SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1

2 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Neupogen 0,3mg/ ml Injekční roztok Neupogen 30 MU/0,5 ml (0,6 mg/ml) Neupogen 48 MU/0,5 ml (0,96 mg/ml) Injekční roztok v injekční lahvičce/předplněné injekční stříkačce Filgrastimum 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna injekční lahvička obsahuje filgrastimum 30 miliónů jednotek (300 mikrogramů ( g)) v 1 ml roztoku (0,3 mg/ml) nebo filgrastimum 48 miliónů jednotek (480 mikrogramů ( g)) filgrastimu v 1,6 ml roztoku (0,3 mg/ml). Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje filgrastimum 30 miliónů jednotek (MU)/300 mikrogramů ( g) v 0,5 ml roztoku (0,6 mg/ml). Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje filgrastimum 48 miliónů jednotek /480 mikrogramů ( g) v 0,5 ml roztoku (0,96 mg/ml). Filgrastim (rekombinantní methionyl humánní růstový faktor stimulující kolonie granulocytů) byl vyroben pomocí r-dna technologie na E. coli (K12). Pomocné látky se známým účinkem: Jeden ml roztoku obsahuje 0,0010 až 0,0022 mmol nebo 0,023 až 0,051 mg sodíku a 50 mg sorbitolu (E420). Jeden ml roztoku obsahuje 0,0015 až 0,0023 mmol nebo 0,035 až 0,052 mg sodíku a 50 mg sorbitolu (E420). Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok v injekční lahvičce/ předplněné injekční stříkačce. Koncentrát pro infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce. Čirý, bezbarvý roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Neupogen je určen ke zkrácení doby trvání neutropenie a snížení výskytu febrilní neutropenie u pacientů léčených zavedenou cytotoxickou chemoterapií pro maligní nádorové onemocnění (s výjimkou chronické myeloidní leukemie a myelodysplastických syndromů) a ke zkrácení období 2

3 neutropenie u pacientů léčených myeloablativní terapií následovanou transplantací kostní dřeně, kteří jsou považováni za zvýšeně ohrožené prolongovanou těžkou neutropenií. Bezpečnost a účinnost Neupogenu jsou obdobné jak u dospělých, tak i u dětí léčených cytotoxickou chemoterapií. Neupogen je určen k mobilizaci periferních kmenových (progenitorových) buněk (peripheral blood progenitor cells - PBPCs). Dlouhodobé podávání Neupogenu ke zvýšení počtu neutrofilů a snížení četnosti výskytu a délky trvání infekčních komplikací je indikováno u pacientů, dětí nebo dospělých s těžkou vrozenou (kongenitální), cyklickou nebo idiopatickou neutropenií, kteří mají ANC (absolutní počet neutrofilů) 0,5 x 10 9 /l a těžké nebo opakované infekce v anamnéze. Neupogen je indikován k léčbě přetrvávající neutropenie (ANC nižší nebo roven 1,0 x10 9 /l) u pacientů s pokročilou formou HIV infekce, aby se omezilo riziko bakteriálních infekcí tam, kde jsou další možnosti léčby neutropenie nevhodné. 4.2 Dávkování a způsob podání Léčba přípravkem Neupogen má probíhat pouze ve spolupráci s hematologií a s onkologickým pracovištěm, které má zkušenosti s léčbou podáváním G-CSF, a pouze na těch pracovištích, kde mají k dispozici nezbytné diagnostické vybavení. Mobilizace a aferéza se mají provádět ve spolupráci s onkologicko-hematologickým pracovištěm, které má dostatečnou zkušenost s touto léčbou a které je schopno správně monitorovat krvetvorné kmenové (progenitorové) buňky. Zavedená cytotoxická chemoterapie Dávkování Doporučené dávkování přípravku Neupogen je 0,5 MU (5 g)/kg/den. První dávka přípravku Neupogen má být podána nejdříve 24 hodin po cytotoxické chemoterapii. V randomizovaných klinických hodnoceních byl přípravek podáván subkutánně v dávce 230 g/m 2 /den (4,0 až 8,4 g/kg/den). Denní podávání Neupogenu by mělo pokračovat až do doby, než bude překonána nejnižší očekávaná hranice množství (nadir) neutrofilů a než se jejich počet vrátí zpět do normálního rozmezí. Předpokládá se, že po zavedené chemoterapii solidních nádorů, lymfomů a lymfoidních leukemií, bude léčba podle těchto kritérií trvat až 14 dní. Léčba po indukční a konsolidační terapii akutní myeloidní leukemie může být podstatně delší, (až 38 dní) v závislosti na druhu, dávce a časovém rozvrhu použité cytotoxické terapie. U pacientů, kteří jsou léčeni cytotoxickou chemoterapií, bývá typicky pozorován přechodný vzestup počtu neutrofilů 1 až 2 dny po zahájení léčby Neupogenem. K dosažení trvalé odpovědi na léčbu však nesmí být podávání Neupogenu ukončeno před tím, než je překonána očekávaná nejnižší hranice množství neutrofilů (nadir) a než se počet neutrofilů vrátí do normálního rozmezí. Předčasné ukončení léčby Neupogenem před očekávaným nejnižším poklesem počtu (nadirem) neutrofilů se nedoporučuje. Způsob podání 3

4 Neupogen může být podáván denně subkutánní injekcí nebo rozředěný v 5% roztoku glukózy a aplikovaný intravenózní infuzí po dobu 30 minut (viz bod 6.6). Subkutánní způsob podání je ve většině případů upřednostňován. Výsledky klinického hodnocení, které posuzovalo efekt jediné dávky, ukázaly, že intravenózní podání může zkrátit dobu účinku přípravku. Klinický význam těchto zjištění pro podávání vícečetných dávek není jasný. Výběr způsobu podání přípravku má záviset na individuálních klinických okolnostech. Pacienti léčení myeloablativní terapií a následnou transplantací kostní dřeně Dávkování Doporučená zahajovací dávka přípravku Neupogen je 1,0 MU (10 g)/kg/den. První dávka přípravku Neupogen má být podána nejdříve 24 hodin po cytotoxické chemoterapii a nejdříve 24 hodin po transfúzi kostní dřeně. Jakmile byla překročena nejnižší hranice počtu (nadir) neutrofilů, denní dávka Neupogenu by měla být titrována podle neutrofilní odpovědi, jak je uvedeno v následující tabulce: Počet neutrofilů Úprava dávky Neupogenu > 1,0 x 10 9 /l 3 po sobě následující dny Snížit na 0,5 MU (5 g /kg/den Poté, jestliže ANC zůstane > 1,0 x 10 9 /l po dobu dalších 3 po sobě následujících dní Ukončit léčbu Neupogenem Jestliže ANC poklesne pod < 1,0 x 10 9 /l v průběhu léčby, dávkování Neupogenu by se mělo zvyšovat podle výše uvedeného postupu ANC = absolutní počet neutrofilů Způsob podání Neupogen může být podáván ve formě 30minutové nebo 24hodinové intravenózní infuze, případně ve formě kontinuální 24hodinové subkutánní infuze. Neupogen se ředí do 20 ml 5% roztoku glukózy (viz bod 6.6). Mobilizace periferních kmenových (progenitorových) buněk (peripheral blood progenitor cells - PBPCs) u pacientů léčených myelosupresivní nebo myeloablativní terapií s následnou autologní transplantací periferních kmenových (progenitorových) buněk Dávkování Doporučená dávka přípravku Neupogen pro mobilizaci PBPC v monoterapii je 1,0 MU (10 g)/kg/den 5 až 7 po sobě následujících dní. Časový rozvrh leukaferézy: jedna nebo dvě leukaferézy provedené 5. a 6. den obvykle postačují. Za určitých okolností mohou být nezbytné ještě další leukaferézy. Dávkování přípravku Neupogen je třeba dodržovat až do poslední leukaferézy. Doporučená dávka Neupogenu k mobilizaci PBPC po myelosupresivní chemoterapii je 0,5 MU (5 g)/kg/den od prvního dne ukončení chemoterapie až do překročení očekávaného nejnižšího poklesu (nadiru) neutrofilů a návratu počtu neutrofilů do normálního rozmezí. Leukaferéza by měla být provedena v době, kdy se ANC pohybuje v rozmezí od < 0,5 x 10 9 /l do > 5,0 x 10 9 /l. Pacientům, kteří nebyli léčeni extenzivní chemoterapií, stačí často jediná leukaferéza. V ostatních případech jsou doporučovány další leukaferézy. 4

