sevofluranum 10 sevofluranum Doc. MUDr. Ladislav Hess, DrSc. Centrum experimentální medicíny, IKEM, Praha

Transkript

1 Doc. MUDr. Ladislav Hess, DrSc. Centrum experimentální medicíny, IKEM, Praha Souhrn Hess L. Sevofluranum. Remedia 2005;15: Sevofluran je inhalační anestetikum vhodné k inhalačnímu úvodu i k vedení celkové anestezie u dětí i dospělých během hospitalizace i ambulantně. Nemá analgetický účinek. Rozpustnost sevofluranu v tkáních i krvi je nízká. Minimální alveolární koncentrace se pohybuje u osob středního věku okolo 1,85 %. Sevofluran nedráždí dýchací cesty, jen zanedbatelně ovlivňuje cirkulaci a nemá hepatotoxické účinky. Má též neuroprotektivní a kardioprotektivní účinky. Je obzvláště vhodný pro úvod do anestezie. Nežádoucí účinky jsou srovnatelné s ostatními používanými inhalačními anestetiky a tvoří je především pooperační nauzea, zvracení a agitovanost. Klíčová slova: sevofluran inhalační anestezie minimální alveolární koncentrace sloučenina A fluoridy. Summary Hess L. Sevofluranum. Remedia 2005;15: Sevoflurane is an inhalational anesthetic agent for induction and maintainance of general anesthesia for in-patient and out-patient surgery in both children and adults. It has no analgesic effect and shows a low solubility in tissues and blood. Sevoflurane minimum alveolar concentration in middle aged individuals is about 1,85 %. Sevoflurane does not irritate the airways, has negligible effect on circulation and no hepatotoxic effect. It is particularly suitable for anesthesia induction. It has comparable undesirable effects as the other inhalational anesthetic agents used, i.e. postoperative nausea, vomiting and agitation. Key words: sevoflurane inhalational anesthesia minimum alveolar concentration compound A fluorides. Farmakologická skupina Inhalační anestetikum, fluorovaný derivát methylisopropyletheru. Chemické a fyzikální vlastnosti Sevofluran je chemicky fluoromethyl 2,2,2-trifluoro-(trifluoromethyl)ethylether (obr. 1). Sumární chemický vzorec: C 4 H 3 F 7 O Molekulová hmotnost: 200,05 Sevofluran je bezbarvá těkavá nehořlavá kapalina charakteristické vůně podobné éteru. Při pokojové teplotě je stabilní, bod varu je 58,6 C, tlak par je 157 torrů. Sevofluran může být podáván standardními odpařovači. Je nevýbušný a nehořlavý. Nekoroduje nerezovou ocel, mosaz, hliník ani slitiny mědi. Neobsahuje žádnou stabilizační přísadu. Chemické a fyzikální vlastnosti jednotlivých inhalačních anestetik viz tab. 1. Rozpustnost sevofluranu v krvi je velice nízká. Koeficient rozpustnosti krev plyn CF 3 HC CF 3 O CH 2 F C 4 H 3 F 7 O m.h. 200,05 Obr. 1 Chemický strukturní vzorec sevofluranu Tab. 1 FYZIKÁLNÍ A CHEMICKÉ VLASTNOSTI INHALAČNÍCH ANESTETIK je 0,63 0,65. Pouze oxid dusný, desfluran a xenon mají nižší rozpustnost. Také rozpustnost v tkáních je u sevofluranu menší než u jiných inhalačních anestetik. Mechanismus účinku sevofluran isofluran enfluran halotan desfluran molekulární hmotnost (Da) bod varu ( C) 58,5 48,5 56,5 50,2 23,5 tlak par při 20 C (kpa) 21,3 31,9 22,9 32,5 88,5 koeficient rozpustnosti krev : plyn 0,6 1,4 1,9 2,3 0,4 koeficient rozpustnosti olivový olej : plyn konzervační látky žádné žádné žádné thymol žádné Navzdory klinické důležitosti inhalačních anestetik zůstává mechanismus jejich účinku mysteriózní. Těžkosti v pochopení mechanismu anesteziologického účinku je nutno připočíst zčásti faktu, že existuje celá řada strukturálně nepříbuzných plynů, které mohou vést k celkové anestezii. To vedlo k domněnce, že není žádný vztah mezi strukturou a anestetickou aktivitou inhalačních anestetik a že anestetický účinek závisí pouze na fyzikálních vlastnostech plynů (unitární teorie anestezie). V současné době však byl prokázán vztah mezi molekulární strukturou a anestetickou aktivitou plynů a bylo prokázáno, že inhalační anestetika působí specifickou interakcí s cílovými molekulami (pravděpodobně proteiny v CNS). Účinek inhalačních anestetik je izomerově selektivní. Izomery isofluranu od sebe se liší až ve 40 % v anestetické účinnosti, jak bylo zjištěno testováním ztráty reflexu polohy u hlodavců. To dokazuje, že strukturální a fyzikální vlastnosti molekul jsou důležité pro anestetickou aktivitu. Z humánních studií je známo, že osoby se zrzavými vlasy mají ve srovnání s černovlasými rozdílnou citlivost na inhalační anestetika, jak to bylo prokázáno u desfluranu. V pokusech na dobrovolnicích prokázali Liem a spol., že rusovlásky mají o 20 % vyšší spotřebu des-fluranu než černovlásky. Zrzavé vlasy se tak staly prvním viditelným biologickým znakem, který je těsně spojen se spotřebou anestetik [1]. Ačkoli všechna inhalační anestetika způsobují 10

2 žádoucím anestetickým účinkům, jako je nauzea nebo zvracení. Současné důkazy svědčí o tom, že inhalační anestetika ovlivňují různé komponenty chování a každý tento účinek je zprostředkován interakcí inhalačních anestetik se specifickými molekulárními cíli ve speciálních oblastech CNS. Inhalační anestetika jsou heterogenní skupinou a každé reaguje se svými specifickými molekulárními cíli. Farmakodynamické vlastnosti zjevně podobnou celkovou anestezii, liší se od sebe farmakokinetikou a účinky na jednotlivé orgánové systémy. To je velmi důležité, protože inhalační anestetika patří mezi nejvíce nebezpečná farmaka vůbec! Terapeutický index je pouze 2 4. Sevofluran podobně jako ostatní inhalační anestetika se váže nespecificky na lipidní membrány. Hypotéza volumové expanze postuluje, že molekula inhalačního anestetika se váže v lipidní matrix a způsobí expanzi v těchto místech, a zvýší tak postranní tlak na proteinové jednotky iontových kanálů. Když je dosaženo kritického objemu, dochází k uzavření iontových kanálů a pohybu iontů. Tím je inhibována činnost neuronů. Tato hypotéza je podporována zjištěním, že vystavení vysokému tlaku, kdy dochází k restrikci expanze v lipidní membráně, může částečně antagonizovat účinek inhalačních anestetik. Fluidizační membránová hypotéza tvrdí, že proteinové jednotky, které tvoří iontové kanály, jsou obklopeny dvojvrstvou fosfolipidových molekul v gelové fázi. Přítomnost inhalačních anestetik pak zvýší mobilitu, takže dojde k přechodu z gelové do tekuté fáze. Výsledkem je, že proteinové molekuly tvořící iontový kanál ztratí svoji strukturální podporu a funkci. Proteinová interakční hypotéza vychází z toho, že v tucích rozpustná inhalační anestetika mohou vázat proteiny známé ze studie o světluškách. V lucernách světlušek se váže enzym luciferáza na substrát luciferin a při tom dochází k emisi studeného světla. Inhalační anestetika se váží na luciferázu a inhibují při tom produkci světla. Tato hypotéza tvrdí, že molekuly inhalačních anestetik se váží na amfofilním místě proteinů, a modulují tím mechanismus iontových kanálů [2]. Elektrofyziologické studie na laboratorních potkanech prokázaly, že inhalační anestetika působí v závislosti na koncentraci reverzibilní aktivaci GABAergního supramolekulárního komplexu. Tím dochází k inhibici neuronů. Pro GABAergní mechanismus účinku inhalačních anestetik svědčí i skutečnost, že specifický antagonista benzodiazepinů flumazenil je schopen v pokuse na zvířeti i v klinické studii u člověka antagonizovat hypnotický účinek dalšího inhalačního anestetika halotanu (obr. 2) [3]. Podobně inhalační anestetika zvyšují účinek glycinu, dalšího důležitého inhibičního neurotransmiteru, zvláště v míše a v mozkovém kmeni. Je velmi pravděpodobné, že inhalační anestetika reagují i s nikotinovými receptory a tato interakce se podílí na jejich anestetickém účinku, který se vyskytuje již v koncentracích, které jsou podstatně nižší než úroveň minimální alveolární koncentrace (MAC). Další reakce byly prokázány se serotoninovými receptory. Interakce s nimi přispívá k některým neakční potenciál Léčivý přípravek obsahující sevofluran registrovaný