

2 plazmatické koncentrace s antikonvulzivním účinkem jsou μg/ml, u většiny pacientů však dostačují koncentrace μg/ml. U stavů psychomotorického neklidu je dávkování u dospělých mg denně. U dětí 2-3 mg na 1 kg tělesné hmotnosti. Denní dávka se dělí do 2-3 jednotlivých dávek. Způsob podání a délka léčby Tablety se zapíjejí dostatečným množstvím tekutiny (1 sklenkou vody) O celkovém trvání léčby fenobarbitalem rozhoduje ošetřující lékař. Řídí se závažností onemocnění a jeho průběhem. Proto musí lékař občas zvážit, zda nadále trvá indikace k léčbě fenobarbitalem. Při delším podávání fenobarbitalu vzniká, jako u všech barbiturátových přípravků, nebezpečí rozvoje závislosti. Je nutno dále mít na paměti, že při trvalém podávání působí fenobarbital jako symptomatický prostředek a že při jeho vysazení může dojít ke zmnoženému výskytu záchvatů, případně až ke status epilepticus. Je proto nutné vysazovat jej pozvolným snižováním dávky. 4.3 Kontraindikace Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku, nebo jiné barbituráty. Dále je přípravek kontraindikován při akutních otravách alkoholem, hypnotiky a analgetiky, při intoxikacích budivými prostředky a centrálně tlumivými psychofarmaky. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Phenaemal 0,1 / Phenaemaletten lze v následujících případech používat jen se zvýšenou opatrností: - akutní hepatická porfyrie - vážná porucha funkce ledvin či jater - vážné poškození myokardu - onemocnění ze závislosti vyskytující se v anamnéze pacienta - respirační onemocnění, zejména v souvislosti s dušností a neprůchodností - afektivní poruchy v rodinné anamnéze - pacienti s poruchami vědomí. Fenobarbital má primární potenciál pro vznik závislosti. Riziko vzniku závislosti existuje již po několika týdnech každodenního používání. Toto se týká nejen zneužívání zvlášť vysokých dávek léku, ale též používání v rámci normálního léčebného dávkování. Fenobarbital doporučujeme vysazovat postupným snižováním dávky. V průběhu vysazování se mohou vyskytnout přechodné abstinenční příznaky. Z důvodu možné fotosenzitizace je třeba vyhnout se silnému slunečnímu záření. Byly hlášeny život ohrožující kožní reakce Stevens-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN) po použití přípravku Phenaemal 0,1 / Phenaemaletten. Pacienti mají být upozorněni na příznaky těchto závažných kožních reakcí a mají být důkladně sledováni s ohledem na možný výskyt kožních reakcí. Nejvyšší riziko rozvoje SJS nebo TEN je v prvním týdnu léčby. Pokud se vyskytnou příznaky SJS nebo TEN (např. zhoršující se kožní vyrážka, často s puchýři nebo slizničními lézemi), léčba přípravkem Phenaemal 0,1 / Phenaemaletten má být přerušena. Nejlepší výsledky při zvládání SJS a TEN je možné dosáhnout včasným stanovením diagnózy a okamžitým vysazením suspektních léčivých přípravků. Časné přerušení léčby je spojeno s lepší prognózou. 2

3 Pokud dojde u pacienta k rozvoji SJS nebo TEN po užití přípravku Phenaemal 0,1 / Phenaemaletten, přípravek Phenaemal 0,1 / Phenaemaletten nesmí být u pacienta nikdy znovu nasazen. Během léčby antiepileptiky v různých indikacích byly u některých pacientů hlášeny případy sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studií antiepileptik rovněž prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování. Mechanismus vzniku není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u fenobarbitalu. Proto by u pacientů měly být sledovány příznaky sebevražedných představ či chování a zvážena vhodná léčba. Pacienti (a osoby poskytující pacientům péči) by měli být upozorněni na to, že v případě výskytu symptomů sebevražedného myšlení či chování, by měli vyhledat lékařskou pomoc. Tento přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným nedostatkem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Při současném podání s centrálně působícími přípravky (jako psychofarmaka, anestetika, analgetika, hypnotika a antihistaminika), a dále s alkoholem může fenobarbital zvyšovat jejich účinek. Barbituráty jsou induktory některých jaterních enzymů odpovědných za odbourávání některých léčiv v játrech. Dosud bylo hlášeno, že fenobarbital indukuje subtypy cytochromu CYP 1A2, 2B, 2C8, 2C9, 2C19 a 3A4. Účinky následujících léčiv mohou tak být sníženy: např. perorálních antikoagulancií (např. warfarin), antiepileptik (karbamazepin, lamotrigin, valproát, ethosuximid, felbamát, topiramát, zonisamid, tiagabin), antidepresiv (bupropion, mianserin, tricyklická antidepresiva), beta-blokátorů ( metoprolol, propranolol), kortikoidů, hormonů štítné žlázy, vitamínu D, doxycyklinu, chloramfenikolu, azolů (např. itrakonazolu, ketokonazolu, flukonazolu), griseofulvinu, cyklosporinu, perorálních kontraceptiv, verapamilu, nimodipinu, nifedipinu, cimetidinu, clozapinu, teniposidu, teofylinu. Felbamát může zvyšovat plazmatickou koncentraci fenobarbitalu. Kyselina valproová zesiluje účinky barbiturátů. Fenytoin může zvyšovat plazmatickou koncentraci fenobarbitalu. Plazmatická koncentrace fenytoinu se může zvýšit nebo snížit. O barbiturátech je známo, že zvyšují toxicitu methotrexátu. Barbituráty mohou zvyšovat hepatotoxicitu a snížit účinnost paracetamolu (acetaminophenu ). Absorpce fenobarbitalu může být ovlivněna současným podáváním aktivního medicínského uhlí. Vzhledem k možným interakcím se nedoporučuje současně užívat phenobarbital s přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum). 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Riziko spojené s antiepileptiky obecně: Ženy ve fertilním věku by měly konzultovat lékaře specialistu. V případě, že žena plánuje otěhotnět, je třeba přehodnotit potřebu antiepileptické léčby. Vzhledem k možnému výskytu 3

4 epileptických záchvatů, které mohou mít závažné důsledky jak pro ženu, těhotenství a nenarozené dítě, je třeba se vyhnout náhlému přerušení antiepileptické léčby. Riziko výskytu vrozených malformací se zvyšuje 2 až 3násobně u potomků matek užívajících v těhotenství antiepileptickou léčbu ve srovnání s očekávanou incidencí v normální populaci, která je přibližně 3 %. Mezi nejčastější malformace patří rozštěpy rtu, kardiovaskulární malformace a defekty neurální trubice. Léčba kombinacemi antiepileptik je spojována s vyšším rizikem výskytu vrozených malformací než je tomu u monoterapie, a proto má být monoterapie použita, kdykoliv je to možné. Fenobarbital: U dětí vystavených účinkům fenobarbitalu v děloze byl pozorován zvýšený výskyt mikrocefalie, kraniální dysmorfie, snížení porodní hmotnosti, snížení výšky a některé studie poukazují na zvýšené riziko srdečních poruch. Riziko malformace může být vyšší při kombinované léčbě fenobarbitalem a kofeinem. Některé údaje naznačují, že základní onemocnění může mít též vliv na zvýšení rizika malformace. Ženy v reprodukčním věku mají být upozorněny na nezbytnost plánovaného těhotenství a nutnost lékařského sledování v průběhu případné gravidity. V těhotenství lze fenobarbital používat pouze po pečlivém posouzení rizik a přínosů. Je třeba pečlivě zvážit riziko pro embryo/plod v porovnání s rizikem pro matku a dítě bez léčby epilepsie. Pokud je užívání fenobarbitalu nezbytné, je během těhotenství třeba použít nejnižší možné dávky, kterými lze regulovat záchvaty. Jelikož jsou deformity s velkou pravděpodobností způsobené maximálními koncentracemi v plazmě, je třeba denní dávku rozdělit do několika malých dávek