5 Způsob podání Neupogen pro mobilizaci PBPC v monoterapii: Neupogen může být podáván ve formě kontinuální subkutánní infuze po dobu 24 hodin nebo subkutánní injekce. Pro podání infuzí se Neupogen ředí do 20 ml 5% roztoku glukózy (viz bod 6.6). Neupogen pro mobilizaci PBPC po myelosupresivní chemoterapii: Neupogen má být podán jako subkutánní injekce. Mobilizace periferních kmenových (progenitorových) buněk (peripheral blood progenitor cells - PBPCs) u normálních dárců před alogenní transplantací periferních kmenových (progenitorových) buněk Dávkování Zdravým dárcům má být Neupogen podáván kvůli mobilizaci PBPC v dávce 1,0 MU (10 g)/kg/den po dobu 4 až 5 po sobě následujících dní. Leukaferéza má být zahájena 5. den a může pokračovat do 6. dne, aby bylo možné odebrat 4 x 10 6 buněk CD34 + /kg tělesné hmotnosti příjemce. Způsob podání Neupogen má být podán jako subkutánní injekce. Pacienti s těžkou chronickou neutropenií Dávkování Vrozená (kongenitální) neutropenie: doporučená zahajovací dávka je 1,2 MU (12 g)/kg/den v jedné dávce nebo rozděleně do více dávek. Idiopatická nebo cyklická neutropenie: doporučená zahajovací dávka je 0,5 MU (5 g)/kg/den v jedné dávce nebo rozděleně do více dávek. Úprava dávky: Neupogen se podává denně podkožní injekcí až do té doby, než je dosažen a udržen počet neutrofilů vyšší než 1,5 x 10 9 /l. Po dosažení odpovědi by měla být nastavena minimální účinná dávka, která by tento počet udržovala. Dlouhodobé podávání přípravku je zapotřebí k udržení přiměřeného počtu neutrofilů. Po jednom až dvou týdnech léčby lze zahajovací dávku zdvojnásobit nebo snížit na polovinu v závislosti na odpovědi pacienta. V dalším období může být dávka individuálně nastavena každé 1 až 2 týdny, aby byl průměrný počet neutrofilů v rozmezí 1,5 x 10 9 /l a 10 x 10 9 /l. Při léčbě pacientů s těžkými infekcemi lze uvažovat i o rychlejším zvyšování dávky. 97 % pacientů, u kterých byla zaznamenána odpověď v klinických hodnoceních, vykazovalo kompletní odpověď při dávkách 24 g/kg/den. Bezpečnost dlouhodobé léčby Neupogenem v dávce 24 g/kg/den u pacientů s těžkou chronickou neutropenií nebyla stanovena. Způsob podání 5

6 Vrozená, idiopatická nebo cyklická neutropenie: Neupogen má být podán jako subkutánní injekce. Pacienti s HIV infekcí Dávkování Dosažení reverze (obratu) neutropenie: Doporučená zahajovací dávka přípravku Neupogen je 0,1 MU (1 g)/kg/den titrovaná postupně do maximální dávky 0,4 MU (4 g)/kg/den, dokud není dosažen a udržen normální počet neutrofilů (ANC > 2,0 x10 9 /l). V klinických hodnoceních odpovídalo na tuto dávku více než 90 % pacientů, kteří dosáhli reverze neutropenie v mediánu 2 dní. U malého počtu pacientů (< 10 %) bylo nezbytné podávat až 1,0 MU (10 g)/kg/den k dosažení reverze (obratu) neutropenie. Udržení normálního počtu neutrofilů: Po dosažení reverze by měla být nastavena minimální účinná dávka přípravku nezbytná k udržení normálního počtu neutrofilů. Dávka 30 MU (300 g)/den je doporučována k zahájení úpravy dávkování. Může být zapotřebí dávku dále upravit podle pacientova ANC tak, aby byl počet neutrofilů > 2,0 x 10 9 /l. Dávky 30 MU (300 g)/den podávané při klinických hodnoceních 1 až 7 dní v týdnu byly nezbytné k udržení ANC > 2,0 x 10 9 /l, při mediánu frekvence 3 dávky za týden. Pro udržení ANC > 2,0 x 10 9 /l může být zapotřebí dlouhodobé podávání přípravku. Způsob podání Dosažení reverze neutropenie nebo udržení normálního počtu neutrofilů: Neupogen má být podán jako subkutánní injekce. Starší pacienti Klinických hodnocení provedených s přípravkem Neupogen se sice zúčastnil menší počet pacientů v pokročilém věku, ale pro tuto skupinu pacientů nebylo provedeno žádné zvláštní klinické hodnocení a nelze proto stanovit specifické doporučené dávkování. Pacienti s poruchou funkce ledvin Farmakokinetický a farmakodynamický profil přípravku Neupogen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo jater byl v klinických hodnoceních podobný jako u normálních pacientů. V těchto případech není zapotřebí upravovat dávku přípravku. Použití u pediatrických pacientů s těžkou chronickou neutropenií (severe chronic neutropenia - SCN) a nádorovým onemocněním Šedesát pět procent pacientů hodnocených v programu SCN (SCN trial program) bylo mladších 18 let. Účinnost léčby pro tuto věkovou skupinu, do které patřila většina pacientů s vrozenou (kongenitální) neutropenií, byla zřejmá. Nebyly zjištěny žádné rozdíly v profilech bezpečnosti u pediatrických pacientů léčených pro těžkou chronickou neutropenii. 6

7 Údaje získané z klinických hodnocení pediatrických pacientů ukazují, že bezpečnost a účinnost přípravku Neupogen jsou obdobné jak u dospělých, tak i u dětí léčených cytotoxickou chemoterapií. Doporučené dávkování u pediatrických pacientů je stejné jako u dospělých léčených myelosupresivní cytotoxickou chemoterapií. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Neupogen nesmí být používán ke zvýšení dávky cytotoxické chemoterapie nad rámec ustanovených režimů dávkování. Neupogen nesmí být podáván pacientům s těžkou kongenitální neutropenií, u kterých se vyvinula leukemie nebo jsou příznaky vznikající leukemie. U pacientů léčených přípravkem Neupogen byla hlášena hypersenzitivita zahrnující anafylaktickou reakci, která se vyskytla při úvodní nebo následné léčbě. U pacientů s klinicky významnou hypersenzitivitou léčbu přípravkem Neupogen trvale ukončete. Neupogen nepodávejte pacientům s hypersenzitivitou na filgrastim nebo pegfilgrastim v anamnéze. Může dojít k imunogenicitě jako u všech terapeutických proteinů. Rychlost tvorby protilátek proti filgrastimu je obecně nízká. Vazebné protilátky se objevují stejně jako u všech biologických přípravků, momentálně však nevykazují neutralizační aktivitu. Růst maligních buněk Faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) může podporovat růst myeloidních buněk in vitro a podobné účinky lze pozorovat i u některých nemyeloidních buněk in vitro. Bezpečnost a účinnost podávání Neupogenu pacientům s myelodysplastickým syndromem nebo chronickou myelogenní leukemií nebyla dosud stanovena. Neupogen není k léčbě těchto onemocnění indikován. Zvláštní pozornost je třeba věnovat rozlišení diagnózy blastické transformace chronické myeloidní leukemie od akutní myeloidní leukemie. Vzhledem k omezeným údajům o bezpečnosti a účinnosti přípravku u pacientů se sekundární AML je třeba v těchto případech podávat Neupogen se zvýšenou opatrností. Bezpečnost a účinnost podávání Neupogenu pacientům s AML de novo ve věku < 55 let s dobrým cytogenetickým nálezem (t(8;21), t(15;17), a inv(16)) nebyla dosud stanovena. Další zvláštní upozornění U pacientů s osteoporózou, kteří jsou léčeni kontinuálním podáváním Neupogenu po dobu delší než 6 měsíců, může být nezbytné monitorovat kostní denzitu. 7

8 Po podání G-CSF byly popsány nežádoucí účinky související s postižením plic, zejména intersticiální plicní nemoc. Pacienti s plicními infiltráty nebo pneumonií v anamnéze mohou být více rizikoví. Příznaky onemocnění dýchacího ústrojí jako jsou kašel, horečka a dušnost, spolu s rentgenologickým nálezem plicních infiltrátů a zhoršením respiračních funkcí mohou být prvními známkami syndromu akutního respiračního selhání (ARDS - Acute Respiratory Distress Syndrome). Podávání Neupogenu se musí v tomto případě ukončit a musí být zahájena příslušná léčba. Po podání faktoru stimulujícího granulocytové kolonie byl hlášen syndrom zvýšené permeability kapilár, který se vyznačuje hypotenzí, hypoalbuminemií, edémem a hemokoncentrací. Pacienti, u kterých se vyskytnou příznaky syndromu zvýšené permeability kapilár, mají být pečlivě sledováni a mají dostávat standardní symptomatickou léčbu, která může zahrnovat i intenzivní péči (viz bod 4.8). Glomerulonefritida byla hlášena u pacientů dostávajících filgrastim a pegfilgrastim. Obecně případy glomerulonefritidy vymizely po snížení dávky nebo po vysazení filgrastimu a pegfilgrastimu. Je doporučeno vyšetřovat moč. Kryt jehly přeplněné injekční stříkačky může obsahovat přírodní pryž (derivát latexu), která může způsobit alergické reakce. Zvláštní upozornění u pacientů s nádorovým onemocněním Po podání filgrastimu byly hlášeny méně často případy splenomegalie a ruptury sleziny. Některé případy ruptury sleziny byly fatální. Pacientům, kteří dostávají filgrastim a hlásí bolesti v levé horní části břicha nebo v oblasti horních partií ramene, má být zkontrolována velikost sleziny nebo výskyt ruptury sleziny. Leukocytóza U méně než 5 % pacientů, kteří byli léčení Neupogenem v dávce vyšší než 0,3 MU/kg/den (3 g/kg/den), byl pozorován počet bílých krvinek 100 x 10 9 /l nebo vyšší. Nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky, které by přímo souvisely s tímto stupněm leukocytózy. Nicméně vhledem k možnému riziku, které souvisí s těžkou leukocytózou, by měl být počet bílých krvinek během léčby Neupogenem pravidelně kontrolován. Jestliže počet leukocytů přesáhne 50 x 10 9 /l poté, co byla překročena očekávaná nejnižší hranice počtu leukocytů (nadir), léčba Neupogenem musí být ihned ukončena. Je-li Neupogen podáván kvůli mobilizaci PBPC, měla by být léčba tímto přípravkem ukončena nebo dávka snížena, pokud počet leukocytů přesáhne 70 x 10 9 /l. Rizika spojená se zvýšenými dávkami cytostatik Zvláštní opatrnosti je třeba při léčbě pacientů vysokými dávkami cytostatik, neboť u těchto pacientů nebylo prokázáno zlepšení výsledků léčby nádorového onemocnění. Zvýšené dávky cytostatik mohou vést ke zvýšené toxicitě s následným postižením srdce, plic, kůže a neurologickými příznaky (viz předepsané informace o použití přípravků specifické chemoterapie). Léčbou Neupogenem samotným nelze zabránit vzniku trombocytopenie a anémie, které se objevují jako následek myelosupresivní chemoterapie. Vzhledem k přepokládanému podávání vyšších dávek cytostatik (např. plné dávky podle předepsaného dávkovacího schématu) může být pacient silněji ohrožen trombocytopenií a anémií. Doporučuje se kontrolovat pravidelně počet krevních destiček a hematokritu. Zvláštní pozornost je třeba věnovat podávání jednotlivých dávek 8

9 nebo kombinované chemoterapii s přípravky, o kterých je známo, že mohou způsobovat těžkou trombocytopenii. Podávání Neupogenu k mobilizaci PBPC se projevilo zmírněním poklesu počtu krevních destiček a zkrácením doby trvání trombocytopenie po myelosupresivní nebo myeloablativní chemoterapii. Další zvláštní upozornění Účinky Neupogenu u pacientů s podstatně sníženým počtem myeloidních kmenových progenitorových buněk nebyly dosud hodnoceny. Neupogen působí v první řadě na prekurzory neutrofilů se snahou zvýšit počet neutrofilů. Odpověď u pacientů se sníženým počtem prekurzorů neutrofilů může být proto oslabená (podobně jako u pacientů, kteří jsou léčeni extenzivní radioterapií nebo chemoterapií, nebo u těch, kteří trpí nádorovou infiltrací kostní dřeně). U pacientů podstupujících vysokodávkovou chemoterapii následovanou transplantací kostní dřeně byla ojediněle hlášena cévní onemocnění včetně venookluzivní choroby a poruch bilance tekutin. Byla zaznamenána hlášení o nemoci vyvolané reakcí štěpu proti hostiteli (graft versus host disease- GvHD) a fatálních příhod u pacientů dostávajících G-CSF (faktor stimulující kolonie granulocytů = granulocyte colony-stimulating factor) po alogenní transplantaci kostní dřeně (viz bod 4.8 a 5.1). Zvýšení hematopoetické aktivity kostní dřeně jako odpověď na léčbu růstovým faktorem bylo spojeno s přechodnými abnormálními nálezy při zobrazovacích vyšetřeních kostí. To je třeba zvážit při interpretaci výsledků těchto vyšetření. Zvláštní upozornění u pacientů s mobilizací periferních kmenových (progenitorových) buněk Mobilizace Neexistuje žádné prospektivně randomizované srovnání dvou doporučovaných způsobů mobilizace (Neupogen v monoterapii (samotný) nebo v kombinaci s myelosupresivní chemoterapií) ve stejné populaci pacientů. Stupeň variability mezi jednotlivými pacienty a mezi laboratorními analýzami buněk CD34 + způsobuje, že přímé srovnání mezi různými hodnoceními je obtížné. Doporučit optimální způsob mobilizace je proto komplikované. Výběr vhodné mobilizační metody musí vycházet z celkového cíle léčby každého jednotlivého pacienta. Předchozí léčba cytotoxickými přípravky U pacientů, kteří nejprve podstoupili velmi agresivní myelosupresivní terapii, nemusí být mobilizace PBPC dostatečná k dosažení doporučeného minimálního výtěžku progenitorových buněk ( 2,0 x 10 6 CD34 + buněk/kg) nebo k urychlení obnovy krevních destiček na stejné úrovni. Některé cytotoxické látky působí toxicky právě na krvetvorné progenitorové buňky a mohou nepříznivě ovlivnit jejich mobilizaci. Látky jako melfalan, karmustin (BCNU) a karboplatina, mohou snížit výtěžek mobilizace, jsou-li podávány delší dobu před mobilizací progenitorových buněk. Podávání melfalanu, karboplatiny nebo BCNU současně s Neupogenem působí pozitivně na mobilizaci progenitorových buněk. Pokud se uvažuje o transfúzi periferních kmenových (progenitorových) buněk, je vhodné naplánovat jejich mobilizaci do počáteční fáze léčby. Před podáváním vysokých dávek cytostatik je třeba se u těchto pacientů zaměřit především na počet progenitorových buněk. Je-li jejich výtěžek nedostatečný (podle výše uvedených kriterií), měly by být zváženy jiné způsoby léčby, které podporu progenitorových buněk nevyžadují. 9

10 Zhodnocení výtěžku progenitorových buněk Při hodnocení počtu získaných progenitorových buněk u pacientů léčených Neupogenem je třeba věnovat zvýšenou pozornost způsobu jejich kvantifikace. Výsledky průtokové cytometrie buněk CD34 + se liší v závislosti na použité metodice a doporučení založená na počtech stanovených v jiných laboratořích by měla být interpretována velmi opatrně. Statistická analýza poměru mezi počtem reinfundovaných buněk CD34 + a rychlostí obnovy krevních destiček po vysokých dávkách cytostatik naznačuje komplexní, ale kontinuální vztah. Hodnota doporučeného minimálního výtěžku 2,0 x 10 6 buněk CD34 + /kg je založena na zkušenostech z publikací s odpovídající hematologickou obnovou. Uvedené hodnoty zřejmě korelují s rychlejším zotavením, hodnoty pod touto hranicí jsou spojeny s pomalejším zotavením. Zvláštní upozornění u zdravých dárců, kteří podstupují mobilizaci periferních kmenových (progenitorových) buněk. Mobilizace PBPC nepřináší zdravým dárcům žádný přímý klinický užitek a měla by být vyhrazena pouze pro alogenní transplantaci kmenových buněk. Mobilizaci PBPC lze provádět pouze u dárců, kteří splňují obvyklá klinická a laboratorní kritéria pro dárcovství kmenových buněk se zvláštním zřetelem na hodnoty hematologických vyšetření a možná infekční onemocnění. Bezpečnost a účinnost Neupogenu u zdravých dárců ve věku < 16 let nebo > 60 let nebyla stanovena. U pacientů dostávajících Neupogen byla hlášena velmi často trombocytopenie. Počet krevních destiček proto má být pečlivě sledován. Přechodná trombocytopenie (počet krevních destiček < 100 x 10 9 /l) po podání filgrastimu a leukaferéze byla pozorována u 35 % hodnocených subjektů. Pouze ve dvou případech byl zaznamenán počet destiček < 50 x 10 9 /l, který byl přisuzován provedené leukaferéze. Pokud je nezbytné provést více než jednu leukaferézu, je třeba věnovat zvláštní pozornost dárcům, kteří mají před leukaferézou počet krevních destiček < 100 x 10 9 /l; obecně by se leukaferéza neměla provádět při počtu destiček < 75 x 10 9 /l. Leukaferéza by se dále neměla provádět u dárců užívajících antikoagulancia nebo u těch, kteří mají poruchu srážení krve. Podávání Neupogenu by mělo být přerušeno nebo dávka snížena v případě, že počet leukocytů překročí 70 x10 9 /l. Dárci, kterým byl podáván G-CSFs kvůli mobilizaci PBPC by měli být sledováni do doby, než se jejich hematologické hodnoty vrátí do normy. Byly popsány přechodné cytogenetické abnormality u zdravých dárců po podání G-CSF. Význam těchto změn je dosud neznámý. U zdravých dárců nelze zcela vyloučit riziko vzniku maligního myeloidního klonu. Doporučuje se proto, aby centra provádějící aferézu nejméně 10 let systematicky sledovala dárce kmenových buněk z hlediska dlouhodobé monitorace bezpečnosti přípravku. 1

11 Často se po podání G-CSF objevovaly obecně asymptomatické případy splenomegalie, méně časté byly případy ruptury sleziny u zdravých dárců (a pacientů). Některé případy ruptury sleziny skončily fatálně. Je třeba proto pečlivě kontrolovat velikost sleziny (např. klinickým vyšetřením, ultrazvukem) a na možnost ruptury sleziny pomýšlet u dárců a/nebo pacientů, kteří si stěžují na bolesti v levém podžebří nebo v levém rameni. U zdravých dárců byla často popsána dyspnoe a další plicní nežádoucí účinky (hemoptýza, plicní krvácení, plicní infiltráty, a hypoxie) byly hlášeny méně často. Při podezření nebo výskytu plicních nežádoucích účinků je třeba zvážit přerušení léčby Neupogenem a poskytnout odpovídající zdravotní péči. Zvláštní upozornění u příjemců alogenních periferních kmenových (progenitorových) buněk mobilizovaných Neupogenem Z údajů, které jsou v současnosti dostupné, vyplývá, že imunologické interakce mezi alogenním PBPC štěpem a příjemcem mohou být spojeny se zvýšeným rizikem akutní nebo chronické nemoci vyvolané reakcí štěpu proti hostiteli (Graft versus Host Disease - GvHD) ve srovnání s transplantací kostní dřeně. Zvláštní upozornění u pacientů s těžkou chronickou neutropenií (SCN) Krevní obraz U pacientů dostávajících Neupogen byla hlášena často trombocytopenie. Je nezbytné pečlivě sledovat počet krevních destiček, a to zejména v průběhu prvních několika týdnů léčby Neupogenem. Je třeba zvážit možnost snížení dávky nebo přechodného vysazení Neupogenu u pacientů s trombocytopenií, tj. při počtu krevních destiček trvale pod /mm 3. Může docházet i k dalším změnám počtu krvinek včetně anémie a přechodného zvýšení počtu myeloidních progenitorových buněk. Tyto změny vyžadují pečlivé sledování krevního obrazu. Transformace do leukemie nebo myelodysplastického syndromu V případě těžké chronické neutropenie je třeba věnovat zvýšenou pozornost jejímu odlišení od jiných poruch krvetvorby, jako je aplastická anémie, myelodysplasie a myeloidní leukemie. Před zahájením léčby by měl být vyšetřen kompletní diferenciální krevní obraz, počet krevních destiček a morfologie kostní dřeně s určením karyotypu. V průběhu klinických hodnocení byl u pacientů s těžkou formou chronické neutropenie léčených Neupogenem zaznamenán malý počet případů (přibližně 3 %) myelodysplastického syndromu nebo leukemie. Tento výskyt byl zjištěn pouze u pacientů s kongenitální neutropenií. Myelodysplastický syndrom (MDS) a leukemie jsou přirozenými komplikacemi tohoto onemocnění a jejich spojitost s podáváním Neupogenu je nejistá. Ve skupině čítající přibližně 12 % pacientů, kteří měli na počátku léčby normální cytogenetický nález, byly následně objeveny při pravidelných vyšetřeních abnormality včetně monosomie 7. chromozomu. V současné době není zcela jasné, zda dlouhodobá léčba pacientů trpících těžkou formou chronické neutropenie predisponuje tyto pacienty ke vzniku cytogenetických abnormalit, MDS nebo leukemické transformace. U těchto pacientů se doporučuje pravidelné (každých 12 měsíců) morfologické a cytogenetické vyšetření kostní dřeně. Další zvláštní upozornění 1

12 Měly by být vyloučeny další příčiny přechodné neutropenie, jako jsou například virové infekce. Po podání filgrastimu byly hlášeny velmi často případy splenomegalie a často případy ruptury sleziny. Pacientům, kteří dostávají filgrastim a hlásí bolesti v levé horní části břicha nebo v oblasti horních partií ramene, má být zkontrolována velikost sleziny nebo výskyt ruptury sleziny. Splenomegalie je přímým následkem léčby Neupogenem. U třiceti jednoho procenta (31 %) pacientů, kteří se zúčastnili klinických hodnocení, byla nalezena pohmatem zjistitelná splenomegalie. Zvětšení objemu sleziny, určené radiograficky, se objevovalo časně po zahájení léčby Neupogenem, a mělo tendenci dále stagnovat. Snížení dávky vedlo ke zpomalení růstu sleziny nebo se zvětšování zastavilo. U 3 % pacientů bylo nutné slezinu chirurgicky odstranit. Velikost sleziny by měla být pravidelně kontrolována. Ke zhodnocení abnormálního zvětšení sleziny by mělo stačit palpační vyšetření břicha (pohmatem). Hematurie se vyskytovala často a proteinurie se vyskytovala u nízkého počtu pacientů. Ke sledování těchto příznaků je nezbytný pravidelný rozbor moči. Bezpečnost a účinnost podávání přípravku novorozencům a pacientům s autoimunní neutropenií nebyla stanovena. Zvláštní upozornění u pacientů s HIV infekcí Po podání přípravku Neupogen byly hlášeny často případy splenomegalie. Pacientům, kteří dostávají filgrastim a hlásí bolesti v levé horní části břicha nebo v oblasti horních partií ramene, proto má být zkontrolována velikost sleziny nebo výskyt ruptury sleziny. Krevní obraz Absolutní počet neutrofilů (absolute neutrophil count - ANC) by měl být pečlivě sledován, a to zejména během prvních týdnů po zahájení léčby Neupogenem. Někteří pacienti mohou na zahajovací dávku Neupogenu reagovat velmi rychle a značným zvýšením počtu neutrofilů. První 2 až 3 dny léčby Neupogenem se doporučuje kontrolovat ANC denně. V průběhu další léčby se doporučuje kontrolovat ANC nejméně dvakrát týdně během prvních dvou týdnů léčby a poté jednou za týden nebo jednou za dva týdny po dobu udržovací terapie. Při intermitentním podávání 30 MU (300 g) Neupogenu za den může docházet k výraznému kolísání počtu neutrofilů. K určení nejnižší hranice (nadiru) absolutního počtu neutrofilů se doporučuje odebírat krevní vzorky ke stanovení ANC bezprostředně před plánovaným podáním Neupogenu. Riziko spojené se zvýšenými dávkami myelosupresivních léčiv Léčbou samotným Neupogenem nelze předejít vzniku trombocytopenie a anémie vyvolané myelosupresivní léčbou. Důsledkem případného podávání vysokých dávek nebo velkého počtu těchto přípravků zároveň s léčbou Neupogenem může být pro pacienta zvýšené riziko trombocytopenie a anémie. Doporučuje se pravidelně kontrolovat krevní obraz (viz výše). Infekce a maligní onemocnění vyvolávající myelosupresi (útlum kostní dřeně) Neutropenie může vzniknout následkem infekce oportunními mikroorganizmy, infiltrujícími kostní dřeň, jakými je například Mycobacterium avium, nebo na základě maligních onemocnění, jako je lymfom. U pacientů, kterým byla zjištěna infekční infiltrace kostní dřeně nebo malignita, je třeba kromě podávání Neupogenu kvůli neutropenii zvážit i příslušnou léčbu základního 1

13 onemocnění. Účinky Neupogenu na neutropenii vyvolanou infekční infiltrací kostní dřeně nebo maligním onemocněním nebyly dostatečně zhodnoceny. Zvláštní upozornění u přenašečů srpkovité anémie nebo u pacientů se srpkovitou anémií U přenašečů srpkovité anémie nebo u pacientů se srpkovitou anemií byly s používáním přípravku Neupogen hlášeny krize u srpkovité anémie, v některých případech s fatálním koncem. Při předepsání přípravku Neupogen přenašečům srpkovité anémie nebo pacientům se srpkovitou anemií má lékař postupovat velice opatrně. Všichni pacienti Neupogen obsahuje sorbitol (E420). Pacienti se vzácnými vrozenými problémy s intolerancí fruktózy by neměli být léčeni tímto přípravkem. Neupogen obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku na 0,6 mg/ml, čili je v podstatě bez sodíku. Pro lepší dohledatelnost faktorů stimulujících kolonie granulocytů (G-CSF) se má v záznamu pacienta zřetelně zaznamenávat obchodní název podaného přípravku. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Bezpečnost a účinnost Neupogenu podávaného ve stejný den s myelosupresivní cytotoxickou chemoterapií nebyla definitivně stanovena. Vzhledem k citlivosti rychle se dělících myeloidních buněk na myelosupresivní cytotoxickou chemoterapii, není podání Neupogenu doporučováno v časovém období od 24 hodin před chemoterapií až 24 hodin po chemoterapii. Předběžné výsledky získané od malého počtu pacientů léčených Neupogenem současně s 5-fluorouracilem ukazují na možnost zhoršení neutropenie. Případné interakce s jinými hematopoetickýni růstovými faktory a cytokiny nebyly dosud v rámci klinických hodnocení studovány. Vzhledem k tomu, že lithium podporuje uvolňování neutrofilů, může dojít při jeho podávání k zesílení účinku Neupogenu. Přestože tato interakce nebyla formálně hodnocena, není k dispozici důkaz o její škodlivosti. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Pro použití filgrastimu u těhotných žen nejsou k dispozici žádné údaje nebo jsou jen omezené údaje. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. U králíků byla pozorována zvýšená incidence embryonální letality při vysokých násobcích klinické expozice a v přítomnosti toxicity pro matku (viz bod 5.3). Existují literární údaje popisující transplacentární průnik filgrastimu u těhotných žen. Neupogen není v těhotenství doporučen. Ženám, které otěhotní během léčby přípravkem Neupogen, se doporučuje, aby se přihlásily do Programu sledování těhotenství společnosti Amgen. Kontaktní údaje jsou uvedeny na konci Příbalové informace. 1

14 Kojení Není známo, zda se filgrastim/metabolity vylučují do mateřského mléka. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Musí být rozhodnuto, zda ukončit kojení nebo ukončit/pozastavit léčbu přípravkem Neupogen posouzením přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro matku. Ženám, které při léčbě kojí, se doporučuje, aby se přihlásily do Programu sledování kojení společnosti Amgen. Kontaktní údaje jsou uvedeny na konci Příbalové informace. Fertilita Filgrastim neovlivnil reprodukční schopnost ani fertilitu potkaních samců nebo samic (viz bod 5.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Žádná klinická hodnocení o vlivu Neupogenu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyla prováděna. 4.8 Nežádoucí účinky a. Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastějším nežádoucím účinkem pozorovaným při klinických hodnoceních s pacienty trpícími nádorovými onemocněními byly bolesti muskuloskeletálního systému, které u 10 % pacientů dosahovaly mírné až střední intenzity a u 3 % pacientů silné intenzity. Dále byly popsány případy nemoci vyvolané reakcí štěpu proti hostiteli (graft versus host disease- GvHD, více informací v níže uvedeném bodě). Nejčastěji uváděným nežádoucím účinkem u zdravých dárců s mobilizací periferních kmenových (progenitorových) buněk (PBPC) byly bolesti muskuloskeletálního systému. U dárců byla po podání filgrastimu a leukaferéze rovněž zaznamenána leukocytóza a trombocytopenie. Dále byly popsány případy splenomegalie a ruptury sleziny. Některé případy ruptury sleziny byly fatální. Nejčastějším nežádoucím účinkem pozorovaným u pacientů s těžkou formou chronické neutropenie (SCN) v souvislosti s léčbou Neupogenem byly bolesti kostí, obecně bolesti muskuloskeletálního systému a splenomegalie. Myelodysplastický syndrom (MDS) nebo leukemie se vyvinuly u pacientů s vrozenou neutropenií léčenou Neupogenem (viz bod 4.4). Syndrom zvýšené permeability kapilár, který může být život ohrožující v případě opožděné léčby, byl hlášen méně často ( 1/1000 až < 1/100) u pacientů s nádorem podstupujících chemoterapii a zdravých dárců podstupujících mobilizaci progenitorových buněk z periferní krve po podání faktoru stimulujícího granulocytové kolonie; viz bod 4.4 a podbod C bodu 4.8. Jedinými nežádoucími účinky, které byly trvale dávány do souvislosti s podáváním Neupogenu při klinických hodnoceních s pacienty s infekcí HIV, byly muskuloskeletální bolesti, bolesti kostí a bolesti svalů. b. Souhrnné tabulky nežádoucích účinků 1

15 Údaje v níže uvedených tabulkách zachycují nežádoucí účinky zaznamenané v klinických hodnoceních a také spontánních hlášení. Nežádoucí účinky jsou roztříděny do skupin a seřazeny podle stupně závažnosti, od nejzávažnějších po nejméně závažné. Tabulky údajů byly vytvořeny zvlášť pro pacienty s nádorovým onemocněním, zdravé dárce s mobilizací periferních kmenových (progenitorových) buněk (PBPC), pacienty s těžkou formou chronické neutropenie (SCN) a pacienty s HIV. Ukazují tak různé profily nežádoucích účinků u různých skupin pacientů. Pacienti s nádorovým onemocněním Třídy orgánových systémů (MedDRA) Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Poruchy nervového systému Velmi časté ( 1/10) Zvýšená hladina kyseliny močové v krvi Zvýšení laktátdehydrogenázy v krvi Snížená chuť k jídlu a Bolesti hlavy a Časté ( 1/100 až < 1/10) Hypersenzitivita na lék a Nežádoucí účinky Méně časté ( 1/1000 až < 1/100) Ruptura sleziny a Splenomegalie a, e Krize u pacientů se srpkovitou anémií a Nemoc vyvolaná reakcí štěpu proti hostiteli (GvHD) b Pseudodna a Cévní poruchy Hypotenze Venookluzivní choroba d Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestináln í poruchy Orofaryngeální bolest a Kašel a Dušnost Průjem a Zvracení a Zácpa a Nevolnost a Hemoptýza e Poruchy bilance tekutin Syndrom zvýšené permeability kapilár a Syndrom akutní respirační tísně a Respirační selhání a Otok plic a Intersticiální plicní onemocnění a Plicní infiltrace a Plicní krvácení Vzácné ( 1/10000 až < 1/1000) Velmi vzácné (< 1/10000) 1

16 Třídy orgánových systémů (MedDRA) Velmi časté ( 1/10) Časté ( 1/100 až < 1/10) Nežádoucí účinky Méně časté ( 1/1000 až < 1/100) Vzácné ( 1/10000 až < 1/1000) Velmi vzácné (< 1/10000) Poruchy jater a žlučových cest Zvýšení gamaglutamyltransf erázy Zvýšení alkalické fosfatázy v krvi Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyrážka a Alopecie a Muskuloskeletální bolest c Astenie a Únava a Záněty sliznic a Bolesti a Dysurie Bolest na hrudi a Sweetův syndrom Kožní vaskulitida a Exacerbace revmatoidní artritidy Abnormality moči Glomerulonefriti da a Viz bod c b Byly hlášeny případy GvHD a fatálních příhod u pacientů po alogenní transplantaci kostní dřeně (viz bod c) c Včetně bolesti kostí, zad, artralgie, myalgie, bolesti končetin, muskuloskeletální bolesti, bolesti hrudních svalů a kostí, bolesti krční páteře d Tyto případy byly zaznamenány v postmarketingovém období u pacientů podstupujících transplantaci kostní dřeně nebo mobilizaci periferních progenitorových buněk (PBPC) e Tyto případy byly zaznamenány v průběhu klinického hodnocení Zdraví dárci s mobilizací periferních kmenových (progenitorových) buněk (PBPC) Třídy orgánových systémů (MedDRA) Velmi časté ( 1/10) Časté ( 1/100 až < 1/10) Nežádoucí účinky Méně časté ( 1/1000 až < 1/100) Vzácné ( 1/10000 až < 1/1000) Velmi vzácné (< 1/10000) Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Poruchy nervového systému Trombocytopenie a Splenomegalie a Ruptura sleziny a Leukocytóza a Krize u srpkovité anémie a Bolesti hlavy Zvýšení laktátdehydrogená zy v krvi Anafylaktická reakce Hyperurikemie (zvýšená hladina kyseliny močové v krvi) 1

17 Třídy orgánových systémů (MedDRA) Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a Velmi časté ( 1/10) Muskuloskeletální bolest b Časté ( 1/100 až < 1/10) Dyspnoe Zvýšení alkalické fosfatázy v krvi Nežádoucí účinky Méně časté ( 1/1000 až < 1/100) Syndrom zvýšené permeability kapilár a Plicní krvácení Hemoptýza Plicní infiltrace Hypoxie Zvýšení aspartátaminotran sferázy Zhoršení revmatoidní artritidy Glomerulonefriti da Vzácné ( 1/10000 až < 1/1000) močových cest a Viz bod c b Zahrnuje bolest kostí, bolest zad, artralgii, myalgii, bolest končetin, muskuloskeletální bolest, bolest svalstva a kostí hrudníku, bolest krční páteře Velmi vzácné (< 1/10000) Pacienti s těžkou formou chronické neutropenie (SCN) Třídy orgánových systémů (MedDRA) Velmi časté ( 1/10) Časté ( 1/100 až < 1/10) Nežádoucí účinky Méně časté ( 1/1000 až < 1/100) Vzácné ( 1/10000 až < 1/1000) Velmi vzácné (< 1/10000) Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy metabolismu a výživy Poruchy nervového systému Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestináln í poruchy Poruchy jater a žlučových cest Splenomegalie a Anemie Hyperurikemie Snížení glukózy v krvi Zvýšení laktátdehydrogenázy v krvi Bolesti hlavy Epistaxe Průjem Hepatomegalie Zvýšení alkalické fosfatázy v krvi Ruptura sleziny a Trombocytopenie a Krize u srpkovité anémie a 1

18 Třídy orgánových systémů (MedDRA) Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyrážka Velmi časté ( 1/10) Muskuloskeletální bolest b Artralgiie Časté ( 1/100 až < 1/10) Kožní vaskulitida Alopecie Osteoporóza Hematurie Glomerulonefritid a Reakce v místě vpichu Nežádoucí účinky Méně časté ( 1/1000 až < 1/100) Proteinurie Vzácné ( 1/10000 až < 1/1000) a Viz bod c b Zahrnuje bolest kostí, bolest zad, artralgii, myalgii, bolest končetin, muskuloskeletální bolest, bolest svalstva a kostí hrudníku, bolest krční páteře Velmi vzácné (< 1/10000) Pacienti s HIV Třídy orgánových systémů (MedDRA) Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Velmi časté ( 1/10) Muskuloskeletální bolest b Časté ( 1/100 až < 1/10) Splenomegalie a Nežádoucí účinky Méně časté ( 1/1000 až < 1/100) Krize u srpkovité anémie a Vzácné ( 1/10000 až < 1/1000) Velmi vzácné (< 1/10000) a Viz bod c b Zahrnuje bolest kostí, bolest zad, artralgii, myalgii, bolest končetin, muskuloskeletální bolest, bolest svalstva a kostí hrudníku, bolest krční páteře c. Popis vybraných nežádoucích reakcí Není známo (z dostupných údajů nelze určit) Glomerulonefritida U pacientů po alogenní transplantaci kostní dřeně, kterým byl podáván G-CSF, byly zaznamenány případy nemoci vyvolané reakcí štěpu proti hostiteli (GvHD) a fatální příhody (viz bod 4.4 a 5.1). V postmarketingovém sledování byly hlášeny případy syndromu zvýšené permeability kapilár při použití faktoru stimulujícího granulocytové kolonie. Obecně se vyskytly u pacientů s pokročilým 1

19 stádiem zhoubného onemocnění, se sepsí, užívajících vícesložkovou chemoterapii nebo podstupujících aferézu (viz bod 4.4). Pacienti s nádorovým onemocněním V randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických hodnoceních, Neupogen nezvyšoval výskyt nežádoucích účinků souvisejících s cytotoxickou chemoterapií. Nežádoucí účinky se v takových klinických hodnoceních vyskytovaly se stejnou frekvencí ve skupině pacientů léčených kombinací Neupogenu a chemoterapie jako ve skupině pacientů podstupujících léčbu placebem a chemoterapií a zahrnovaly: nevolnost a zvracení, alopecii, průjem, únavu, anorexii (sníženou chuť k jídlu), záněty sliznic, bolesti hlavy, kašel, vyrážku, bolesti na hrudi, astenii, faryngolaryngeální bolest (orofaryngeální bolest) a zácpu. V postmarketingovém období byly u pacientů léčených Neupogenem zaznamenány případy výskytu kožní vaskulitidy. Mechanismus, jakým vaskulitida u pacientů užívajících Neupogen vzniká, je neznámý. Údaje z klinických hodnocení naznačují, že frekvence výskytu těchto nežádoucích účinků je méně častá. V postmarketingovém období byly rovněž pozorovány případy Sweetova syndromu (akutní febrilní dermatózy). Údaje z klinických hodnocení naznačují, že frekvence výskytu těchto nežádoucích účinků je méně častá. V klinických hodnoceních a v postmarketingovém období byly zaznamenány případy nežádoucích účinků zasahujících plíce včetně intersticiální plicní choroby, otoku plic a plicní infiltrace. V některých případech stav pacienta vyústil v respirační selhání nebo syndrom akutní respirační tísně (ARDS), jež mohou být fatální (viz bod 4.4). Po podání filgrastimu byly hlášeny méně často případy splenomegalie a ruptury sleziny. Některé případy ruptury sleziny byly fatální (viz bod 4.4). V rámci klinických hodnocení a v postmarketingovém období byly zaznamenány případy hypersenzitivních reakcí včetně anafylaxe, vyrážky, kopřivky, angioedému, dyspnoe a hypotenze. Tyto nežádoucí účinky se vyskytovaly jak na začátku léčby, tak při následné léčbě. Celkově byla hlášení častější po i.v. podání. V některých případech se tyto reakce znovu vyskytly při opětovném zahájení léčby, čímž poukazovaly na příčinnou souvislost. Neupogen nemá být vůbec podáván pacientům s anamnézou prodělaných závažných alergických reakcí. V postmarketingovém období se objevily ojedinělé případy vazookluzivní krize u přenašečů srpkovité anémie nebo u pacientů se srpkovitou anemií (viz bod 4.4.). Údaje z klinických hodnocení naznačují, že frekvence výskytu těchto nežádoucích účinků je méně častá. U pacientů s nádorovým onemocněním léčených Neupogenem byla dále zaznamenána pseudodna. Údaje z klinických hodnocení naznačují, že frekvence výskytu těchto nežádoucích účinků je méně častá. Zdraví dárci s mobilizací PBPC U zdravých dárců a pacientů byly po podání filgrastimu často pozorovány obecně asymtomatické případy splenomegalie a méně často byly také zaznamenány případy ruptury sleziny. Některé případy ruptury sleziny byly fatální (viz bod 4.4). 1

20 Byly hlášeny plicní nežádoucí účinky (hemoptýza, plicní krvácení, plicní infiltráty, dyspnoe a hypoxie) (viz bod 4.4). Méně často se objevovaly případy exacerbace symptomů artrózy. Po podání filgrastimu a leukaferéze byla u 41 % dárců pozorována leukocytóza (počet bílých krvinek /WBC/ > 50 x 10 9 /l) a u 35 % dárců se vyskytla přechodná trombocytopenie (počet krevních destiček < 100 x 10 9 /l) (viz bod 4.4). Pacienti s těžkou formou chronické neutropenie (SCN) Pozorované nežádoucí účinky zahrnují splenomegalii, která může mít v menšině případů progresivní charakter, rupturu sleziny a trombocytopenii (viz bod 4.4). Nežádoucí účinky, které mohou souviset s léčbou Neupogenem a které se typicky vyskytovaly u < 2 % pacientů s těžkou formou chronické neutropenie (SCN), byly: reakce v místě vpichu, bolesti hlavy, hepatomegalie, bolesti kloubů, alopecie, osteoporóza a vyrážka. Při dlouhodobém užívání byla u 2 % SCN pacientů zaznamenána kožní vaskulitida. Pacienti s HIV U < 3 % pacientů se v souvislosti s léčbou Neupogenem vyskytla splenomegalie. Ve všech případech se jednalo o mírné až střední zvětšení, diagnostikované fyzikálním vyšetřením. Klinický průběh byl vždy benigní; u žádného pacienta nebyl zjištěn hypersplenizmus a žádný pacient nemusel podstoupit splenektomii. Vzhledem k tomu, že splenomegalie bývá u pacientů infikovaných HIV častá a objevuje se v různém stupni u pacientů s AIDS, je souvislost s léčbou Neupogenem nejasná (viz bod 4.4). d. Pediatrická populace Údaje z klinických hodnocení s dětskými pacienty naznačují, že bezpečnost a účinnost Neupogenu je u dospělých a dětí podstupujících cytotoxickou chemoterapii podobná, a nenasvědčují tedy tomu, že by filgrastim vykazoval rozdílné farmakokinetické vlastnosti v závislosti na věku. Jedinou trvale hlášenou nežádoucí příhodou byly muskuloskeletální bolesti. Ty však byly pozorovány i u populace dospělých pacientů. K dalšímu hodnocení použití Neupogenu u pediatrických pacientů není k dispozici dostatek údajů. e. Další zvláštní skupiny pacientů Použití u geriatrických pacientů Celkově nebyly zaznamenány žádné rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti cytotoxické chemoterapie u pacientů starších 65 let ve srovnání s mladšími dospělými pacienty (> 18 let věku). V klinických hodnoceních nebyly zjištěny žádné rozdíly v odpovědi na léčbu mezi populací straších a mladších dospělých pacientů. Neexistuje dostatek údajů k hodnocení použití Neupogenu k léčbě geriatrických pacientů u dalších schválených indikací. Pediatričtí pacienti s těžkou formou chronické neutropenie (SCN) 2

21 U pediatrických pacientů s těžkou formou chronické neutropenie podstupujících dlouhodobou léčbu Neupogenem byly zaznamenány případy snížené kostní denzity a osteoporózy. Údaje z klinických hodnocení naznačují, že frekvence výskytu těchto nežádoucích účinků je častá. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky: Předávkování Účinky Neupogenu v případě předávkování nebyly stanoveny. Ukončení léčby Neupogenem vede obvykle k poklesu cirkulujících neutrofilů o 50 % během 1 až 2 dnů, jejich návrat do normy trvá 1 až 7 dnů. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: cytokiny, ATC kód: L03AA02 Lidský G-CSF je glykoprotein, který reguluje tvorbu a uvolňování funkčních neutrofilů z kostní dřeně. Neupogen obsahující rekombinantní methionyl humánní G-CSF (filgrastim) způsobuje během 24 hodin významné zvýšení počtu neutrofilů v periferní krvi spolu s lehkým zvýšením monocytů. U některých pacientů s těžkou formou chronické neutropenie může filgrastim také vyvolávat mírné zvýšení počtu cirkulujících eosinofilů a bazofilů vzhledem k jejich počátečním hodnotám; někteří tito pacienti mohou mít eosinofilii nebo bazofilii již před zahájením léčby. Zvýšení počtu neutrofilů je v rozsahu doporučovaného dávkování závislé na dávce. Neutrofily tvořené v lidském těle po podání filgrastimu mají normální nebo zesílenou funkci, jak bylo prokázáno testy chemotaktických a fagocytárních funkcí. Ukončení léčby filgrastimem vede obvykle k poklesu cirkulujících neutrofilů o 50 % během 1 až 2 dní, jejich návrat do normy trvá 1 až 7dní. Podávání filgrastimu pacientům léčených cytotoxickou chemoterapií vede k signifikantnímu poklesu incidence, závažnosti a doby trvání neutropenie a febrilní neutropenie. Léčba filgrastimem významně zkracuje dobu trvání febrilní neutropenie, užívání antibiotik a hospitalizace po chemoterapii pro akutní myelogenní leukemii nebo po myeloablativní léčbě s následnou transplantací kostní dřeně. Incidence horečky a prokázaných infekcí snížena nebyla. Doba horečky nebyla zkrácena u pacientů podstupujících myeloablativní léčbu následovanou transplantací kostní dřeně. Užívání filgrastimu, ať už samotného nebo po chemoterapii, mobilizuje hematopoetické kmenové (progenitorové) buňky do periferní krve. Tyto autologní periferní progenitorové buňky (peripheral blood progenitor cells - PBPC) mohou být odebrány a podávány zpět infuzí po léčbě vysokými dávkami cytotoxických přípravků, buď namísto transplantace kostní dřeně nebo jako 2

22 její doplněk. Podání PBPC urychluje obnovu krvetvorby, zkracuje tím dobu, po kterou trvá riziko krvácivých komplikací a snižuje spotřebu transfúzí krevních destiček. U příjemců alogenních periferních progenitorových buněk mobilizovaných Neupogenem došlo podstatně rychleji k obnově hematologických parametrů, což vedlo k významnému zkrácení doby neléčené obnovy počtu krevních destiček v porovnání s alogenní transplantací kostní dřeně. Jedno retrospektivní evropské hodnocení hodnotící používání G-CSF po alogenní transplantaci kostní dřeně u pacientů s akutními leukemiemi naznačuje zvýšené riziko GvHD, mortality související s léčbou (TRM) a mortality, pokud byl G-CSF podáván. V jiném retrospektivním mezinárodním hodnocení u pacientů s akutní a chronickou myeloidní leukemií nebyl žádný vliv na riziko GvHD, TRM a mortalitu pozorován. Metaanalýzou hodnocení alogenních transplantací, včetně výsledků 9 prospektivních randomizovaných hodnocení, 8 retrospektivních hodnocení a 1 hodnocení případů a kontrol, nebyl zjištěný žádný vliv na riziko akutní GvHD, chronickou GvHD nebo časnou TRM. Relativní Riziko (95% CI) GvHD a TRM po léčbě s G-CSF po transplantaci kostní dřeně Akutní Trvání studie stupeň II-IV chronická Publikace N GvHD GvHD Meta-analýza 1,08 1,02 (2003) a 1198 (0,87, 1,33) (0,82, 1,26) Evropské retrospektivní 1,33 1,29 hodnocení (2004) b 1789 (1,08, 1,64) (1,02, 1,61) Mezinárodní retrospektivní 1,11 1,10 hodnocení (2006) b 2110 (0,86, 1,42) (0,86, 1,39) TRM 0,70 (0,38, 1,31) 1,73 (1,30, 2,32) 1,26 (0,95, 1,67) a Analýza zahrnuje hodnocení týkající se transplantace kostní dřeně v tomto období; v některých hodnoceních se používal GM-CSF b Analýza zahrnuje pacienty po transplantaci kostní dřeně v tomto období Podávání filgrastimu zdravým dárcům k mobilizaci periferních kmenových (progenitorových) buněk před alogenní transplantací periferních kmenových (progenitorových) buněk Dávka 10 g/kg/den podávaná subkutánně zdravým dárcům po dobu 4 až 5 po sobě následujících dní umožňuje získat 4 x 10 6 CD34 + buněk/kg tělesné váhy u většiny dárců po dvou leukaferézách. Podávání filgrastimu pacientům (dětem nebo dospělým) s těžkou formou chronické neutropenie (těžká vrozená, cyklická a idiopatická neutropenie) vede k přetrvávajícímu zvýšení absolutního počtu neutrofilů v periferní krvi a sníženému počtu infekčních komplikací a souvisejících stavů. Podávání filgrastimu pacientům infikovaným HIV vede k udržení normálního počtu neutrofilů, což umožňuje podávání antivirových a/nebo dalších myelosupresivních léčiv podle plánovaného schématu dávkování. Nejsou důkazy o tom, že by u pacientů infikovaných HIV docházelo ke zvýšené replikaci HIV. Tak jako jiné hematopoetické růstové faktory, G-CSF vykazuje in vitro stimulační vlastnosti na lidských endoteliálních buňkách. 2