Tab. 1. Exprese antigenu EpCAM u primárních karcinomů a u nádorových buněk v maligním výpotku.

Transkript

1 Podpůrná léčba 73 REMOVAB (catumaxomab) první kauzální léčba maligního ascitu karcinomů vycházejících z epitelu Filo E. Úvod Tato první trifunkční hybridní potkaní-myší IgG2 monoklonální protilátka je indikována k intraperitoneální léčbě maligního ascitu u pacientů s EpCAM pozitivními karcinomy, kde není k dispozici standardní terapie nebo již není dále použitelná. Vazbou na EpCAM antigen nádorových buněk jedním ze svých ramen, na CD3 antigen T lymfocytů druhým ze svých ramen a vazbou na antigen prezentující buňky (NK buňky, makrofágy, dendritické buňky) prostřednictvím Fc ramene protilátky, dochází k navození imunologické reakce proti nádorovým buňkám, jež ve svém důsledku vede k jejich významné redukci z tělesné dutiny, a tak dochází i ke snížení tvorby výpotku. Antigen EpCAM není nutné povinně vyšetřovat, protože je nadměrně exprimován u většiny epitelových karcinomů, a to jak u primárních buněk, tak u metastatických přítomných v maligním výpotku (tab. 1) [1,2,3]. Evropskou registraci (EMA) získala protilátka v dubnu 29. Removab zastupuje ve Skandinávii, v CEE re gionu a v pobaltských zemích společnost Swedish Orphan Biovitrum International (SOBI). Mechanizmus účinku Removab (catumaxomab) je první trifunkční hybridní monoklonální protilátka ( TrAb) aktivující různé typy imunitních efektorových buněk v nádoru. TrAb artificiálně konstruované imunoglobuliny s dvěma odlišnými Fab-vazebnými místy a intaktním Fc-fragmentem představují nový koncept protilátek. Protinádorovou imunitu zvyšují nejen indukcí T buněk vazbou na CD3 antigen, ale i simultánní aktivací dalších buněk. Důvodem je kombinace potentních izotopů (myší IgG2a a krysí IgGb), které se vážou a aktivují buňky nesoucí receptory pro Fc-fragment protilátek (Fc-RI a RIII), tj. dendritické buňky, makrofágy, granulocyty a NK buňky. Tento trojbuněčný komplex T lymfocytů, nádorových buněk a akcerózních buněk indukuje účinně smrt nádorových buněk v důsledku aktivace imunitních mechanizmů cestou cytokinů (IL-2, IL-12 a TNF-α) a kostimulačních molekul mezi různými imunitními buňkami, tzv. crosstalk. TrAb jsou schopny aktivovat buňkami zprostředkovanou cytotoxicitu vedoucí k MHC nerestriované smrti nádorových buněk bez nutnosti jakékoliv aktivace či kostimulace. Navíc aktivací Fc RI/III pozitivních antigen prezentujících buněk způsobují fagocytózu nádorových buněk a následně indukci protinádorové imunity zvýšením exprese nádorových antigenů [4,5]. Tab. 1. Exprese antigenu EpCAM u primárních karcinomů a u nádorových buněk v maligním výpotku. EpCAM exprese u karcinomů a maligního výpotku Karcinom (ca) EpCAM exprese u primárních ca (% pacientů) EpCAM pozitivní výpotek (% pacientů) ovaria žaludek střevo pankreas endometrium prs celkově duktální ca prsu 81% nejsou data

2 74 Podpůrná léčba ovaria 25 % jiné 11 % děloha 3 % pankreas 5 % jícen 5 % prs 16 % žaludek 13 % střevo 13 % nádor neznámého původu 9 % Obr. 1. Podíl jednotlivých karcinomů v závislosti na jejich orgánovém původu na tvorbě maligního ascitu [8]. Farmakokinetické vlastnosti Průměr plazmatické C max je přibližně,5 ng/ml (v rozmezí od do 2,3) a průměr plazmatické AUC je přibližně 1,7 dne ng/ml (od LLOQ dolní mez kvantifikace do 13,5). Průměr zdánlivého terminálního plazmatického eliminačního poločasu (t 1/2 ) je přibližně 2,5 dne (od,7 do 17). Catumaxomab byl detekovatelný v tekutině ascitu i v plazmě. U většiny pacientů rostly koncentrace s počtem infuzí a podaných dávek. Hladiny v plazmě měly sklon klesat po dosažení maxima po každé dávce [6]. Údaje o interakcích Žádné studie interakcí nebyly provedeny [6]. Klinické zkušenosti TrAb catumaxomab prokázala schopnost stimulovat protinádorovou buněčnou odpověď po intraperitoneální aplikaci u pacientů, kteří byli zařazeni do několika studii II. a III. fáze, kde byla hodnocena jeho účinnost a bezpečnost. Design pivotní klinické studie Účinnost catumaxomabu byla prokázána v randomizovaném, otevřeném klinickém hodnocení se dvěma rameny (studie IP-REM-AC-1), do kterého bylo zařazeno 258 pacientů se symptomatickým maligním ascitem způsobeným EpCAM pozitivními karcinomy, z nichž 17 odhadovaná pravděpodobnost, že pacient zůstane bez vpichu (%) doba (dny) do události N: počet pacientů v léčené skupině léčba: catumaxomab (N = 17) kontrola (N = 88) Obr. 2. Kaplanův-Meierův odhad doby do první potřeby terapeutické punkce ascitu ze studie IP-REM-AC-1.

3 Podpůrná léčba 75 Tab. 2. Výsledky účinnosti studie IP-REM-AC-1 [95% CI] (doba přežití bez punkce a doba do první potřeby terapeutické punkce ascitu). Proměnná Paracentéza + katumaxomab (n = 17) Paracentéza (kontrola) (n = 88) Přežití bez punkce medián přežití bez punkce (dny) % CI pro medián (dny) [31; 49] [9; 16] hodnota p (test v logaritmickém vyjádření) <,1 relativní riziko (HR),31 95% CI pro HR [,228;,423] Doba do první potřeby terapeutické punkce ascitu medián doby do první potřeby terapeutické punkce ascitu (dny) 95% CI pro medián (dny) [62; 14] [9; 17] hodnota p (test v logaritmickém vyjádření) <,1 relativní riziko (HR),169 95% CI pro HR [,114;,251] bylo randomizováno pro léčbu catumaxomabem. Tato studie porovnávala paracentézu plus catumaxomab vs paracentézu samotnou (kontrolní skupina) [1,6]. Catumaxomab byl podáván pacientům, pro něž nebyla dostupná standardní terapie nebo již dále nebyla proveditelná a u kterých byl Karnofsky index tělesné zdatnosti nejméně 6 a BMI nad 17 (po drenáži ascitické tekutiny). V této studii bylo primárním cílovým parametrem účinnosti přežití bez punkce (PbP), což je cílový parametr definovaný jako doba do první potřeby terapeutické punkce ascitu nebo úmrtí, podle toho, co nastane jako první. Výsledky přežití bez punkce a doby do první potřeby léčebné punkce ascitu jako střední doby a relativní riziko jsou uvedeny v tab. 2. Kaplanův-Meierův odhad doby do první potřeby terapeutické punkce ascitu je zachycen na obr. 2. Účinnost léčby pacientů s maligním ascitem způsobeným EpCAM pozitivními karcinomy paracentézou a catumaxomabem byla statisticky významně lepší ve srovnání s léčbou paracentézou samotnou z hlediska přežití bez punkce a doby do první potřeby terapeutické punkce ascitu. Po dokončení studie byli pacienti dále sledováni až do konce jejich života (fáze po ukončení studie), aby bylo vyhodnoceno celkové přežití (tab. 3). Byl pozorován pozitivní trend pro medián celkového přežití pro léčbu catumaxomabem v porovnání s kontrolní skupinou. Tab. 3. Celkové přežití studie IP-REM-AC-1 ve fázi po ukončení studie [95% CI]. Paracentéza + catumaxomab (n = 17) Paracentéza (kontrola) (n = 88) celkové přežití (dny) % CI pro medián (dny) [61; 98] [49; 81] hodnota p (test v logaritmickém vyjádření),846 relativní riziko (HR),723 95% CI pro HR [,498; 1,48]

4 76 Podpůrná léčba % celkové přežití karcinom žaludku (sekundární cílový parametr) Removab (n = 46) kontrola (n = 2) čas do události (dny) Celkové přežití p-hodnota (log-rank test) Hazard ratio (95% CI) Removab (n = 46) Kontrola (n = 2) 71 44,313,469 Obr. 3. Signifikantní prodloužení celkového přežití u podskupiny pacientů s karcinomem žaludku. Zajímavých výsledků bylo dosaženo v analýze u vyselektované podskupiny pacientů s karcinomem žaludku v rámci pivotní studie, kteří zrelabovali po první linii paliativní chemoterapie (obr. 3) [1,6]. Removab vs kontrolní skupina: median 71 vs 44 dní (p =,313; HR =,468). Také v subanalýze skupiny pacientek s ovariálním karcinomem zařazených do pivotní studie byl pozorován pozitivní trend pro prodloužení celkového přežití (obr. 4) [1,6]. Jednalo se přitom o pacientky, které zprogredovaly nebo zrelabovaly v průběhu první linie léčby založené na platinovém derivátu nebo v průběhu prvních tří měsíců po ukončení první linie standardní chemoterapie. Removab vs kontrolní skupina: median 11 vs 81 dní (p =,313; HR =,468). Z pivotní studie dále vyplynulo významné zlepšení klinických příznaků po léčbě Removabem, což vede k lepší kvalitě života pacientů, přičemž nežádoucí účinky léčby jsou předvídatelné, omezené, dobře zvládnutelné a reverzibilní [1,6]. Imunogenicita Indukce humánních antimurinních (potkaních a/nebo myších) protilátek (HAMA/HARA) je vlastním účinkem murinních monoklonálních protilátek. Současné údaje o catumaxomabu odvozené z pivotní studie ukazují, že pouze 5 % pacientů (7/132 pacientů) mělo vytvořeno HAMA protilátky před čtvrtou infuzí. Antimurinní protilátky byly přítomny u 87 % pacientů jeden měsíc po poslední infuzi catumaxomabu. Celkem 8 dnů po poslední aplikační dávce catumaxomabu 2/3 pacientů vykazovalo významnou imunitní odpověď, což má zásadní přínos pro celkové přežití léčených pacientů (obr. 5) [6,7]. Bezpečnost a snášenlivost přípravku [6] Povaha a frekvence nežádoucích účinků byla analyzována v integrované bezpečnostní analýze na základě pěti klinických studií s 258 pacienty, kterým byl Removab intraperitoneálně podáván z indikace maligního ascitu (193 pacientů), peritone-

5 Podpůrná léčba 77 % celkové přežití karcinom ovarií (sekundární cílový parametr) Removab (n = 85) kontrola (n = 44) čas do události (dny) Celkové přežití p-hodnota (log-rank test) Hazard ratio (95% CI) jednoleté přežití Removab (n = 85) Kontrola (n = 44) 11 81,1543,65 2,5 % 9, % Obr. 4. Pozitivní trend vedoucí k prodloužení celkového přežití u pacientek s ovarialním karcinomem. ální karcinomatózy (24 pacientů) a karcinomu ovarií (41 pacientek). Kritéria toxicity byla definována na základě CTCAE klasifikace (US National Cancer Institute): CTCAE stupeň 1 = mírný, CTCAE stupeň 2 = středně závažný, CTCAE stupeň 3 = závažný, CTCAE stupeň 4 = život ohrožující. Příznaky související s uvolňováním cytokinů Velmi často hlášené ( 1/1) akutní nežádoucí účinky související s infuzí a s uvolňováním cytokinů zahrnovaly horečku, nauzeu, zvracení a zimnici. Tyto účinky byly často pozorovány během aplikace infuze Removabu a po ní, a to nejčastěji v závažnosti stupně 1 a 2, přičemž byly plně reverzibilní. Byly hlášeny nežádoucí účinky stupně 3: pyrexie (5 % pacientů), nauzea (2,3 %), zvracení (3,9 %), dyspnoe (1,6 %), hypotenze (1,2 %), hypertenze (,8 %) a zimnice (,8 %). Dyspnoe a hypotenze stupně 4 byly každá hlášena u jednoho pacienta. Syndrom systémové zánětlivé odpovědi (SIRS) U,8 % pacientů byly pozorovány příznaky SIRS během 24 hodin po infuzi Removabu. Jednalo se o tachykardii a horečku stupně 3 a dyspnoe stupně 4. Tyto reakce byly odstraněny symptomatickou léčbou. Bolesti v krajině břišní U 48,1 % pacientů byla jako nežádoucí účinek hlášena bolest v krajině břišní, která dosáhla stupně 3 u 9,7 % pacientů, ale byla odstraněna symptomatickou léčbou. Poruchy krve a lymfatického systému Lymfopenie patřila k velmi často ( 1/1) hlášeným nežádoucím účinkům. Důležité upozornění a doporučení Removab nesmí být podáván jako bolus ani žádnou jinou cestou podání než intraperitoneálně!

6 78 Podpůrná léčba celkové přežití (%) pozitivní pacienti po léčbě Removabem negativní pacienti po léčbě Removabem kontrolní skupina ** doba (dny) HAMA negativní (n = 27) Skupina Removab HAMA pozitivní (n = 85) Kontrolní skupina (pouze paracentéza) (n = 5) HAMA pozitivní vs HAMA negativní Porovnání skupin kontrola vs HAMA negativní medián (dny) medián (dny) medián (dny) přežití bez punkce p <,1 p =,327 doba do první punkce p =,2 p =,45 celkové přežití p =,3 p =,49 Obr. 5. Křivky celkového přežití pacientů s EpCAM pozitivním maligním ascitem v závislosti na podané léčbě a navození imunitní odpovědi. Podle [7]. Doporučuje se odpovídající sledování pacienta po ukončení infuze Removabu. V pivotních studiích byli pacienti sledováni 24 hodin po každé infuzi. Podávání Removabu dětem do 18 let se vzhledem k chybějícím údajům o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje. Podávání Removabu se nedoporučuje za přítomnosti faktorů narušujících imunitní systém, zejména akutních infekcí. Pacienti s poškozením funkce jater vyššího stupně závažnosti, než je střední, a/nebo kdy je nejméně 7 % jater zasaženo metastázami, a/nebo trombózou/obstrukcí portální žíly, nebyli zkoumáni ve studii. Léčba těchto pacientů Removabem by se měla zvážit po důkladném vyhodnocení poměru mezi přínosem a riziky. Poškození funkce ledvin pacienti se závažnějším než mírným poškozením funkce ledvin nebyli zkoumáni ve studii. Léčba těchto pacientů catumaxomabem by se měla zvažovat pouze po důkladném vyhodnocení poměru přínosu a rizika. V klinických studiích u pacientů s maligním ascitem bylo před infuzí Removabu intravenózně podáváno pravidelně 1 mg paracetamolu pro kontrolu bolesti a pyrexe, a proto se jeho podávání doporučuje 3 minut před aplikací Removabu. Doporučuje se další nebo dodatečná standardní pre-

7 Podpůrná léčba 79 ukázka pořadí aplikací den Po Út St Čt 2 minimální interval mezi infuzemi dny dávky Removabu 1 µg 2 µg 5 µg 15 µg Obr. 6. Schéma jednoho cyklu intraperitoneálního podávání Removabu. medikace analgetiky/antipyretiky/nesteroidními antiflogistiky. Popis léčiva, dávkování a způsob podání Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje čirý a bezbarvý roztok 1 nebo 5 μg catumaxomabu a dávkování zahrnuje následující čtyři intraperitoneální infuze: 1. dávka 1 μg v den 2. dávka 2 μg v den 3 3. dávka 5 μg v den 7 4. dávka 15 μg v den 1 Mezi infuzemi musí uplynout interval nejméně dvou dnů. Interval ve dnech mezi infuzemi lze prodloužit v případě významných nežádoucích účinků. Celková doba léčby by neměla překročit 2 dnů (schéma podávání viz obr. 6). Katétr k intraperitoneálnímu podání zavádí za kontroly ultrazvukem lékař, který má zkušenosti s těmito postupy. Katétr musí být použitelný k drenáži ascitu a k infuzi roztoku Removabu a injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (,9 %). Doporučuje se, aby katétr zůstal v dutině břišní po celou dobu léčby. Lze jej vyjmout den po poslední infuzi. Před každým podáním Removabu se musí provést drenáž ascitu až do zastavení spontánního odtoku. Následně, před každým podáním Removabu, se podá infuzí 25 5 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (,9 %), aby se podpořila distribuce protilátky v dutině břišní. Removab se musí podávat intraperitoneálně po dobu minimálně 3 hodin (dle nově schváleného SPC) pomocí systému infuzní pumpy o konstantním průtoku. Den po poslední infuzi se ještě provede drenáž ascitu až do zastavení spontánního odtoku. Poté lze katétr vyjmout. Před aplikací přípravku Removab je nezbytné pečlivě prostudovat plné znění souhrnu údajů o přípravku, které je k dispozici nejlépe na webo - vých stránkách agentury EMA europa.eu. Závěr Removab (catumaxomab) je dostupným lékem volby pro maligní ascites. Představuje svým mechanizmem účinku zcela nový koncept monoklonálních protilátek, rozpoznává protein na povrchu buněk nádoru a povolává imunitní buňky k jejich zničení. Tato první kauzální léčba maligního výpotku pacientovi nabízí prokazatelně delší přežití s výrazně menším počtem nutných punkcí ascitu, přičemž vedlejší účinky léčby jsou předvídatelné, omezené, dobře zvládnutelné a reverzibilní. Celkové trvání léčby catumaxomabem zahrnuje pouze jeden léčebný cyklus (4 dávky po dobu 1 dnů), přičemž je dosaženo dlouhodobého terapeutického efektu. V současné době probíhá několik studií fáze I a II, kde se Removab testuje i v intravenózním podání v různých indikacích.

8 8 Podpůrná léčba Literatura 1. Heiss MM, Murawa P, Koralewski P et al. The trifunctional antibody catumaxomab for the treatment of malignant ascites due to epithelial cancer: Results of a prospective randomized phase II/III trial. Int J Cancer. 21;127(9): Spizzo G, Went P, Dirnhofer S et al. Overexpression of epithelial cell adhesion molecule (Ep-CAM) is an independent prognostic marker for reduced survival of patients with epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 26; 13: Spizzo G, Went P, Dirnhofer S et al. HighEp-CAM expression is associated with poor prognosis in node-positive breast cancer. Breast Cancer Res Treat 24; 86: Zeidler R, Mysliwietz J, Csanady M et al. The Fc-region of a new classof intact bispecific antibody mediates activation of accessory cells and NK cells and induces direct phagocytosis of tumour cells. Br J Cancer 2; 83: Ruf P, Lindhofer H. Induction of a long-lasting anti-tumorimmunity by a trifunctional bispecific antibody. Blood 21; 98: SPC Catumaxomab (EMA). Available from 7. Ott MG, Lindhofer H, Linke RG et al. The trifunctional antibody catumaxomab: Correlation between immunological response and clinical outcome New analysis of a pivotal phase II/III study. J Clin Oncol 28: 15s, 21 (Suppl): Abstr Ayantunde AA, Parsons SL. Pattern and prognostic factors in patients with malignant ascites: a retrospective study. Ann Oncol 27; 18(5): MUDr. Emanuel Filo Swedish Orphan Biovitrum s.r.o., Praha