podávaných v průběhu dne, zejména pak mezi 20. a 40. dnem těhotenství. Plazmatická koncentrace fenobarbitalu může v prvním měsíci těhotenství poklesnout a v šestinedělí se může zvýšit na hladinu naměřenou před otěhotněním. Plazmatická koncentrace musí být během těhotenství v nižší léčebné hladině, zejména do 40. dne těhotenství. Plazmatickou koncentraci je třeba pravidelně sledovat, aby po porodu nedošlo k intoxikaci. Léčba více léčivy může souviset s vyšším rizikem vrozených malformací, proto je třeba vyhnout se kombinaci s jinými antikonvulzivy či jinými léčivy u žen v plodném věku a během těhotenství, je-li to možné. Během léčby fenobarbitalem se může objevit nedostatek kyseliny listové, který může způsobit malformace, zejména poškození neurální trubice. Před otěhotněním a v průběhu těhotenství je proto nutné doplňovat kyselinu listovou. Doporučujeme aplikaci prenatálních diagnostických metod pro včasné odhalení poškození (ultrazvuk a stanovení alfa-fetoproteinu). K zabránění poruch krvácivosti, způsobených nedostatkem vitaminu K 1, je na místě profylaktické perorální podávání vitaminu K 1 v posledním měsíci těhotenství a rovněž je vhodné podání vitaminu K 1 novorozenci bezprostředně po porodu. U novorozenců, jejichž matky během těhotenství užívaly fenobarbital, byly popsány abstinenční příznaky. Tyto příznaky se objevují, zejména pokud novorozenci nejsou kojeni. Tito kojenci proto musí být pod pediatrickým dohledem. Léčba fenobarbitalem nesmí být během těhotenství přerušena bez souhlasu lékaře, protože náhlé přerušení léčby nebo nekontrolované snížení dávek může u těhotné ženy vést k epileptickým záchvatům, které mohou ohrozit ji a/nebo nenarozené dítě. Fenobarbital přechází do mateřského mléka. Plazmatická koncentrace volného fenobarbitalu může být u kojeného dítěte vyšší než u matky, protože množství fenobarbitalu přijímaného v děloze a při kojení se hromadí z důvodu jeho pomalejší eliminace. Kojené děti proto musí být pečlivě sledovány s ohledem na možné nežádoucí účinky (sedaci). Ženy by tedy měly 4

5 kojit pouze po poradě s lékařem a po pečlivém zvážení poměru mezi rizikem a přínosem kojení pro kojence, nebo by se mělo kojení přerušit. Je-li to nutné, mělo by kojení být zahájeno po skončení časného neonatálního období. U kojených dětí je nutné pravidelně sledovat mimo klinický stav také plazmatickou koncentraci fenobarbitalu. Odstavení kojence je třeba provádět pomalu v průběhu několika týdnů. V případě náhlého odstavení musí kojence monitorovat lékař. U žen užívajících fenobarbital v těhotenství je nutné zvážit riziko abstinenčních příznaků u nekojených kojenců v porovnání s rizikem farmakologických účinků (sedace se snížením sacího reflexu a následné ztráty na váze). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Fenobarbital může i při správném dávkování natolik změnit reakční schopnosti, že tím může být ovlivněna schopnost aktivní účasti v dopravě a při obsluze strojů. To platí ve zvýšené míře při současném požití alkoholu. Je proto vhodné, aby osoby, které používají fenobarbital, alespoň v prvních dnech léčby neřídily motorová vozidla a nevykonávaly činnost, vyžadující zvýšenou pozornost. Rozhodnutí v jednotlivých případech přísluší ošetřujícímu lékaři s přihlédnutím k individuálním reakcím pacienta a k aktuální dávce přípravku. 