v ČR Centrální nervový systém Inhalační anestetika ovlivňují různé komponenty chování účinkem na mozkovou kůru, mozkový kmen, míchu a periferní nervový systém. Studie mozku ukázaly, že specifické oblasti CNS mají značně rozdílnou reaktivitu na inhalační anestetika. V závislosti na koncentraci působí sevofluran blokádu zpracování podnětů v CNS a redukci evokovaných potenciálů. V závislosti na dávce tím mění aktivitu EEG. Pro bdělý stav je charakteristická vysoká frekvence a nízká amplituda vln. Při stoupající koncentraci inhalačního anestetika dochází ke zpomalení frekvence a přírůstku amplitudy. Ve vysokých dávkách vede sevofluran k izoelektrické linii na EEG bez křečové aktivity. Nejčastěji používaným měřítkem potence inhalačních anestetik je minimální alveolární koncentrace (MAC). Je to koncentrace anestetika v objemových procentech nutná k prevenci motorické Vazba sevofluranu na receptor GABA A vstup Ca 2+ β uvolnění neurotransmiterů (GABA, glycin) α β α Cl- Cl- Clβ postsynaptická membrána předpokládané vazebné místo sevofluranu Obr. 2 Inhalační anestetika zvyšují inhibiční účinky γ-aminomáselné kyseliny (GABA) a glycinu aktivací jejich receptorů. GABA a glycin jsou uvolňovány inhibičními synapsemi a vážou se na své GABA a glycerinové receptory. Tím se umožní vstup chloridových iontů do postsynaptických neuronů. Inhalační anestetika prodlužují čas otevření chloridových kanálů, které jsou součástí receptorů. 11

3 Graf 1 Srovnání psychomotorického zotavení po sevofluranu a isofluranu reakce pohybu u 50 % pacientů během kožní incize. Studie na laboratorních potkanech prokázaly, že ani cervikální přerušení míchy, ani decerebrace nemění hodnotu MAC. To dokazuje, že inhibice motorické odezvy na stimulus je výsledkem účinku anestetika na míchu. Tuto hypotézu potvrdil Antognini a spol. [4] na izolované mozkové cirkulaci koz, kdy selektivně perfundovali mozek nebo zbytek těla isofluranem. Zjistili, že MAC isofluranu bylo 1,2 objemových procent, když exponovali celé tělo isofluranu, 2,9 objem. %, když exponovali pouze mozek tomuto inhalačnímu anestetiku, a 0,8 objem. %, když exponovali pouze tělo (včetně míchy) isofluranu. Anatomická místa CNS, kde působí inhalační anestetika jiné komponenty anestezie jako bezvědomí nebo amnézii, zůstávají neznámá. Zdá se, že inhalační anestetika působí v hipokampu. Tato oblast mozku je důležitá pro zpracování paměti. Halogenová anestetika také způsobují depresi excitability thalamokortikálních neuronů. To dokazuje, že thalamus je potenciálním místem pro sedativní účinky inhalačních anestetik, protože blokáda thalamokortikální komunikace způsobuje bezvědomí. Jako v případě ostatních inhalačních anestetik je také anestetická potence sevofluranu ve vztahu k jeho rozpustnosti v tucích (Meyerův-Overtonův zákon). Koecifient rozpustnosti sevofluranu olej/plyn je 53. MAC je 2,05 objemových procent. Anestetická potence sevofluranu je tedy značně menší než u halotanu nebo isofluranu, ale třikrát vyšší než u desfluranu. MAC se mění výrazně s věkem. U novorozenců je 3,3 objem. %, u mladých dospělých 2,6 objem. %, u lidí středního věku mezi lety 1,58 2,05 objemových % a u starých lidí (nad 70 let) 1,45 objem. %. Jestliže přidáme k sevofluranu 60 objem. % oxidu dusného, klesá jeho MAC o 50 %. Obecně je MAC sevofluranu 3x nižší než u desfluranu. Také etnické vlivy mohou hrát u velikosti MAC roli. Tak MAC sevofluranu u Američanů je vyšší (2,05 objem. %) než u Japonců (1,71 objem. %). Je důležité nezapomenout, že poměr mezi alveolární koncentrací a anestetickým účinkem není lineární, tzn., že 2 MAC nemají dvojnásobný anestetický účinek oproti MAC). Kromě MAC je používána také hodnota MAC awake, což je koncentrace anestetika, při které je schopen pacient otevřít na požádání oči. Tvoří asi 33 % hodnoty MAC. MAC sevofluranu redukuje spotřebu kyslíku mozkem asi o 50 %. Průtok krve mozkem je konstantní nebo lehce snížen, autoregulace reakce mozkových cév na oxid uhličitý zůstává zachována. Podobně jako u isofluranu, halotanu a enfluranu přidání oxidu dusného zvýší výrazně celkový průtok krve mozkem ve srovnání s podáním kyslíku. Sevofluran nepůsobí tak výraznou vazodilataci mozkových cév jako isofluran [5]. V závislosti na dávce vede sevofluran k mírnému zvýšení intrakraniálního tlaku. Nepůsobí také stimulaci sympatiku, jako je tomu u desfluranu. Při stoupající koncentraci nestoupá aktivita sympatiku ani plazmatická hladina noradrenalinu. Srdeční frekvence zůstává stabilní, krevní tlak mírně klesá. V závislosti na dávce mění také evokované somatosenzorické potenciály. Sevofluran redukuje časné kortikální zpracování senzorických podnětů již v dávkách pod 1 MAC. Sevofluran v dávkách 1,5 2 objemová procenta (0,75 1 MAC) stačí k vyloučení period bdělosti v průběhu operace. Sevofluran nemá analgetické účinky, proto při rychlém odeznívání anestezie je nezbytné včas zajistit dostatečnou analgezii. Psychomotorické zotavení po sevofluranu probíhá rychleji než po ostatních inhalačních anestetikách (graf 1). Je srovnatelné s propofolem. Molekulární mechanismy neuroprotektivních účinků inhalačních anestetik Studie na zvířatech prokázaly, že inhalační anestetika působí: redukci objemu infarktového ložiska v mozku po lokální ischémii, redukci velikosti ischemického poškození a zlepšují neurologickou outcome a prodlužují dobu přežití. Výsledné poznatky o neuroprotektivních a cytoprotektivních účincích inhalačních anestetik byly získány zejména v pokusech na zvířatech a in vitro. Je dosud těžké přesně stanovit klinický význam těchto laboratorních nálezů. V podstatě existují dvě cesty smrti neuronů. 1. Nekróza neuronů vzniká nejčastěji na podkladě ischémie CNS nebo traumatu a je bezprostřední příčinou přímého zničení neuronu. Při nekróze neuronů dochází k jejich biochemické degradaci. Vznikají ve velkém množství volné a toxické radikály a vyplavují se excitotoxiny (glutamát), cytotoxické cytokiny a kalcium. Dochází k mitochondriálnímu prosáknutí se ztrátou membránového mitochondriálního potenciálu a k edému jádra, k rozpuštění organel a ke kondenzaci chromatinu. DNA se degraduje enzymatickými procesy. Nekrotické procesy vedou k trhlinám v cytoplazmatické membráně s následnou imunologickou odezvou. 2. Apoptóza neboli programovaná buněčná smrt je součástí fyziologických procesů stárnutí a regenerace jako tzv. fyziologická apoptóza. K aberantní apoptóze dochází i u různých chorob, po traumatech i netraumatických akutních příhodách. Projevem apoptózy je snížení membránového potenciálu mitochondrií, intracelulární posun ph směrem k acidóze, tvorba volných radikálů a vyloučení zbytků fosfatidylserinu do okolí. Po odumření buňky se buněčné fragmenty (apoptotická tělíska) enzymaticky odstraní. Mediátory, které jsou za apoptózu zodpovědné, jsou především cystein-dependentní kaspázy. Mezi ně patří např. interleukin-1β-konvertáza. Dosud je známo 11 těchto enzymů. Kaspázy mají také své latentní prekurzory pro kaspázy, které musí být aktivovány. Jsou aktivovány signály z buněk, např. TNF-α. Cytochrom c je členem transportního řetězce elektronů na úrovni mitochondrií a podílí se na tvorbě ATP. Kromě toho je důležitým faktorem ke stimulaci kaspázové kaskády. Proapoptotické a antiapoptotické signály jsou zásadní pro jeho uvolnění a pro rovnováhu mezi oběma protichůdně působícími mechanismy. Jeho apoptotická činnost je klíčová. Inhibitory apoptózy jsou bílkoviny určené k přímé ochraně a k zábraně přehnané apoptózy kaspázami. Řízení fyziologické 12

4 psovi měly halotan, enfluran, isofluran a sevofluran ve srovnání s kontrolní skupinou (pentobarbital) inhibiční účinek na bronchospasmus. U sevofluranu byl tento účinek nižší než po halotanu. V dalším modelu u psa byla askaridovým antigenem indukovaná bronchokonstrikce ovlivňována sevofluranem a isofluranem. Obě inhalační anestetika měla v tomto ohledu přibližně stejné bronchodilatační účinky. Oběhový systém V současnosti používaná inhalační anestetika způsobují v závislosti na koncentraci depresi kardiovaskulárního systému přímým účinkem na myokard a periferní vazodilataci. V extrémně vysokém dávkování může dojít k selhání srdce jako pumpy. Deprese myokardu způsobená účinkem inhalačních anestetik je charakterizována přibývající neschopností levé komory srdeční vyprazdňovat se při stoupajícím tlaku v levé komoře. V závislosti na dávce tak dochází ke snížení tepového objemu. Rozsah negativně inotropního účinku je však modifikován četnými faktory. Tak sevofluran i isofluran snižují afterload, a tím částečně antagonizují negativní inotropní účinek. Ještě důležitější je chirurgická stimulace s vyplavením endogenních katecholaminů. Konečně hraje také roli stav kontrakce myokardu. Negativně inotropní účinek je při srdeční insuficienci větší. Mechanismus negativně inotropního účinku je multifaktoriální. Inhibice pomalého kalciového proudu buněčnou membránou a funkční ovlivnění sarkoplazmatického retikula vede ke snížení pro kontrakci nezbytného ionizovaného kalcia. K tomu ještě přistupuje snížení senzitivity kontraktivních proteinů vůči kalciu. Jedním z důležitých faktorů při vzniku srdeční ischémie myokardu u ohrožených pacientů je tachykardie (graf 2). Při použití sevofluranu v experimentu i v klinické praxi se ukázalo, že srdeční frekvence je stabilní. U pacientů různého věku a se srdečním onemocněním nevedl sevofluran ve srovnání s isofluranem nebo desfluranem k eventuální tachykardii. Rovněž změny krevního tlaku, periferní cévní rezistence a minutového objemu srdečního jsou závislé na mnoha faktorech operačním stresu, velikosti cirkulujícího objemu krve, na kontraktilním stavu myokardu, chronické medikaci pacienta i na intraoperačním podání kardiofarmak. Při chybění bolestivých podnětů působí isofluran a sevofluran lehké snížení cévní periferní rezistence. Snížení cévní periferní rezistence spolu se snížením srdeční kontraktility vede k poklesu krevního tlaku. V pokusu na praseti snižovaly isofluran a halotan v ekvipotenta aberantní apoptózy je zabudováno v genomu [7]. Inhalační anestetika mají výrazný neuroprotektivní účinek, který vzniká snížením hladiny glutamátu a inhibicí NMDA receptorů, když již došlo k uvolnění glutamátu [6]. Sevofluranem zprostředkovaný neuroprotektivní účinek spočívá v dilataci mozkových cév s intaktní autoregulací a v přímém cytoprotektivním účinku. Inhalační anestetika včetně sevofluranu mají přímý v závislosti na dávce vyjádřený vazodilatační účinek a zvyšují perfuzi mozkem. Za fyziologických podmínek existuje vztah mezi plazmatickou hladinou oxidu uhličitého a krevním průtokem mozkem (CBF). Při použití sevofluranu pozorujeme redukci hladiny oxidu uhličitého spojenou s poklesem CBF vazokonstrikčním účinkem. Při zvýšení hladiny oxidu uhličitého se zvyšuje CBF účinkem vazodilatace. Ačkoliv má sevofluran přímý vazodilatační účinek, neinterferuje s normální reaktivitou na oxid uhličitý. Engelhard a spol. v roce 2002 objevili dlouhotrvající účinky sevofluranu na expresi proteinů řídících apoptózu po mozkové ischémii u laboratorního potkana [8]. Neuroprotektivní účinek inhalačního anestetika sevofluranu spočívá ve snížení koncentrace Bax proteinu po mozkové příhodě (Engelhard a spol. zkoumali v roce 2002 účinky sevofluranu na koncentraci hipokampálních apoptózu regulujících proteinů v průběhu období 28 dní po inzultu). U kontrolních zvířat byla koncentrace Bax o 190 % vyšší první a třetí den a o 60 % vyšší sedmý a dvacátý osmý den po mozkové ischémii ve srovnání se zvířaty anestezovanými sevofluranem. Bc 1 2 byl snížen o 50 % první a třetí den po ischémii ve srovnání se sevofluranem, kde nebyl zjištěn rozdíl mezi oběma skupinami sedmý nebo dvacátý osmý den. U kontrolních zvířat bylo poškozeno % hipokampálních neuronů. U potkanů anestezovaných sevofluranem nebylo zjištěno postižení neuronů. Po mozkové ischémii sevofluran inhibuje up-regulaci proapoptotického proteinu Bax a podporuje expresi antiapoptotického proteinu Bc 1 2. Histologické změny neuronů byly účinkem sevofluranu výrazně redukovány. Tato data svědčí o tom, že neuroprotekce pozorovaná po sevofluranu zahrnuje antinekrotické a antiapoptotické mechanismy. Dýchací systém Podobně jako ostatní inhalační anestetika tlumí sevofluran dýchání v závislosti na dávce. Způsobuje jak depresi centrálních chemoreceptorových reflexů (zvýšení ventilace jako odezvy na hyperkapnii), tak i depresi periferních chemoreceptorových reflexů (zvýšení ventilace jako odezvy na hypoxémii). Při spontánním dýchání působí sevofluran snížení dechového objemu a zvýšení dechové frekvence. Při vyšších koncentracích se podílí na jeho respiračně-depresivním účinku také svalově relaxační účinek. Za 20 minut po extubaci se dechové objemy a citlivost chemoreceptorů opět normalizují. Je to dříve, než je tomu např. u isofluranu. Sevofluran na rozdíl od isofluranu nedráždí dýchací cesty. Je tedy vhodný k inhalačnímu úvodu. Podobně jako halotan má také sevofluran bronchodilatační účinky. I zkušení anesteziologové se obávají akutního bronchospasmu během celkové anestezie. Naštěstí se tato komplikace i u pacientů s astmatem vyskytuje asi v 1,7 %. Na základě tak nízké incidence je pak těžké vzájemně srovnat účinek různých inhalačních anestetik. U histaminem a acetylcholinem indukované bronchokonstrikce v pokusu na Práh pro vznik arytmií po podání adrenalinu u psů pod vlivem různých inhalačních anestetik Graf 2 podle [9] Imamura,

5 Grafy příjmu a eliminace sevofluranu ve srovnání s ostatními inhalačními anestetiky FA = end- inspirační alveolární koncentrace anestetika FAO = alveolární koncentrace anestetika těsně před ukončením podávání anestetika F 1 = koncentrace anestetika ve vdechované směsi Graf 3 podle [16] Yasuda, 1991 ních dávkách střední arteriální tlak víc než ekvipotentní dávky sevofluranu. V klinické studii na dobrovolnících měl sevofluran bez vnější stimulace stabilnější hemodynamické poměry než ekvipotentní dávka isofluranu nebo desfluranu. Sevofluran působí menší dilataci koronárních arterií než halotan nebo isofluran. Po jeho aplikaci nebyl pozorován koronární steal fenomén, tj. přírůstek krevního průtoku v dobře perfundované oblasti myokardu na úkor ischemických oblastí u pacientů s chronickou ischemickou chorobou srdeční. Sevofluran podobně jako isofluran nesenzibilizuje myokard na endogenní nebo exogenní katecholaminy. Farmakologický preconditioning inhalačních anestetik Laboratorní a klinické výzkumy prokázaly, že jednotlivé nebo opakované krátkodobé periody ischémie nejenže nejsou škodlivé, ale že mohou naopak chránit před následujícími delšími ischemickými inzulty [10,11]. Krátké periody ischémie vedou tedy k preconditioningu myokardu a působí jako ochrana před reverzibilním i ireverzibilním poškozením tkáně následkem srdečního infarktu (stunning, omráčení myokardu) i před maligními komorovými arytmiemi. Tento proces ochrany kardioprotekce se nazývá ischemický preconditioning. Jeho výsledkem je ochrana myokardu po krátké periodě ischémie. Časná fáze neboli první okno přivykání myokardu ischémii trvá 1 2 hodiny, potom vymizí a objeví se za dalších 24 hodin. Toto druhé neboli pozdní okno přivykání myokardu ischémii pak může trvat i více než 3 dny. Warltier a spol. [12] prokázali, že psi anestezovaní halotanem nebo isofluranem mají rychlejší zotavení kontraktility myokardu po krátké ischémii než psi při vědomí. Tím poprvé prokázali kardioprotektivní účinek inhalačních anestetik. Přesný mechanismus této kardioprotekce není dosud znám. Sevofluran a isofluran zvyšují koronární průtok a snižují vaskulární periferní rezistenci. Přidání glibenclamidu, který blokuje K ATP kanál, inhibuje koronárněvazodilatační účinek inhalačních anestetik. Znamená to, že tento kanál se podílí na vazodilatačním účinku inhalačních anestetik. Toller a spol. [13] v testech na psech zjistili rozdílnou velikost infarktového ložiska v myokardu u psů anestezovaných sevofluranem nebo pentobarbitalem. Sevofluran tak napodobuje účinek přivykání myokardu ischémii. Tento účinek byl blokován glibenclamidem. Autoři také prokázali, že účinky ischemického preconditioningu a sevofluranu se vzájemně doplňují a účinek je synergistický. To znamená, že sevofluran působí farmakologický preconditioning a tento jev je způsoben cestou K ATP kanálů. Inhalační anestetika tedy předně zvyšují schopnost otevření K ATP kanálu buď přímo, nebo modulací jeho citlivosti. Při působení inhalačních anestetik dochází také k ovlivnění adenozinového receptoru společně s G-proteinem a ke zvýšení aktivity proteinkinázy C. Všechna dosud uvedená data byla získána ve studiích in vivo a in vitro na zvířatech. V současné době však již existují klinické studie, které dokazují kardioprotektivní i neuroprotektivní účinky inhalačních anestetik. Poškození myokardu po ischemické příhodě je kombinací poškození z ischémie 14

6 a reperfuze. Schlack a spol. [14] prokázali, že po 35 minutách trvající anoxii způsobuje reperfuze poruchy kontraktility myokardu a dochází ke zvýšení komorových tlaků. Inhalační anestetika chrání proti reperfuznímu poškození. Sevofluran v koncentraci 1 nebo 2 MAC podaný během ischémie nebo po ischémii redukuje adhezi leukocytů. Leukocyty hrají pravděpodobně velmi důležitou úlohu při reperfuzním poškození, protože uvolňují kyslíkové radikály. Snížení adhezivity leukocytů bylo pozorováno i po inhalačních anestetikách [15]. Kardioprotektivní účinek inhalačních anestetik je více vyznačen, jestliže inhalační anestetikum podáme u izolovaných srdcí pouze během reperfuze, ve srovnání se situací, kdy je podáme před ischémií nebo během ischémie. U izolovaných srdečních buněk můžeme identifikovat protektivní mechanismus, který spočívá v supresi reperfuzí indukované oscilace kalcia [14]. Tyto oscilace jsou zodpovědné za bezprostřední buněčnou smrt při reperfuzi. Po kardioprotekci kardioplegickým roztokem mají inhalační anestetika přídatný (synergistický) účinek během reperfuze. Kardioprotektivní účinky jsou nezávislé na hemodynamických vedlejších účincích. Kardioprotekce proti letálnímu reperfuznímu poškození byla pozorována in vitro a in vivo u sevofluranu, desfluranu a enfluranu. Po protekci proti ischémii kardioplegickou zástavou mají všechna inhalační anestetika přídatný protektivní účinek proti reperfuznímu poškození. Jsou však značné rozdíly v protektivním účinku jednotlivých farmak a protekce některých inhalačních anestetik je závislá na složení kardioplegického roztoku. Farmakokinetické vlastnosti Rychlost nástupu účinku inhalačního anestetika závisí na celé řadě faktorů. Je to především jeho inspirační koncentrace, příkon plynné směsi, velikost alveolární ventilace, rozpustnost anestetika v krvi a v různých tkáních, minutový objem srdeční a prokrvení jednotlivých tkání. Z fyzikálně-chemických vlastností anestetik stojí na prvním místě jeho rozpustnost v krvi, svalech a v tukové tkáni. Je vyjadřována jako koeficient rozpustnosti daného anestetika ve dvou různých prostředích, například v tuku a v krvi, v tkáni a v krvi. Čím vyšší je koeficient, tím vyšší je rozpustnost daného anestetika, a tím je i větší distribuční rozdělení anestetik v jistém prostředí. Jestliže je koeficient nižší než 1, je inhalační anestetikum špatně rozpustné v daném prostředí, a tím je zároveň i nástup účinku rychlejší. Rozdělovací koeficient sevofluranu krev/plyn je nízký a činí pouze 0,69. obsah F v séru (nmol/ml) Kinetika anorganického fluoridu po anestézii sevofluranem a enfluranem Graf 4 podle [20] Nuscheler, 1998 Nižší má pouze oxid dusný, desfluran a xenon. Vyjádříme-li nástup účinku sevofluranu v čase v koordinačním systému, pak na ose y uvádíme koncentraci anestetika v alveolech a nastavenou koncentraci v odpařovači a na ose x čas anestezie. Získáme tak křivku, která ukazuje rychlost dosažení rovnováhy anestetika v alveolech. S postupujícím časem se blíží koeficientu 1. Jestliže srovnáme křivky různých inhalačních anestetik, vidíme, že rychlost nástupu účinku je nejrychlejší u oxidu dusného a desfluranu, následuje sevofluran, isofluran, halotan. Z toho tedy čistě teoreticky vyplývá, že rychlost indukce desfluranem je vyšší než se sevofluranem. Tyto teoretické výpočty se však nekryjí s klinickou praxí. Musíme především vzít v úvahu různé MAC obou inhalačních anestetik, a dále reakci bronchiální sliznice na expozici těmto anestetikům. Zatímco sevofluranem dosáhneme rychlého úvodu do anestezie, protože má příjemnou vůni, s desfluranem to možné není. Jednak má velmi pronikavý zápach a jednak ho musíme kvůli vysokým MAC hodnotám použít ve vysokých inspiračních koncentracích. Ty vedou k silné iritaci bronchiální sliznice a eventuální konstrikci hladkých svalů v průduškách až k bronchospasmu (graf 3). Jestliže použijeme k úvodu do anestezie koncentraci sevofluranu 1,5 MAC, pak při konstantním přívodu plynu a alveolární ventilaci a poměru ventilace/perfuze dosáhneme alveolární koncentrace sevofluranu za 4 5 minut, která odpovídá 75 % nastavené inspirační koncentrace. Čas indukce je definován jako čas, který je nutný k tomu, aby pacient ztratil vědomí a vyhasnul jeho víčkový reflex. Není srovnatelný s časem, který pacient potřebuje ve smyslu MAC definice, a s ča- dny po anestezii sem, který je zapotřebí, aby bolest vzniklá při chirurgickém výkonu byla plně potlačena. Nemůžeme také samozřejmě zjistit čas dosažení rovnováhy v alveolech. Všechny tyto časy jsou samozřejmě delší než čas indukce a ještě individuálně silně kolísají. Eliminace sevofluranu podléhá těm samým zákonům jako jeho příjem. Eliminační křivky probíhají rovněž exponenciálně. Sevofluran patří mezi inhalační anestetika s nízkým metabolismem. Pouze 2 5 % podléhá biotransformaci. Pro probouzecí fázi to hraje nepodstatnou roli. Metabolismus a toxicita Všechna halogenovaná inhalační anestetika jsou v organismu v různé míře metabolizována. Sevofluran je metabolizován přibližně z 5 %. Tato hodnota se pohybuje mezi hodnotami pro enfluran (5 11 %) a isofluran (1 %). Nejméně je metabolizován desfluran (0,02 %). Metabolismus sevofluranu probíhá převážně v játrech a je katalyzován izoenzymy komplexu cytochromu P450. Při tom je sevofluran metabolizován na anorganický fluorid, oxid uhličitý a hexafluoroizopropanol (HFIP). Stoupající hladina fluoridu je prokazatelná již za několik minut po zahájení anestezie a klesá během 48 hodin po anestezii zase k výchozím hodnotám. Hladinu anorganického fluoridu v plazmě a její průběh určují různé faktory. K nejdůležitějším patří rychlost defluoridizace v játrech, celkové množství podaného inhalačního anestetika, rozpustnost inhalačního anestetika v krvi vyjádřená koeficientem rozpustnosti krev plyn. Sevofluran, který je málo rozpustný v krvi, se po skončení anestezie z krve rychle eliminuje, a tak je jen pro krátký časový úsek k dispozici pro metabolismus. Proti tomu halotan a methoxy- 15

7 fluran mají vysokou rozpustnost v krvi a vysoký stupeň metabolismu. Při odbourávání sevofluranu jsou plazmatické koncentrace fluoridů 1,5 2x vyšší než při srovnatelné anestezii enfluranem. Je to způsobeno rychlostí degradace sevofluranu v jaterních mikrozomech, která je skoro 2x vyšší pro enfluran a 5x vyšší pro isofluran. Skutečnost, že metabolismus sevofluranu je přes vyšší rychlost defluoridizace menší než u enfluranu, je vysvětlitelná menším koeficientem rozpustnosti krev plyn. Sevofluran je málo rozpustný v krvi a rychle se vylučuje z organismu. Maximální plazmatické koncentrace fluoridů je dosaženo do 3 hodin od skončení anestezie, pak velmi rychle klesá. Právě rychlé snižování koncentrace fluoridů v plazmě je i přes vyšší maximální dosažené hodnoty příčinou, že zátěž organismu je pouze o něco vyšší než po enfluranu [17] (graf 4). Větší část uvolněného anorganického fluoridu je vyloučena ledvinami. Asi 30 % fluoridů je zabudováno do skeletálního systému. Menší část je také vyloučena potem nebo stolicí. U pacientů s omezenou renální funkcí by se dalo předpokládat, že po celkové anestezii sevofluranem dojde k výraznému zvýšení plazmatické hladiny fluoridů. Ale ani u těchto pacientů nebyly prokázány výrazné rozdíly v nejvyšších plazmatických koncentracích fluoridů ani v jejich eliminaci. Snížené vylučování fluoridů ledvinami je zde kompenzováno zvýšeným příjmem fluoridů do kostí [18]. V 60. a 70. letech byl jako jedno z inhalačních anestetik používán methoxyfluran. Při jeho metabolismu vzniklé fluoridy vedly při delší anestezii v některých případech k polyurickému selhání ledvin. Kromě zhoršené koncentrační schopnosti ledvin došlo u těchto pacientů k výraznému vzestupu hladiny kreatininu, močoviny, sodíku a osmolality séra. Jako hraniční koncentrace plazmatických fluoridů pro vyvolání poškození ledvin bylo stanoveno 50 mmol/litr. Po zavedení sevofluranu do klinické praxe bylo v pooperačním průběhu zjištěno, že u 8,1 % dospělých pacientů dochází k vzestupu plazmatických fluoridů právě nad uvedenou hodnotu. Přesto v žádném případě nedošlo k poškození ledvin. V rámci různých studií bylo sledováno potenciální poškození ledvin vlivem sevofluranu nejen prostřednictvím rutinních laboratorních vyšetření kreatininu, močoviny, osmolality a elektrolytů v séru, ale byla sledována i kreatininová clearance a koncentrační schopnost ledvin. V moči byly analyzovány různé indikátory renotubulárního postižení, např. N-acetyl-β-glukosamin, α-glutathion-s transferáza. Zhoršení ledvinných funkcí při použití sevofluranu nebylo však prokázáno. Četné studie vyšetřovaly sevofluran také po prolongovaném podání (více než 9 MAC hodin). I když částečně byly prokázány plazmatické koncentrace fluoridu >50 mmol/litr, pooperační ovlivnění ledvinných funkcí nebylo prokázáno. Z toho můžeme učinit dva závěry: I. Uvolnění anorganického fluoridu při biotransformaci sevofluranu nemá klinicky prokazatelné následky. 2. Prahová dávka 50 mmol/litr, která platí pro methoxyfluran, se nedá přenést na další inhalační anestetika, jako je sevofluran nebo enfluran. Rozhodujícím faktorem pro renální toxicitu methoxyfluranu je skutečnost, že toto inhalační anestetikum je výrazně metabolizováno v ledvinách. Za jeho biotransformaci je odpovědný izoenzymový komplex P-450, který se nachází v nízké aktivitě právě v ledvinných buňkách. Kharasch a Thummel [19] v pokusech prokázali, že sevofluran je metabolizován výhradně cytochromem izoenzymu P-450 2E1 v mikrozomech lidských jater. Tento izoenzym se vyskytuje v ledvinách pouze v minimální aktivitě. Renální defluoridizace u methoxyfluranu je 4 5x větší a probíhá 3 10x rychleji než u sevofluranu. Proto po aplikaci methoxyfluranu jsou nejen vyšší plazmatické hladiny fluoridů, ale také podstatně vyšší intrarenální koncentrace tohoto prvku než po sevofluranu. Jinými slovy, minimální renální metabolismus sevofluranu je dalším důvodem chybějící nefrotoxicity [20]. Při biotransformaci sevofluranu vzniká hexafluoroizopropanol (HFIP a anorganický fluorid). HFIP je pak dále glukuronidizován a v 85 % se vylučuje v konjugované formě ledvinami. Na rozdíl od halotanu, kde vzniká při metabolismu vysoce reaktivní kyselina trichloroctová, nevznikají při odbourávání sevofluranu obsah F v séru (nmol/ml) Graf 5 podle [20] Nuscheler, 1998 intermediární produkty, které by byly vysoce reaktivní. V protikladu k sevofluranu stoupá plazmatická hladina methoxyfluranu ještě za 2 3 dny po anestezii a dosahuje výchozích hodnot teprve za více než 6 dní po anestezii. Celková zátěž fluoridy po sevofluranu 2,5 MAC hodin odpovídá zlomku zátěže po 2 3 MAC hodinách s methoxyfluranem (graf 5). Vedle biotransformace je sevofluran také rozkládán v pohlcovači oxidu uhličitého. Při styku s KOH nebo NaOH vzniká produkt této reakce, tzv. sloučenina A. Je to haloalkon, chemicky fluoromethyl-2,2- difluoro-i-(trifluoromethyl) vinyl ether. Množství této sloučeniny je závislé na vlhkosti vápenné směsi. Za normálních podmínek je vlhkost vápenné směsi % a sloučeniny A vzniká velmi málo. Při poklesu vlhkosti pohlcovače na 5 % vzniká více sloučeniny A a i další látky, jejichž účinek není znám. Dále ovlivňuje tvorbu sloučeniny A teplota pohlcovače oxidu uhličitého. Čím vyšší teplota, tím více sloučeniny A vzniká. Při redukovaném přívodu čerstvých plynů je rovněž množství sloučeniny A zvýšené. Tvorba sloučeniny A probíhá proporcionálně ke koncentracím sevofluranu. Tvorba sloučeniny A je větší také tehdy, jestliže obsahuje pohlcovač oxidu uhličitého hydroxid barnatý místo hydroxidu sodného. Četné experimenty a klinická praxe se zabývají toxicitou sloučeniny A. Ukázalo se, že pro potkany je tato sloučenina nefrotoxická. Pod jejím vlivem dochází k buněčným nekrózám v proximálním úseku ledvinných tubulů. U člověka však nebyla nefrotoxicita při použití sevofluranu v klinických koncentracích pozorována. Příčina těchto rozdílů spočívá v rozdílném metabolismu sloučeniny A u různých živočišných druhů [21]. Srovnání velikosti zátěže anorganickým fluoridem po anestezii sevofluranem a methoxyfluranem dny po anestezii methoxyfluran sevofluran 16

8 Hlavní příčinou nefrotoxického působení haloalkenů u potkanů je jejich bioaktivace v β-lyázové cestě. Nejprve jsou haloalkeny konjugovány s glutathionem (hlavně v játrech) a následně vyloučeny do žluči, a ve střevě jsou pak konjugovány s cysteinem. Konjugáty s cysteinem se dostávají opět do cirkulace stejně jako část glutathionových konjugátů. Oba cirkulující konjugáty jsou membránovým transportním systémem přijímány aktivně do proximálních tubulárních buněk. Zde také dochází k přeměně glutathionových konjugátů na cysteinové konjugáty. Intracelulárně jsou pak cysteinové konjugáty bioaktivovány reakcí, kterou katalyzuje β-lyáza. Při tom vznikají vysoce reaktivní meziprodukty, které jsou odpovědné za nekrózu tubulárních ledvinných buněk. Aktivita β-lyázy je u člověka 8 30x nižší než u potkana. Také u primátů je β-lyáza aktivnější než u člověka [22]. Desfluran, enfluran a isofluran, ale ne sevofluran nebo halotan, mohou být degradovány na oxid uhelnatý suchým pohlcovačem oxidu uhličitého. V ekvipotentních koncentracích vzniká po desfluranu nejvíce oxidu uhelnatého [23]. Klinické zkušenosti Inhalační úvod Sevofluran se svým nízkým koeficientem rozpustnosti krev plyn, příjemnou vůní a nedráždivostí dýchacích cest dovoluje inhalační úvod do anestezie. V závislosti na volbě indukční techniky (klidné dýchání, hluboké vdechy nebo tzv. single breath induction), inspirační koncentraci sevofluranu a přidání oxidu dusného trvá indukce sekund. Jak ukázalo EEG vyšetření, je hlubokého stadia anestezie dosaženo při inhalačním úvodu sevofluranem velmi rychle. Při první technice klidného dýchání vdechuje pacient stoupající koncentraci sevofluranu samotného nebo ve směsi s oxidem dusným (graf 6). Jiní doporučují metodu single breath induction nebo vital capacity rapid inhalation induction s inspirační koncentrací sevofluranu mezi 4,5 7,5 objemovými procenty. Při tom vdechuje pacient po maximálním výdechu směs plynů z přístroje s objemem vitální kapacity. Je pak požádán, aby maximální nádech udržoval co nejdéle. Při praktickém provádění metody single breath induction se ukázalo, že objem dýchacího vaku s 2,3 l je příliš malý a že premedikovaní pacienti nebyli schopni tak hlubokého nádechu. Praktickým řešením tohoto problému je indukce inhalací prostřednictvím hlubokých vdechů. Po hlubokém výdechu a přiložení masky dýchá pacient směs kyslíku s oxidem dusným a koncentraci sevofluranu 8 objemových procent (tzv. inhalační bolus). Je požádán, aby hluboce nadechoval a vydechoval. V závislosti na dávce se zkracuje indukční stadium se stoupající koncentrací sevofluranu, přičemž zvýšení nad 6 objemových procent již nevede k významnému zkrácení indukce. Janshon a Thomas [23] používají při úvodu techniku hlubokých vdechů se stupňovitým zvyšováním koncentrace sevofluranu vždy o 1 objemové procento, až do 5 objemových procent v 10sekundových intervalech. Při kombinaci s kyslíkem a oxidem dusným trvala indukce 121 ±23 s, při kombinaci s kyslíkem pak 178 ±46 s, přičemž byl zaznamenán minimální výskyt nežádoucích účinků. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou nevědomé pohyby s výskytem 5 18 %, následuje kašel 1 7,5 %. Laryngospasmus se vyskytuje velmi vzácně. Pacienti označili v % tuto techniku jako dobře akceptovatelnou. Také klinické zkušenosti ukazují, že indukční úvod sevofluranem je velmi vhodný. Inhalační indukce sevofluranem je plně srovnatelná s intravenózní indukcí např. methohexitalem. Při inhalačním úvodu můžeme zavádět intravenózní kanylu teprve po nástupu bezvědomí. Incidence nežádoucích účinků je totiž velmi nízká. Po nástupu bezvědomí dojde k vazodilataci, která usnadní zejména u nekooperativních, rozčilených nebo velmi úzkostných pacientů venepunkci. Protože po inhalačním úvodu sevofluranem dochází také při intubaci k zvýšení středního arteriálního tlaku a srdeční frekvence, je vhodné předchozí podání opioidu, např. fentanylu v dávce 1 1,5 µgxkg -1 i.v. Dávka depolarizačního nebo nedepolarizačního myorelaxancia usnadní intubaci. Praktické zkušenosti však ukazují, že po 2 3 minutách prodýchávání je také intubace možná bez použití svalového relaxancia. Po intubaci upravíme koncentraci sevofluranu na 2 2,5 objem. %. Ambulantní anestezie Ve Spojených státech i v Evropě stále stoupá počet chirurgických výkonů prováděných ambulantně. V posledních letech byla vyvinuta nová chirurgická technika tzv. minimální invazivní chirurgie (chirurgie klíčovou dírkou). Ta vyžaduje také vyvinutí nových anesteziologických technik. Sevofluran představuje z farmakokinetického hlediska vhodné inhalační anestetikum pro ambulantní výkony. Oproti halotanu i propofolu má přednosti při indukci anestezie (např. zlepšení hemodynamické stability). Při udržování anestezie je sevofluran lacinější než propofol a probouzení z anestezie je rychlejší než po enfluranu nebo isofluranu. Pooperační zvracení je řidší než po desfluranu. Použití špatně rozpustných inhalačních anestetik v krvi umožňuje rychlé probuzení a psychomotorické zotavení, což usnadňuje provedení tzv. fast tracking po ambulantním výkonu. Stejně tak zavedení nových technik a metod monitorace pacienta (laryngeální maska, bispektrální analýza) urychlí zotavovací fázi po ambulantních výkonech. K tomu přispívá ještě zlepšení ekonomického využití operačních sálů a zotavovacích pokojů. Také kvalita zotavovací fáze je použitím těchto anestetik zlepšena a umožňuje rychlé včlenění do normálního života. Nevolnost a zvracení se vyskytují po sevofluranu méně často než po ostatních inhalačních anestetikách. Doporučuje se podání malých dávek propofolu 0,5 mg xkg -1 ke konci sevofluranové anestezie. Také profylaktické podání dehydrobenzperidolu v dávce 0,5 mg je účinné. Sevofluran umožňuje rychlé zotavení po anestezii. Společně s malým výskytem pooperační nevolnosti nebo zvracení umožňuje rychlé přeložení (fast tracking) po ambulantním výkonu. Nová přístrojová technika, např. bispektrální analýza EEG, umožňuje individuální titraci sevofluranu, a tím může být časná pooperační fáze ještě urychlena. Většina pacientů po sevofluranové anestezii může být propuštěna za 1 3 hodiny po operaci domů. Také z ekonomického hlediska je použití sevofluranu výhodné. Indukce anestezie sevofluranem je o % lacinější než s propofolem, také udržování anestezie sevofluranem je o % výhodnější než propofolem [25]. Porodnická anestezie V porodnictví je zaznamenán v posledních letech vzestup chirurgických porodů. Ve Spojených státech bylo v roce 1992 provedeno 24 % porodů císařským řezem. V 84 % byl proveden císařský řez v regionální anestezii. Přesto zůstává zachována celá řada indikací celkové anestezie jak z hlediska dítěte, tak z hlediska matky, jako je akutní krvácení, koagulopatie, lokální a celková infekce, selhání nebo odmítnutí regionální anestezie. Všechny dosavadní zkušenosti svědčí pro to, že sevofluran je alternativou k isofluranu při císařském řezu. Srovnatelný je jak komfort pro matku, tak i Apgar skóre novorozence. Pro hodnocení inhalačních anestetik při císařském řezu je však důležité nejen rychlé psychomotorické zotavení po anestezii, ale i interval mezi indukcí anestezie a vybavením dítěte. Tady je na jedné straně nebezpečí výskytu bdělosti u matky a na druhé straně anestetiky vyvolaná deprese novorozence. Při použití pouze oxidu dusného v tomto časovém období se setkáváme skoro ve 100 % s výskytem konkrétních vzpomínek. Při použití inhalačních anestetik toto procento velmi výrazně klesá. Olthoff a Rohrbach [25] sledovali při císařském řezu EEG a zjistili lepší řiditelnost anestezie při použití sevofluranu než isofluranu. Pouze velmi dobře řiditelná inhalační 17

9 anestetika, jako je sevofluran nebo desfluran, jsou schopna překlenout fáze nedostatečně hluboké anestezie po krátkém účinku thiopentalu bez ovlivnění dítěte. Výskyt srdečních arytmií po podání uterotonik (oxytocin, methylergometrin) pozorovaný po aplikaci starších inhalačních anestetik se v sevofluranové anestezii nevyskytuje. Je známo, že v těhotenství dochází k redukci MAC inhalačních anestetik. U halotanu je to redukce o 25 %, u isofluranu dokonce o 40 %. Příčinou je redukce funkční reziduální kapacity (FRC) s rychlejším nástupem a odezněním účinku inhalačního anestetika, dále účinek progesteronu a zvýšení hladiny endorfinů. U sevofluranu bude redukce MAC srovnatelná s isofluranem. Doporučená koncentrace sevofluranu spolu s 50 % oxidu dusného se pohybuje u těhotných okolo 1 objemového procenta. K včasnému dosažení dostatečné hloubky anestezie před ukončením účinku thiopentalu po 4 6 minutách je nutná inspirační koncentrace sevofluranu 3 4 objemová procenta pro první 3 minuty, a teprve potom snižujeme na 1 objemové procento. Přívod sevofluranu přerušujeme při incizi dělohy před vynětím dítěte. O větší řiditelnosti účinku sevofluranu než isofluranu svědčí i to, že po podvázání pupečníku dítěte již nebyly patrné změny na EEG matky při sevofluranové anestezii, ale u isofluranu ještě přetrvávaly. Sevofluran podobně jako ostatní inhalační anestetika působí relaxaci uteru. Při císařském řezu musíme počítat s krevními ztrátami ml při užití všech inhalačních anestetik. Při délce časového úseku od indukce anestezie do vybavení dítěte do 15 minut nebyly pozorovány u halotanu, enfluranu nebo isofluranu při 1 MAC žádné známky deprese novorozence. Dochází patrně k rychlému vydýchání intrauterinně přijatého inhalačního anestetika. Asi ve 2 % jsou nutné akutní chirurgické výkony v těhotenství. Při použití inhalačních anestetik v těhotenství platí tato pravidla: 1. V období organogeneze (až 56. den gestace) jsou inhalační anestetika kontraindikována. Výkony v tomto období, např. in vitro fertilizace, provádíme v regionální anestezii. 2. V druhém trimestru těhotenství by měl být nasazen sevofluran jen pro krátké chirurgické výkony. 3. Ve fázích pozdního těhotenství je použití sevofluranu výhodné např. při sectio caesarea. Sedace sevofluranem při výkonech v lokální anestezii Lokální anestezie má mnoho výhod ve srovnání s celkovou anestezií. Většina pacientů však vyžaduje ke zlepšení komfortu v průběhu chirurgického výkonu lehkou sedaci. Nejčastěji jsou použity Schematické znázornění jednotlivých technik při inhalačním úvodu do anestezie sevofluranem Graf 6 podle [23] Janshon, 1998 benzodiazepiny a propofol. Cílem je anxiolytický účinek a amnézie. Alternativu představuje inhalační sedace sevofluranem. Má nedráždivý zápach a nízkou rozpustnost v krvi, což dovoluje dobře kontrolovatelnou sedaci. Hoerauf a spol. [26] použili sedaci při vědomí sevofluranem u 25 pacientů s gynekologickými nebo urologickými výkony v délce asi 60 minut. Sevofluran podali ve směsi se 100% kyslíkem (3 l za minutu) nosní maskou. Zpočátku byla koncentrace ve vydechovaném vzduchu 1 objem. % a poté byla koncentrace řízena dle požadovaného účinku (pacient reaguje zpomaleně na své jméno). Znečištění životního prostředí nepřekročilo meze doporučené Evropskou komisí pro znečištění exogenními látkami. Dětská anestezie Inhalační anestezie je dosud nejrozšířenější anesteziologickou technikou při anestezii dětí. Standardním inhalačním anestetikem používaným u dětí je halotan. Je často používán k inhalačnímu úvodu do anestezie, protože nedráždí dýchací cesty. Na druhé straně má nepříznivé hepatogenní a kardiální účinky. Z nových inhalalačních anestetik desfluran, enfluran i isofluran mají pronikavý zápach, který vede zvláště při vyšších koncentracích k iritaci dýchacích cest. Proto nejsou k inhalačnímu úvodu u dětí vhodné. Naproti tomu halotan a sevofluran nedráždí dýchací cesty a jsou příjemné k inhalačnímu úvodu. Jestliže použijeme k indukci anestezie sevofluran společně s čistým kyslíkem, dochází asi u jedné třetiny pediatrických pacientů k excitacím, takže je indukce prodloužena a intubace oddálena. Přesný mechanismus tohoto jevu není znám. Při kombinaci s oxidem dusným se tato komplikace nevyskytla, a proto se tato technika doporučuje k rutinnímu provedení. Stejně tak při probouzení ze sevoflura- 18

10 nové anestezie projevují některé děti stavy neklidu i při dostatečné analgezii. Stačí nepatrný zevní podnět, např. dotyk, aby vznikl neklid a agitovanost, při kterých nejsou děti přístupné žádné domluvě. Tyto stavy se vyskytují zejména u dětí předškolního věku. Nejsou specifické a vyskytují se i po desfluranu. Johr [27] řeší tyto stavy při probouzení kromě zajištění dostatečné analgezie podáním malých dávek thiopentalu nebo propofolu (1 2 mg x kg -1 i. v.). U novorozence až do 1 roku je MAC sevofluranu 2,8 3,3 objem. %, od 1 roku do 12 let 2,5 objem. %. U mladistvých se tato hodnota nemění, pak postupně klesá. Oxid dusný redukuje MAC sevofluranu u dětí o %, u dospělých asi o 50 %. V protikladu k halotanu redukuje oxid dusný u dětí MAC hodnotu o celých 60 % a isofluranu o 40 %. Obecně lze říci, že oxid dusný u inhalačních anestetik s nízkou rozpustností v krvi má menší vliv na hodnotu MAC než u inhalačních anestetik s větším koeficientem rozpustnosti. V koncentraci sevofluranu 2,4 3,8 objemových procent lze děti intubovat za 149 ±15 sekund bez použití svalových relaxancií. 95 % dětí pak může být intubováno při koncentraci sevofluranu 4,7 objem. % (3,9 12,7 objem. %) po 213 ±23 sekundách. Laryngeální masku lze zavést asi při koncentraci 2 objemová procenta. Délka indukce je závislá na výchozí inspirační koncentraci sevofluranu. Vhodně zvolenou koncentrací může být dosažen čas pod 1 minutu. Při koncentraci 8 objemových procent byl indukční čas 37 ±10 s a čas intubace 218 ±51 sekund. Naopak rychlost probouzení je přibližně 2x větší než po halotanu. Také psychomotorické zotavení dětí probíhá rychleji. Výchozích parametrů je dosaženo již za 1 hod. po sevofluranu a teprve po 6 hodinách po halotanu. Sevofluran nesenzibilizuje myokard vůči katecholaminu. Hemodynamická stabilita je větší po aplikaci sevofluranu než halotanu. Sevofluran, podobně jako ostatní inhalační anestetika, může vyvolat maligní hypertermii. Protože zotavení ze sevofluranové anestezie je velmi rychlé, je nutné včas podat analgetikum [28]. Staří pacienti Se sevofluranem je k dispozici inhalační anestetikum, které lze s výhodou využít také u starších pacientů. Především je to výborná řiditelnost účinku a pružné přizpůsobení požadavkům jednotlivých fází operace. Můžeme se tak vyhnout příliš vysokému dávkování. Na základě nízkého metabolismu dochází k zřetelnému snížení anestezií podmíněných komplikací v pooperační době. Sevofluran má výbornou kardiovaskulární stabilitu, to je velmi výhodné u pacientů s omezenou kardiovaskulární funkcí. Samozřejmě mají starší pacienti nižší hodnotu MAC než mladší pacienti. Proto musíme dávkování sevofluranu odpovídajícím způsobem snížit. Výhodná je kombinace sevofluranu s malými dávkami opioidů, která vede k další redukci jeho dávkování. Inhalační anestezie sevofluranem je z hlediska pooperačního zotavení zřetelně rychlejší než totální intravenózní anestezie. Sevofluran nepodáváme u starých pacientů se zřetelně redukovanými renálními funkcemi [29]. Low flow a minimal flow anestezie Pro svoji malou rozpustnost v krvi a možnost použití vysokých koncentrací odpařovačem je sevofluran vhodný pro nízkoprůtokové anestezie s uzavřeným anesteziologickým okruhem. Praktické provedení spočívá v tom, že po premedikaci a intravenózní indukci a tracheální intubaci nebo po zavedení laryngeální masky podáváme zprvu přítok plynů 4,4 l/min. (1,4 l/min. kyslík a 3 l/min. oxid dusný) při koncentraci sevofluranu 2,5 objemových procent. Počáteční fáze s velkým příkonem čerstvých plynů stačí k dostatečné denitrogenaci, dostatečně rychlému prohloubení anestezie, naplnění anesteziologického okruhu plyny, a tím k zamezení dysbalance mezi objemy plynů. Protože sevofluran má rychlý nástup účinku, je možno již po 10 minutách snížit příkony plynů. U low flow anestezie příkon plynu redukujeme na 1 l/min při koncentraci kyslíku nejméně 40 % (0,4 l/min. kyslík, 0,6 l/min. oxid dusný) a koncentraci sevofluranu 3 objemová procenta. Při minimal flow anesteziích je průtok 0,5 l/min. a koncentrace kyslíku nejméně 50 % (0,25 l/min. kyslík a 0,2 l/min. oxid dusný) a koncentrace sevofluranu je 3,5 objemových procent. U pacientů s normální tělesnou hmotností je pak inspirační koncentrace sevofluranu 2 2,3 objemová procenta, exspirační 1,6 1,8 objemových procent. Poměr inspirační koncentrace sevofluranu ke koncentraci plynů je při low flow anestezii 0,7, při minimal flow anestezii 0,5 0,6 objem. % Je známo, že koncentrace sloučeniny A stoupá mimo jiné s klesajícím průtokem plynů. U člověka však nebylo prokázáno poškození ledvin ani při low flow anestezii. Naproti tomu u potkana působí již po 3 hodinách anestezie sevofluranem přechodné reverzibilní poškození ledvin. Sloučenina A je v ledvinách prostřednictvím β-lyázy konvertována v nefrotoxické meziprodukty, jejichž aktivita je u potkana 10 30x vyšší než u člověka. Nicméně ve Spojených státech a ve Švýcarsku není povolena low flow anestezie s nižším příkonem než 2 l/min. V zemích Evropského společenství toto omezení neplatí. Ale pokud trvají diskuse o nefrotoxicitě sloučeniny A, neměl by být podáván sevofluran s průtokem plynů nižším než 1 l/min. Výhody low flow anestezie jsou zjevné. Především klesá spotřeba inhalačního anestetika a dochází také k redukci nákladů. Účinnost inhalační anestezie si můžeme vyjádřit koeficientem efektivity. Je to poměr mezi množstvím inhalačního anestetika, které pacient přijme, a celkovým množstvím inhalačního anestetika, které se dostává do okruhu společně s plyny. Tak např. u člověka o hmotnosti 75 kg při dvouhodinové anestezii sevofluranem a příkonu plynů 4,4 l/min a při exspirační koncentraci sevofluranu 1,7 objemových procent je spotřeba asi 56 ml tekutého sevofluranu. Přitom příjem sevofluranu pacientem je v tomto období pouze 6 ml. Koeficient efektivity je pouze 0,11, jenom 11 % je opravdu spotřebováno, 89 % je odvedeno nevyužito. Při low flow anestezii je koeficient 0,26 a jsou spotřebovány jen 23 ml tekutého sevofluranu [30]. Zařazení do současné palety léčiv Srovnání sevofluranu s isofluranem Sevofluran je v krvi a v tkáních méně rozpustný než isofluran. Tím je zajištěna ještě větší řiditelnost účinku. V průběhu celkové anestezie sevofluranem je menší výskyt tachykardie než po isofluranu. Sevofluran a isofluran nesenzibilizují myokard na katecholaminy. Po sevofluranu je probuzení a psychomotorické zotavení z anestezie rychlejší než po isofluranu (graf 1). Výskyt zvracení je po sevofluranu vzácnější než po isofluranu. Srovnání sevofluranu s propofolem Probuzení a psychomotorické zotavení z celkové anestezie sevofluranem je zcela srovnatelné s propofolem. Při rozsáhlejších nebo delších výkonech může Tab. 2 LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY OBSAHUJÍCÍ SEVOFLURAN AKTUÁLNĚ DOSTUPNÉ V ČR název přípravku léková forma velikost orig. balení výrobce země výrobce registrační číslo exspirace Sevorane inh sol 1 x 250 ml Abbott Velká Británie 05/384/97-C 3 roky 20

11 být eliminace propofolu pomalejší, a může tak přispět k prodloužení doby zotavení. K indukci anestezie vedené dále sevofluranem lze použít propofol i sevofluran. Celková anestezie vedená sevofluranem působí relativně malý útlum dýchání a depresi kardiovaskulárního systému. Po podání propofolu může dojít až k apnoe a občasným zřetelnějším poklesům krevního tlaku. Co se týká nauzey a zvracení, není mezi oběma farmaky zřetelný rozdíl. Hloubka anestezie je rychleji a precizněji ovlivňována změnou koncentrace sevofluranu než propofolu. To dovoluje přizpůsobit se chirurgickým podnětům v každé fázi operace. Srovnání sevofluranu s desfluranem - Přednost spočívá především v hemodynamické stabilitě po sevofluranu. Srdeční frekvence, střední arteriální tlak, periferní odpor a srdeční index jsou v sevofluranové anestezii stabilní. - Desfluran aktivuje sympatoadrenální systém. Pokud se vyskytne tachykardie po sevofluranu, je to známka nedostatečné hloubky anestezie. - V protikladu k desfluranu nevyžaduje sevofluran žádné další vybavení, pouze kvantitativní odpařovač. Indikace Indikací sevofluranu jsou operační výkony u dospělých i u dětí v různých klinických oborech včetně ambulantní anestezie. Kontraindikace Mezi absolutní kontraindikace patří známá přecitlivělost k sevofluranu a jiným halogenovaným inhalačním anestetikům. Jestliže se v anamnéze vyskytuje maligní hypertermie nebo genetická dispozice k tomuto onemocnění, je použití sevofluranu kontraindikováno. Také u pacientů, kde došlo po podání halogenovaných anestetik k poškození jaterních funkcí, horečkám nejasného původu, je podání sevofluranu kontraindikováno. Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky se po aplikaci sevofluranu vyskytují zřídka. Následující tabulka udává výskyt nežádoucích účinků s četností výskytu nad 1 %. Celý organismus: svalové chvění, horečka, hypotermie. Kardiovaskulární systém: tachykardie, bradykardie, hypertenze, hypotenze. Trávicí systém: nevolnost, zvracení. CNS: stavy podráždění, pocit točení hlavy, bolesti hlavy, zvýšení salivace. Respirační trakt: kašel, dechové obtíže, apnoe, bronchospasmus, laryngospasmus. Urogenitální trakt: poruchy funkce močového měchýře. Lékové interakce Sevofluran nemá interakce s četnými v anesteziologii používanými farmaky, jako jsou např. srdeční glykosidy, hormony, antibiotika (také aminoglykosidy). Potencuje však výrazně účinek nedepolarizačních svalových relaxancií, takže jejich dávkování musí být redukováno. Při současném podání inhibitoru MAO může dojít k poklesu krevního tlaku. Sevofluran může také potencovat hepatotoxické účinky isoniazidu a jeho metabolitů. Těhotenství a laktace Sevofluran by měl být používán u těhotných žen, jen pokud jeho přínos značně převýší jeho rizika. Zda přechází do mléka, není známo. Dávkování Individuální. K dosažení anestezie je doporučována koncentrace sevofluranu 0,5 3 %. Přidání 50 % oxidu dusného redukuje MAC o 50 %. viz tab. 2 Balení Literatura [1] Liem EB. Annual meeting of the American Society of Anestheziology. Orlando, 15th October, [2] Chung DC, Lam AM. Essentials of anesthesiology.third edition W B Saunders comp. Philadelphia, London, Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo, [3] Geller EP, Halpern P, Wienbrum A, Nevo Y, Niv D, Sorkine, Rudick V. Reversal agents in anaesthesia. Acta Anaesthesiol Scand 1988;32: [4] Antognini JF, Schwartz K. Exagerrerated anesthetic requirements in the preferentially anesthetized brain. Anesthesiology 1993;79: [5] Schvender D, End H, Dauderer M, Fiedermutz MK, Peter K. Sevofluran und Nervensystem. Anaesthesist 1998;47: [6] Toner CC, Connelly K, Whelpton R, et al. Effects of sevoflurane on dopamine, glutamate and aspartate release in an in vitro model of cerebral ischaemia. Br J of Anaesth 2001;86: [7] Drábková J. Apoptóza a nekróza. In: Referátový výběr z anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny 2003;2: [8] Engelhard K, Bachl M, Eberspächer E, Haczek C, Werner C. Long-term effects of sevoflurane on expression of apoptosis-regulating proteins after cerebral ischemia in rats. American Society of Anesthesiologists Annual Meeting, October Orlando, Florida, USA. Abstract A740. [9] Imamura S, Ikeda J, et al. Comparism of the epinephrin-induced arytmogenic effect of sevoflurane with isoflurane and halotane. Brit J Anesth 1987;1:62 8. [10] Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium. Circulation 1986;74: [11] Reimer KA, Murry CE, Yamasawa I, Hill ML, Jennings RB. Four brief periods of myocardial ischemia cause no cumulative ATP loss or necrosis. Am J Physiol 1986;251: [12] Warltier DC, Kersten JR, Pagel PS, Gross GJ. Anaestetic preconditioning: serendipity and science. Anesthesiology 2002;97:1 3. [13] Toller WG, Kersten JR, Pagel PS, Hettrick DA, et al. Sevoflurane reduces myocardial infarcts size and decreases the time threshold for ischemic preconditioning in dogs. Anesthesiology 1999;91: [14] Schlack W, Hollmann M, Stunneck J, Thämer V. Effect of halotane on myocardial reoxygenation injury in the isolated rat heart. Br J Anaesth 1996;76: [15] Schlack W. Anaestetic-induced cardioprotection. In EACTA book of proceedings. Prague Congress Centre. May 25 28, 2003: [16] Yasuda N, Lockhart SH, Eger EL, et al. Comparison of kinetics of sevoflurane and isoflurane in humans. Anesth Analg 1991; 72: [17] Schindler E, Hempelmann G. Durchblutung und Metabolismus von Leber und Splanchnikusgebiet unter Sevofluran. Anaesthesist 1998;47: [18] Frink EJ. Nierenfunktion bei Probanden (Publizierte Ergebnisse und klinische Relevanz). Anaesthesist 1998;47: [19] Kharasch EC, Thummel KE. Identitication of cytochrome P450 2EI as the predominant enzyme cytalyzing human liver microsomal defluorination of sevoflurane, isoflurane, and methoxyflurane. Anesthesiology 1993;79: [20] Nuscheler M, Conzen P, Peter K. Sevofluran: Metabolismus und Toxizität. Anaesthesist 1998; 47: [21] Kharasch ED, Compound A. Toxikologie und klinische Relevanz. Anaesthesist 1998; 47:7 10. [22] Hobbhahn J. Are inhaled anesthetic stili toxic? Refresher course lectures. Wien, April 1 4, 2000:9 13. [23] Janshon GP, Thomas H. Maskeneinleitung und Ein-Lungenventilation mit Sevofluran Anaesthesist 1998;47: [24] White PF. Stellenwert von Sevofluran fur das ambulante Operieren. Anaesthesist 1998; 47: [25] Olthoff D, Rohrbach A. Sevofluran in der geburtshilflichen Anaesthesie. Anaesthesist 1998;47:63 9. [26] Hoerauf KH, Hartmann T, Zavrski A, et al. Occupational exposure to sevoflurane during sedation of adult patients. Int Arch Occup Environ Health 1999;72: [27] Johr M. Exzitation nach Sevofluran: Ein Problem in der Kinderanaesthesie? Anaesthesist 1999: 48: [28] Scholz J. Sevofluran in der Kinderanaesthesie. Anaesthesist 1998;47:43 8. [29] Reeker W, Kochs E. Sevofluran bei Alterspatienten. Anaesthesist 1998;47: [30] Baum J, Stanke HG. Low Flow- und Minimal Flow-Anaesthesie mit Sevofluran. Anaesthesist 1998;47: