Příklad komplexu droga - receptor SPECIFICKÝ (RECEPTOROVÝ) ÚČINEK RECEPTOR; RECEPTOROVÁ TEORIE. molekula (droga, substrát) komplex droga - receptor

Transkript

1 VZTAH mezi FARMAKOKINETIKOU a FARMAKODYNAMIKOU RECEPTOR; RECEPTOROVÁ TEORIE INTERAKCE FYZIOLOGICKÝ SUBSTRÁT XENOBIOTIKUM ORGANISMUS RECEPTOR FARMAKOKINETIKA resorbce distribuce biotransformace exkrece FARMAKODYNAMIKA účinek mechanismus účinku Interakce s receptory jiných typů LÉČIVO KOMPLEX LÉČIVO - RECEPTOR INICIACE KONCENTRACE V MÍSTĚ PŮSOBENÍ Regulační mechanismy organismu EFEKTOROVÝ SYSTÉM ŘADA REAKCÍ MANIFESTACE FARMAKOLOGICKÝ EFEKT SPECIFICKÝ (RECEPTOROVÝ) ÚČINEK Příklad komplexu droga - receptor molekula (droga, substrát) komplex droga - receptor Receptor: Cyklofilin A Princip zámku a klíče receptor Droga: Cyklosporin A Mechanismus účinku => = konformační změna vyvolá biochemickou reakci: komplex cyklosporin A - cyklofilin A blokuje produkci interleukinu-2, který je růstovým r faktorem T-lymfocytT lymfocytů (T-lymfocyty (bílé krvinky) jsou odpovědn dné za imunitu organismu) KOMPETITIVNÍ ANTAGONISMUS NEKOMPETITIVNÍ ANTAGONISMUS Soutěž 2 substrátů o 1 recepční místo Podmínka reversibilní vazba obou na receptor Afinita a koncentrace rozhoduje, která z látek obsadí receptor Změnou koncentrace lze ovlivnit obsazení receptoru (efekt versus blokáda) každá látka může být vytěsněna vysokou koncentrací druhé Využití v terapii intoxikací otrava antidotum -nizkávnitřní aktivita 2 substráty působí na 2 různá recepční místa (různé receptory) Účinek nekompetitivního antagonisty nelze odstranit vysokými koncentracemi agonisty Efekt R1 F1 R2 F2 A - agonista B nekompetitivní antagonista R - receptor - nizká vnitřní aktivita

2 KOMPETITIVNÍ DUALISMUS ALOSTERICKÝ ANTAGONISMUS 2 substráty s afinitou a různou vnitřní aktivitou působí na 1 recepční místo Kompetitivní dualista má v podstatě dvojí účinek: A - agonista B - kompetitivní dualista R - receptor Alosterický antagonista se váže mimo vlastní oblast receptoru. Tato vazba vyvolá takovou změnu receptoru, která sníží jeho afinitu vůči agonistovi. 1/ působí jako agonista aktivuje receptor 2/ působí jako antagonista blokuje receptor pro působení jiného agonisty IREVERSIBILNÍ ANATGONISMUS Antagonista obsazuje receptor ireversibilně a (dlouhodobě) -nizkávnitřní aktivita ALOSTERICKÝ SYNERGISMUS Alosterický synergista se váže mimo vlastní oblast receptoru. Tato vazba vyvolá takovou změnu receptoru, která zvýší jeho afinitu vůči agonistovi. - nizká vnitřní aktivita VZTAH MEZI KONCENTRACÍ A ÚČINKEM (VAZBOU) FUNKČNÍ ANTAGONISMUS Dva agonisté na dvou různých receptorech ovlivňují tutéž funkci, ale protichůdně Funkční antagonismus je realizován prostřednictvím různých dějů, která nemají stejná maxima, ale jen opačný směr nelze výslednou reakci zcela predikovat (tak jako u kompetitivního antagonismu) CHEMICKÝ ANTAGONISMUS Látka snižuje koncentraci agonisty jeho chem. přeměnou např. tvorbou komplexů -nizkávnitřní aktivita Při postupném zvyšování koncentrace látky po stále konstantních přírůstcích se přírůstek účinku stále snižuje až se asymptoticky blíží 0 (maximální účinná koncentrace) EC 50 koncentrace, která vyvolá polovinu maximálního možného účinku EC MAX Rozsah koncentrací, v němž se děj odehrává. A a B shodná vnitřní aktvita A > 10 * B afinita B = C afinita, B > C vniřní aktivita D = B = C afinita, nízká vniřní aktivita A = B = C AGONISTÉ K. VZTAH MEZI KONCENTRACÍ (DÁVKOU) A ÚČINKEM (VAZBOU) f c(vazba) f c(účinek) f D(ÚČINEK) AREA UNDER CURVE PLOCHA POD KŘIVKOU jednorázové podání F = AUC p.o./auc i.v. AUC = F.D/CL MEK Minimální efektivní koncentrace TK Toxická koncentrace AUC Plocha pod křivkou Intenzita účinku Rozdíl mezi MÚ a MEK Terapeutická šíře Rozdíl mezi TK a MEK

3 RECEPTOR; RECEPTOROVÁ TEORIE ÚČINKY LÉČIV NA ORGANISMUS (celý organismus x molekulární úroveň) FYZIOLOGICKÝ SUBSTRÁT RECEPTOR HLAVNÍ ÚČINEK VEDLEJŠÍ ÚČINEK - žádoucí; účinek, pro který je léčivo aplikováno -většinou nežádoucí (někdy i škodlivé) LÉČIVO Interakce s receptory jiných typů KOMPLEX LÉČIVO - RECEPTOR Antiemetický účinek NÍZKÁ DÁVKA HLAVNÍ ÚČINEK Regulační mechanismy organismu INICIACE EFEKTOROVÝ SYSTÉM ŘADA REAKCÍ MANIFESTACE FARMAKOLOGICKÝ EFEKT KINEDRYL Sedativní účinek VYSOKÁ DÁVKA VEDLEJŠÍ ÚČINEK ÚČINKY LÉČIV NA ORGANISMUS (celý organismus x molekulární úroveň) ÚČINKY LÉČIV NA ORGANISMUS (celý organismus x molekulární úroveň) podle kvality podle délky trvání PŘÍMÝ ÚČINEK PŘÍMÝ ÚČINEK NEPŘÍMÝ ÚČINEK Léčivo působí přímo na funkci cílového orgánu Ovlivnění orgánu je zprostředkované skrz ovlivnění orgánu jiného BUDIVÝ ÚČINEK TLUMIVÝ ÚČINEK - vede k povzbuzení funkce stimulace - povzbuzení v rámci fyziologické funkce excitace - nad rámec fyziologické funkce - vede k potlačení funkce inhibice - částečné oslabení fyziologické funkce paralýza - úplné ochromení fyziologické funkce Kardiotonika SRDEČNÍ ČINNOST ČINNOST LEDVIN POZITIVNÍ INOTROPNÍ EFEKT (ZVÝŠENÍ SÍLY KONTRAKCE) ZLEPŠENÍ PROKRVENÍ TKÁNÍ (LEDVINY) VRATNÝ ÚČINEK - reversibilní - omezené trvaní Indikační oblast léčiva Je tvořena terapeuticky využitelnými účinky léčiva NEPŘÍMÝ ÚČINEK ZVÝŠENÍ DIURÉZY NEVRATNÝ ÚČINEK - ireversibilní -trvalý Kontraindikace Stav organismu kdy je podání léčiva zcela nevhodné případně škodlivé VYJADŘOVÁNÍ ÚČINNOSTI A TOXICITY LÉČIV Parametry dávek, účinnosti a toxicity ED Effective dose terapeutická dávka TD Toxic dose toxická dávka LD Lethal dose smrtelná dávka Hmotnostní jednotky přepočtené na jednotku hmotnosti experimentálního objektu Druh (kmen), pohlaví zvířete a aplikační cesta Dolní index udává velikost skupiny, na které byla dávka hodnocena Střední účinná dávka 50 % - ED 50, LD 5, TD 50, ED 95 Statisticky zjištěné parametry Orientační hodnota Na člověka nelze přepočítat Terapeutická šíře - bezpečnost léčiva rozdíl mezi dávkou toxickou a terapeutickou PARAMETRY ÚČINNOSTI A TOXICITY Příklad: Látka A terapeutická dávka ED 50 = 1 g toxická dávka TD 50 = 10 mg Látka B terapeutická dávka ED 50 = 1 mg toxická dávka TD 50 = 20 mg TŠ = TD 50 -ED 50 = > Látka A = 9 g Látka B = 19 mg Tj. látka B má terapeutickou šíři / 19 = 473 x menší než látky A TI = TD 50 / ED 50 = > Látka A = 10 Látka B = 20 Tj. látka B je dvakrát bezpečnější než látka A Terapeutický index - bezpečnost léčiva poměr mezi dávkou toxickou a terapeutickou - poměr mezi účinností a nebezpečím

4 REAKCE ORGANISMU NA PODANÉ LÉČIVO ÚČINKY LÉČIV PŘI OPAKOVANÉM PODÁVÁNÍ 1. Faktory týkající se léčiva a jeho podání Dávka, aplikační cesta, ADME systém léčiva lze podávat opakovaně, aniž se mění kvalita nebo intenzita účinku při opakovaném podávání se reakce organismu postupně mění KUMULACE = postupné hromadění léčiva (při jeho dlouhodobém nebo opakovaném podávání 2. Faktory týkající se pacienta Odpověď organismu na podané léčivo ovlivňuje řada faktorů: a/ věk b/ pohlaví c/ tělesná konstituce d/ typ nervové soustavy e/ průběh a povaha onemocnění f/ psychický stav pacienta -většinou u léčiv, která se pomalu metabolizují - nebezpečípřekročení toxické hladiny kumulativní otrava TACHYFYLAXE = velmi rychlé oslabování účinků opakovaných dávek podávaných v krátkých časových intervalech (efedrin, acetylcholin,histamin aj.) TOLERANCE = návyk; pomalé, postupné snižování účinků opakovaných dávek léčiva rozvíjející se v delším časovém období (dny, týdny) - postupné zvyšování dávek má-li být dosaženo původního účinku NENORMÁLNÍ REAKCE NA LÉČIVA Normoergická reakce pacient reaguje na léčivo tak, jak na základě zkušenosti předpokládáme Hyperergická reakce - je normální svou kvalitou, ale přehnaná svou intenzitou - ( pacient reaguje na normální dávku jako na d. toxickou) Hypoergická reakce - je normální svou kvalitou, ale nízká svou intenzitou - slabá, nevýrazná reakce Individuální variabilita pacienta ALERGICKÉ REAKCE - nejen kvantitativně, ale především kvalitativně odlišné reakce organismu na podané léčivo - vyvolány již malými dávkami léčiva LÉKOVÉ ALERGIE reakce imunitního systému získány vždy po předchozím kontaktu pacienta s léčivou látkou nebo látkou léčivu blízkou nadměrná imunitní odpověď způsobí tkáňové poškození HAPTEN (léčivo) + bílkovinná makromolekula ANTIGEN 1/ Anafylaktický šok 2/ Cytotoxická reakce Aktivace T-lymfocytů PROTILÁTKA 3/ Vaskulitida vyvolaná imunokomplexy 4/ Dermatitidy PLACEBOVÁ REAKCE Použití léčiv v průběhu těhotenství a laktace Placebo je aplikační forma neobsahující účinnou látku VERUM (léčivo) PLACEBO (prázdní léková forma) KLINICKÉ TESTOVÁNÍ (placebem kontrolovaná studie) Randomizované studie (náhodné děleni mezi placebo skupinu a verum skupinu ) Dvojí slepý test (ani pacient ani ošetřující lékař nezná rozdělení) Cross-over studie (záměna skupin) MEOPATIE versus ALOPATIE Samuel Hahnemann Teratogenita Odhad rizika při podávání léčiv v průběhu těhotenství doba podávání prostup léčiva placentou teratogenita léčiva LAKTACE odstavení

5 NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY LÉČIV A/ Předávkování SPECIÁLNÍ FARMAKOLOGIE B/ Zvýšená citlivost C/ Chybějící specifita FARMAKOLOGIE JEDNOTLIVÝCH ORGÁNŮ TESTOVÁNÍ LÉČIV 1/ Přímý toxický účinek (orgává toxicita) 2/ Biochemický účinek (inhiice enzymů) 3/ Imunotoxicita 4/ Teratogenita FARMAKODYNAMIKA (MECHANISMUS ÚČINKU) FARMAKOKINETIKA PŘÍKLADY LÉČIV (neustále se měnící sortiment) 5/ Mutagenita 6/ Karcinogenita (hepatotoxicit, nefrotoxicita) BUNĚČNÁ KOMUNIKACE ( Jak si buňky povídají ) NEURON A VEDENÍ NERVOVÉ VZRUCHU Pro integritu organismu je nezbytná existence soustavy zajišťující komunikaci mezi jeho jednotlivými základními součástmi (buňkami). NEURON nervová buňka Hlavní způsoby komunikace: 1/ NEUROTRANSMISNÍ = přenos nervového vzruchu 2/ RMONÁLNÍ = signální specifické látky (hormony) 3/ AUTAKOIDNÍ = tkáňové působky nadřazené NERVOVÉ ŘÍZENÍ HUMORÁLNÍ ŘÍZENÍ podřízené Základní funkce neuronu: 1/ vznik akčního potenciálu v axonu 2/ přenos akčního potenciálu a) na další neuron b) na (svalovou) buňku Vzrušivost Vodivost NEURON A VEDENÍ NERVOVÉ VZRUCHU NEURON A VEDENÍ NERVOVÉ VZRUCHU PŘENOS VZRUCHU NA NEURONU VZRUCH jednotka přenášené informace PŘENOS VZRUCHU MEZI NEURONY (MEZI NEURONEM A BUŇKOU) Základní funkce neuronu: 1/ vznik akčního potenciálu v axonu 2/ přenos akčního potenciálu a) na další neuron b) na (svalovou) buňku SYNAPSE štěrbina mezi neurony nebo neuronem a buňkou přenos vzruchu chemicky - mediátor Vzrušivost Vodivost NEUROTRANSMISE

6 NEURON A VEDENÍ NERVOVÉ VZRUCHU NEUROTRANSMITERY NEUROTRANSMISE Enzymatická degradace a uvolnění mediátoru O O N syntéza neurotransmiteru (NT) 2 - skladování NT ve vezikulách 3 - uvolnění NT do synapse exocytózou impulsem je akční potenciál (vstup Ca 2+ ) 4 specifické působení NT na receptorech 5 ukončení funkce NT následujícími způsoby: A difúze NT do synapse B vstup NT do buněk cílového orgánu rozklad C zpětné vychytání NT do presynaptického zakončení 6 Degradace a vyloučení ve formě k. vanilmandlové ACHE enzymatická degradace = ACETYLCLINESTERÁZA - ACHE A + NA enzymatická degradace = KATECL-O-METHYLTRANSFERÁZA (COMT) MONOAMINOOXIDÁZA (MAO) ACETYLCLIN NH ADRENALIN NORADRENALIN PERIFERNÍ ČÁST VNS - VEGETATIVNÍ NERVY - VEGETATIVNÍ GANGLIA Sympatikus Parasympatikus 1/ vedení vzruchu 2/ přenos vzruchu DOPAMIN Prekursor syntézy adrenalinu a noradrenalinu [ Ganglion = uzlinky - nahromadění synapsí ] MEDIÁTORY PŘENOSU VZRUCHU 1/ ACETYLCLIN ganglia S a P zakončení P 2/ NORADRENALIN zakončení S Syntéza m. - v těle neuronu Ukládání m. - do vezikul, které putují do n. zakončení Výdej m. - exocytózou vezikul po depolarizaci Výskyt: neurony sympatiku dřeň nadledvin Funkce: neuromediátor receptory: dopaminové receptory D 1, D 2, ad. Účinky: extrapyramidální motorika (modulace) dráždění ke zvracení inhibice uvolňování prolaktinu HISTAMIN H N SEROTONIN BIOGENNÍ AMIN vyskytuje se téměř ve všech tkáních Neurotransmiter v mozku N 5-hydroxytryptamin N H Uvolňuje se při alergických reakcích Uvolňuje se při tkáňovém poškození Dva typy receptorů H 1 a H 2 Je uvolňován řadou podnětů, které poškozují buňky a tkáně (chlad, ozáření, mechanické poškození) Dilatace drobných cév (zarudnutí kůže) Pokles krevního tlaku Zvyšení permeability cév Dráždí nervová zakončení (svědění) Výskyt: GIT, CNS, krevní destičky Funkce: neuromediátor Serotoninové receptory: 5-HT 1 (3 podtypy) 5-HT 2, 5-HT 3, 5-HT 4 Účinky: Kardiovaskulární systém (komplexní účinky na různých místech i protichůdné účinky) GIT (zvyšuje střevní motilitu) CNS (antidepresivní, anxiolytický, antiemetický, poloha vědomí )

7 IKOSANOIDY PROSTAGLANDINY TROMBOXAN PROSTACYKLIN LEUKOTRIENY - Vznikají v organismu z k. arachidonové (k. ikosatetraenová C20, 4 x C=C) -Běžný stavební prvek fosfolipidů v b. membránách a uvolňuje se působením fosfolipázy A 2. Slouží pak jako substrát pro cyklooxigenázy a lipoxygenázy.