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky byly klasifikovány v pořadí podle frekvence podle uvedené konvence: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100, <1/10); méně časté ( 1/1000, <1/100); vzácné ( 1/10000, <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), včetně jednotlivých hlášených případů. Poruchy krve a lymfatického systému* Méně časté: poškození kostní dřeně, megaloblastická anémie. Poruchy imunitního systému Méně časté: reakce z nesnášenlivosti (horečka, poruchy funkce jater, hepatitida, lymfadenóza, leukocytóza, lymfocytóza, fotosenzitizace, kožní vyrážky, též závažné kožní reakce jako např. exfoliativní dermatitida, multiformní erytém, Stevensův- Johnsonův syndrom, Lyellův syndrom). Endokrinní poruchy Velmi vzácné: úbytek hormonů štítné žlázy (zejména při kombinované léčbě jinými antikonvulzivy). Psychiatrické poruchy** Velmi časté: kognitivní poruchy, zmatenost. Časté: paradoxní stavy vzrušenosti u dětí a starších osob, úzkost, podrážděnost, nervozita. Méně časté: depresivní poruchy. Poruchy nervového systému Velmi časté: sedace, únava, spavost, slabost, ospalost, zpomalení reakcí, závrať, bolest hlavy, ataxie. Po večerním podání může být následující ráno narušena reakční schopnost z důvodu snížené koncentrace a únavy. 5

6 Cévní poruchy Méně časté: oběhové poruchy s nízkým krevním tlakem vedoucí až k šoku. Gastrointestinální poruchy Méně časté: nevolnost, zvracení, zácpa, epigastrické obtíže. Poruchy jater a žlučových cest Méně časté: poškození jater. Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi vzácné: pemphigus vulgaris. Velmi vzácně byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky: Stevens-Johnsonův syndrom (SJS) a toxická epidermální nekrolýza (TEN) (viz bod 4.4). Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně*** Vzácné: osteopenie, rachitis. Velmi vzácné: Dupuytrenova kontraktura, často se ztluštěním prstových kloubů a nárůstem pojivové tkáně, periarthritis humeroscapularis (zmrzlé rameno). U pacientů dlouhodobě léčených přípravkem Phenaemal 0.1/Phenaemaletten byly hlášeny případy snížené kostní denzity, osteopenie, osteoporózy a zlomenin. Mechanismus, kterým Phenaemal 0.1/Phenaemaletten ovlivňuje kostní metabolismus, nebyl rozpoznán. Poruchy ledvin a močových cest Méně časté: poškození ledvin. Poruchy reprodukčního systému a prsu Velmi časté: sexuální dysfunkce (snížení libida, impotence). *V literatuře existují informace o možném výskytu změn krevního obrazu, např. leukocytózy, lymfocytózy, leukopenie, agranulocytózy nebo trombocytopenie. **U dětí se mohou vyskytnout poruchy chování, zejména hyperaktivita. ***Z důvodu možného působení na kostní metabolismus jsou indikovány pravidelné kontroly minerálů. Diskutuje se též o možném vztahu mezi léčbou barbituráty a vzácným výskytem polyfibromatózy. Fenobarbital může způsobovat respirační depresi. Dále byl zaznamenán pokles hladiny kyseliny listové. Náhlé vysazení medikace fenobarbitalem (při dlouhodobějším podávání) může vést až k abstinenčním příznakům. 4.9 Předávkování a/ Příznaky intoxikace: Známky předávkování mohou nastat při koncentracích od 30 µg/ml. Ovšem je tu u jednotlivých osob vysoká variabilita koncentrací v plazmě, která produkuje toxické účinky. Příznaky předávkování fenobarbitalem mohou zahrnovat následující: závrať, stupor, kardiovaskulární deprese s hypotonií, selhání ledvin, hypotermie, nystagmus v krajních 6

7 polohách a při přímém pohledu, snížená pozornost, oslabení šlachových reflexů, minimální ataxie, ataxie s pohotovostí k pádům, somnolence, spánek, semikoma, koma, deprese dýchání, šok s dilatací pupil. b/ Terapie intoxikace: Při otravě barbiturátem je zapotřebí přijmout následující opatření: respirační a oběhová podpora, odstranění jedu všeobecně pozdržet až do příjezdu do nemocnice. Poté nejméně jednou za hodinu kontrolovat puls, krevní tlak, respiraci a rektální teplotu. K odstranění fenobarbitalu z gastrointestinálního traktu a systémově absorbovaného fenobarbitalu se doporučují opakované perorální dávky aktivního medicínského uhlí. Další (přídavné) možnosti: Alkalizovaná forsírovaná diuréza, hemodialýza, hemoperfúze. Pozor: Adrenalin (může zhoršit hypotonii) 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antiepileptikum, barbituráty a jejich deriváty ATC kód: N03AA02 Anikonvulzivní účinky: Dávky, které u myší zabrání výskytu elektricky nebo chemicky vyvolaných konvulzí, se u fenobarbitalu pohybují v dolní polovině dávky působící sedativním účinkem. Zabránění tonické křečové fáze Elektrošok(20mA, 50 Hz,1 sec.) Penetrazolový šok (50 mg/kg i.v.) DE 50 mg/kg p.o. DE 50 mg/kg p.o. fenobarbital 13,7 (12,1-15,5) 11,8 (9,5-15,3) Trankvilizující účinek: Trankvilizující účinek lze u zvířat experimentálně sledovat potlačením nepřátelského chování u kočky a myši. DE 50 pro fenobarbital činí u myši 38,0 mg/kg, podané p.o., kdežto u koček 25,6 mg/kg p.o. Také tyto dávky se pohybují ještě v dolní polovině všeobecně sedativně působící dávky. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Plazmatická koncentrace: S antikonvulzivním účinkem: μg/ml, u většiny pacientů dostačuje μg/ml, toxická hladina 50 μg/ml. T max činí při p.o. podání 6-18 hodin. Plazmatický poločas je u dospělých hodin. Renální clearance se pohybuje mezi hodnotami 10-40%. Distribuční objem je u dospělých 0,66-0,88 l/kg, u dětí 0,56 až 0,97 l/kg. Fenobarbital dobře prostupuje hematoencefalickou bariérou, rovněž tak prostupuje placentou a přechází do mateřského mléka. Jeho koncentrace v mateřském mléce dosahuje cca 10% až 45% plazmatické koncentrace u matky. Vazba na plazmatické bílkoviny je 40-60%. Fenobarbital je odstranitelný hemodialýzou a hemoperfuzí, snížení plazmatické koncentrace na polovinu výchozí hodnoty se při dialýze dosáhne za cca 2 hodiny. Metabolismus 7

8 Fenobarbital je metabolizován cytochromem P 450, primárně CYP2C9, a v menším rozsahu i CYP2C19 a CYP2E Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Toxikologické vlastnosti Vyšetřované druhy vykazovaly při krátkodobé a dlouhodobé perorální léčbě fenobarbitalem hepatotoxicitu a neurotoxicitu. Z dostupných údajů se usuzuje, že fenobarbital nemá při klinickém použití žádný genotoxický potenciál. U potkanů a myší se po léčbě fenobarbitalem v rámci dlouhodobých studií zkoumajících potenciál vyvinuly hepatické neoplazie s maligními jaterními tumory. Krátkodobé studie u potkanů a dlouhodobé studie u myší zjistily nádorotvorné vlastnosti fenobarbitalu. Diskutuje se o tom, že příčinou je indukce jaterního enzymatického systému. Při léčbě březích myší, potkanů a králíků fenobarbitalem byly pozorovány teratogenní a/nebo embryotoxické účinky. U potkanů a myší byl narušen perinatální a postnatální vývoj. U potkanů nebo křečků prenatálně či neonatálně vystavených fenobarbitalu se vyskytují nevratné sexuální dysfunkce jak u samců tak u samic. Toxikologické vlastnosti: Údaje k akutní toxicitě: zvířecí druh způsob aplikace LD 50 ( mg/kg ) myš p.o. 325 i.p. 235 potkan p.o. 660 i.p. 190 králík i.v. 185 kočka p.o FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek mikrokrystalická celulosa želatina monohydrát laktosy kukuřičný škrob kyselina stearová koloidní bezvodý oxid křemičitý pouze Phenaemal 0,1 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 5 let 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení 8

9 Lahvička z hnědého skla s dětským bezpečnostním uzávěrem, krabička. Velikost balení: 50 tablet 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI DESITIN Arzneimittel GmbH Weg beim Jäger Hamburg, Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Phenaemal 0,1: 21/1023/92-S/C Phenaemaletten: 21/1024/92-S/C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU