sp.zn.: sukls108570/2013

Transkript

1 sp.zn.: sukls108570/2013 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Klabax 500 mg 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Klabax 500 mg :jedna tableta obsahuje clarithromycinum 500 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta Světle žluté, bikonvexní oválné potahované tablety na jedné straně s vyraženým C a s 2 na druhé straně půlicí rýhy, druhá strana tablety je hladká. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Klabax - je určen pro léčbu následujících infekcí, pokud jsou způsobené citlivými organismy: Infekce dolních cest dýchacích: akutní a chronická bronchitida a pneumonie. Infekce horních cest dýchacích: sinusitida a faryngitida Infekce kůže a měkkých tkání mírného až středního stupně. Klabax je vhodný pro úvodní léčbu komunitních respirační infekcí a bylo prokázáno, že je účinný in vitro proti běžným a atypickým respiračním patogenům, jak je uvedeno v bodu 5.1. Pro eradikaci H. pylori u pacientů s duodenálními vředy ve vhodné kombinaci s antibakteriálními terapeutickými režimy a v přítomnosti suprese kyseliny způsobené omeprazolem nebo lansoprazolem (viz bod 4.2). Je třeba vzít v úvahu oficiální pokyny týkající se vhodného použití antibakteriálních léků. Klabax je indikován u dospělých a dětí ve věku 12 let a starších. 4.2 Dávkování a způsob podání Přípravek Klabax může být podáván bez ohledu na jídlo, protože potrava neovlivňuje rozsah biologické dostupnosti. Pacienti s infekcemi dýchacích cest nebo kůže a měkkých tkání: Dospělí a dospívající: Obvyklá dávka je 250 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů, i když může být zvýšená na 500 mg dvakrát denně až po dobu 14 dnů u závažných infekcí. Přípravek Klabax potahované tablety není vhodný pro děti mladší 12 let o tělesné hmotnosti menší než 30 kg. Starší lidé: stejně jako dospělí. Děti: Děti mladší než 12 let: Použití Klabaxu potahované tablety se nedoporučuje u dětí mladších než 12 let. Děti starší než 12 let: Stejně jako dospělí. Obvyklá délka léčby je 6 až 14 dnů. 1/17

2 Pacienti s poruchou ledvin: U pacientů s poruchou ledvin s clearance kreatininu menší než 30 ml/minutu se má dávka Klabaxu snížit na polovinu, tzn. 250 mg jednou denně nebo 250 mg dvakrát denně u závažnějších infekcí. Léčba u těchto pacientů nemá trvat déle než 14 dnů. Vzhledem k tomu, že tablety nelze rozdělit a není možné dávku snížit z 500 mg denně, nemají se tablety Klabax 500 mg u této populace pacientů používat (viz bod 4.3). Pacienti s poruchou jater: Je třeba opatrnosti při podávání tohoto antibiotika pacientům s poruchou jaterních funkcí. 4.3 Kontraindikace Klabax je kontraindikován u pacientů se známou přecitlivělostí na klarithromycin, makrolidová antibiotika nebo jakoukoliv pomocnou látku. Souběžné podávání Klabaxu a jakéhokoliv z následujících léků je kontraindikováno: astemizol, cisaprid, pimozid a terfenadin, protože to může způsobit prodloužení QT intervalu a srdeční arytmie včetně komorové tachykardie, komorové fibrilace a torsade de pointes (viz bod 4.5). Podobné účinky byly pozorovány při souběžném podávání astemizolu a ostatních makrolidů. Souběžné podávání Klabaxu a ergotaminových derivátů (ergotamin a dihydroergotamin) je kontraindikováno, protože to může způsobit ergotaminovou toxicitu (viz bod 4.5). Klabax se nemá podávat pacientům s anamnézou prodloužení QT intervalu nebo komorovou srdeční arytmií, včetně torsades de pointes (viz body 4.4 a 4.5). Klabax se nemá užívat současně s inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny), lovastatinem nebo simvastatinem, vhledem k riziku rhabdomyolýzy. Léčba těmito léky se má přerušit během léčby Klabaxem (viz bod 4.4). Klabax se nemá podávat pacientům s hypokalemií (riziko prodloužení QT intervalu). Klabax se nemá užívat u pacientů, kteří trpí těžkým jaterním selháním v kombinaci s poruchou ledvin. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Lékař nemá předepisovat Klabax těhotným ženám bez důkladného zvážení přínosu proti rizikům, zejména během prvních tří měsíců těhotenství (viz bod 4.6). U pacientů s těžkou insuficiencí ledvin je třeba opatrnosti (viz bod 4.2). Klarithromycin je vylučován zejména játry. Proto je třeba opatrnosti při podávání tohoto antibiotika pacientům s poruchou jaterních funkcí. Je třeba opatrnosti při podávání Klabaxu pacientům se střední až těžkou poruchou jater. Byly hlášeny případy fatálního jaterního selhání (viz bod 4.8). Někteří pacienti trpěli preexistujícím jaterním onemocněním nebo mohli užívat jiné hepatotoxické léčivé přípravky. Pacienty je třeba informovat o tom, že mají přerušit léčbu a kontaktovat svého lékaře, pokud dojde k vzniku příznaků jaterního onemocnění, jako je anorexie, žloutenka, tmavá moč, pruritus nebo citlivost břicha. Pseudomembranózní kolitida byla hlášena při použití téměř všech antibakteriálních léků, zahrnujících makrolidy, a může být různého rozsahu od lehké formy až po formu život ohrožující. Průjem spojený s Clostridium difficile (CDAD) byl hlášen při použití téměř všech antibakteriálních přípravků včetně Klabaxu a může být různé závažnosti od mírného průjmu po fatální kolitidu. Kmeny C. difficile produkující hypertoxin způsobují zvýšenou morbiditu a mortalitu, protože tyto infekce mohou být refrakterní na antimikrobiální terapii a mohou vyžadovat kolektomii. Léčba antibakteriálními přípravky mění normální flóru tlustého střeva, což způsobuje přerůstání C. difficile, které produkuje toxiny A a B, které přispívají k rozvoji CDAD. CDAD je třeba zvážit u všech pacientů, kteří přicházejí s průjmem po použití antibiotik. Je třeba odebrat důkladnou zdravotní 2/17

3 anamnézu, protože se u CDAD vyskytly zprávy, že se může objevit během dvou měsíců po podávání antibakteriálních přípravků. Proto je důležité uvažovat o této diagnóze u pacientů, u nichž dojde k rozvoji závažného průjmu během nebo po léčbě Klabaxem. Ukončení podávání Klabaxu je třeba zvážit bez ohledu na indikace. Je třeba provést mikrobiální testy a zahájit adekvátní léčbu: odpovídající podávání tekutin a elektrolytů, dodávání bílkovin, léčba antibiotiky na C. difficile a případně dle linické indikace chirurgická intervence. Lékům inhibujícím peristaltiku je třeba se vyhnout. Klabax může způsobit exacerbaci nebo zhoršení myasthenia gravis, a proto je třeba ho používat s opatrností u pacientů s myasthenia gravis, protože byly hlášeny případy takového zhoršení. Po uvedení na trh se vyskytly zprávy kolchicinové toxicity při souběžném užití klarithromycinu a kolchicinu, zejména u starších osob, z nichž některé se vyskytly u pacientů s nedostatečností ledvin. U některých takových pacientů byla hlášena i úmrtí (viz bod 4.5). Pokud je nezbytné souběžné podávání kolchicinu a Klabaxu, je třeba pacienty monitorovat s ohledem na klinické příznaky toxicity kolchicinu. Je třeba opatrnosti s ohledem na souběžné podávání Klabaxu a triazolobenzodiazepinů, jako je triazolam a midazolam (viz bod 4.5). Je třeba opatrnosti s ohledem na souběžné podávání Klabaxu s dalšími ototoxickými léky, zejména aminoglykozidy. Monitorování vestibulární a sluchové funkce je třeba provádět během léčby a po ní. Vzhledem k riziku prodloužení QT intervalu je třeba Klabax používat s opatrností u pacientů s onemocněním koronárních tepen, těžkou srdeční insuficiencí, hypomagnesemií, nekompenzovanou, bradykardií (< 50 tepů za minutu) nebo pokud je podáván souběžně s dalšími léčivými přípravky s účinkem na prodloužení QT intervalu (viz bod 4.5). Klabax se nesmí používat u pacientů s vrozeným nebo dokumentovaným získaným prodloužením QT intervalu nebo anamnézou komorové arytmie (viz bod 4.3). Pneumonie: Z hlediska výskytu rezistence Streptococcus pneumoniae na makrolidy je důležité, že testování citlivosti bude provedeno při předepisování Klabaxu z důvodu komunitní pneumonie. V případě nozokomiální pneumonie se má Klabax užívat v kombinaci s dalšími vhodnými antibiotiky. Infekce kůže a měkkých tkání mírné až střední závažnosti: Tyto infekce jsou nejčastěji způsobovány Staphylococcus aureus a Streptococcus pyogenes, které mohou být oba rezistentní na makrolidy. Proto je důležité, aby bylo provedeno testování citlivosti. V případech, kde není možné použít beta-laktamová antibiotika (např. alergie), mohou být lékem volby jiná antibiotika, jako je klindamycin. V současnosti je u makrolidů zvažována pouze úloha u některých kožních a měkkotkáňových infekcí, jako jsou infekce způsobené Corynebacterium minutissimum (erythrasma), acne vulgaris a erysipel a v situacích, kdy není možné používat léčbu penicilinem. V případě závažné akutní reakce z přecitlivělosti, jako je anafylaxe, Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza, je třeba léčbu Klabaxem přerušit okamžitě a je třeba urgentně zahájit odpovídající léčbu. Klabax se má užívat s opatrností při současném podávání léků způsobujích indukci enzymu cytochromu CYP3A4 (viz bod 4.5). Inhibitory HMG CoA reduktázy: Souběžné užití Klabaxu s lovastatinem nebo simvastatinem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Podobně jako u jiných makrolidů bylo u Klabaxu udáváno zvýšení koncentrací inhibitorů reduktázy HMG-CoA (viz bod 4.5). Vyskytly se vzácné zprávy rhabdomyolýzy u pacientů, kteří souběžně užívají tyto léky. Pacienty je třeba monitorovat s ohledem na příznaky myopatie. Také se vyskytly vzácné zprávy rabdomyolýzy u pacientů, kteří užívají atorvastatin nebo rosuvastatin souběžně s Klabaxem. Při použití s Klabaxem, atorvastatinem nebo rosuvastatinem má být podáván v nejnižších možných dávkách. Je třeba zvážit úpravu dávky statinu nebo použití statinu, který není závislý na metabolismu CYP3A (například fluvastatin nebo pravastatin). 3/17

4 Perorální antidiabetika nebo inzulín: Souběžné užití Klabaxu a perorálních hypoglykemik anebo inzulínu může způsobit významnou hypoglykemii. V případě určitých hypoglykemizujících léků, jako je nateglinid, pioglitazon, repaglinid a rosiglitazon může být zapojena inhibice enzymu CYP3A4 působením klarithromycinemu a mohla by způsobit hypoglykémii při souběžném podávání. Je doporučeno pozorné monitorování glykemie. Perorální antikoagulancia: Existuje riziko závažného krvácení a významného zvýšení mezinárodního normalizovaného poměru (INR) a protrombinového času v případě, že je Klabax podáván současně s warfarinem (viz bod 4.5). INR a protrombinový čas je třeba často monitorovat po dobu, kdy pacienti dostávají Klabax a perorální antikoagulancia. Předepisování Klabaxu při absenci prokázané nebo velmi suspektní bakteriální infekce nebo v profylaktické indikaci pravděpodobně neposkytne pacientovi přínos a zvýší riziko rozvoje bakterií rezistentních na léky. Použití jakékoliv antimikrobiální terapie, jako např. klarithromycin, pro léčbu infekce H. pylori, může selektovat organismy rezistentní na léky. Prolongované nebo opakované použití klarithromycinu může vést k přerůstání necitlivých baktérií nebo hub. Pokud dojde k superinfekci, má být léčba klarithromycinem přerušena a zavedena vhodná léčba. Také je třeba dávat pozor na možnost zkřížené rezistence mezi klarithromycinem a dalšími makrolidy, a také linkomycinem a klindamycinem. Klarithromycin v kombinaci s terapií ranitidin bismutcitrátem není doporučen u pacientů s clearance kreatininu menší než 25 ml/min. Klarithromycinum v kombinaci s ranitidin bismutcitrátem nemá být používán u pacientů s anamnézou akutní porfyrie. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Použití následujících léků je přísně kontraindikováno v důsledku možných závažných lékových interakcí: Cisaprid, pimozid, astemizol a terfenadin Zvýšené hladiny cisapridu byly hlášené u pacientů, kteří dostávali klarithromycin a cisaprid souběžně. To může způsobit prodloužení QT intervalu a srdeční arytmie včetně komorové tachykardie, komorové fibrilace a torsade de pointes. Podobné účinky byly pozorovány u pacientů, kteří užívali klarithromycin a pimozid souběžně (viz bod 4.3). U makrolidů byly hlášeny změny metabolismu terfenadinu vedoucí ke zvýšeným hladinám terfenadinu, které bylo někdy spojováno se srdečními arytmiemi, jako je prodloužení QT intervalu, komorová tachykardie, komorová fibrilace a torsades de pointes (viz bod 4.3). V jedné studii u 14 zdravých dobrovolníků vedlo souběžné podávání klarithromycinu a terfenadinu k 2-3 násobnému zvýšení sérové hladiny kyselého metabolitu terfenadinu a k prodloužení QT intervalu, které nezpůsobovalo klinicky detekovatelný účinek. Podobné účinky byly pozorovány při souběžném podávání astemizolu a ostatních makrolidů. Ergotamin/dihydroergotamin Zprávy po uvedení na trh ukazují, že souběžné podávání klarithromycinuu s ergotaminem nebo dihydroergotaminem bylo spojeno s akutní ergotaminovou toxicitou charakterizovanou vasospasmem a ischemií končetin a dalších tkání, včetně centrálního nervového systému. Souběžné podávání klarithromycinu a těchto léčivých přípravků je kontraindikováno (viz bod 4.3). 4/17

5 ÚČINKY DALŠÍCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NA KLARITHROMYCIN Léky, které jsou induktory CYP3A (např. rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, třezalka) mohou indukovat metabolismus klarithromycinumu. To může způsobit subterapeutické hladiny klarithromycinumu vedoucí ke snížené účinnosti. Dále může být nezbytné monitorovat plazmatické hladiny induktoru CYP3A, který by mohl být zvýšený v důsledku inhibice CYP3A působením klarithromycinu (viz také relevantní produktová informace pro podaný inhibitor CYP3A4). Souběžné podávání rifabutinu a klarithromycinu vedlo ke zvýšení hladiny rifabutinu a snížení sérových hladin klarithromycinu spolu se zvýšeným rizikem uveitidy. U následujících léků je známo nebo existuje podezření, že ovlivňují koncentrace cirkulujícího klarithromycinuu. Může být nezbytné provést úpravu dávky klarithromycinu nebo zvážit alternativní léčbu. Efavirenz, nevirapine, rifampicin, rifabutin a rifapentin Silné induktory systému metabolismu cytochromu P450, jako je efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin a rifapentin mohou akcelerovat metabolismus klarithromycinu, a tím snižovat plazmatické hladiny klarithromycinu, zatímco zvyšují hladiny 14-(R)- klarithromycinu (14-OH-klarithromycin), metabolitu, který je také mikrobiologický aktivní. Vhledem k tomu, že mikrobiologické aktivity klarithromycinu a 14-OH- klarithromycinu jsou odlišné pro různé bakterie, mohl by být potřebný terapeutický účinek narušen během souběžného podávání klarithromycinu a enzymových induktorů. Flukonazol Souběžné podávání flukonazolu v dávce 200 mg denně a klarithromycinu 500 mg dvakrát denně u 21 zdravých dobrovolníků vedlo ke zvýšení průměrné minimální koncentrace ustáleného stavu klarithromycinu (C min ) a plochy pod křivkou (AUC) 33% resp. 18%. Koncentrace ustáleného stavu účinného metabolitu 14 OH- klarithromycinu nebyly významně ovlivněné souběžným podáváním flukonazolu. Není nutná žádná úprava dávky klarithromycinu. Ritonavir Farmakokinetická studie ukázala, že souběžné podávání 200 mg ritonaviru každých osm hodin a 500 mg klarithromycinu každých 12 hodin vedlo k významné inhibici metabolismu klarithromycinu. C max klarithromycinu se zvýšila o 31%, C min se zvýšila o 182% a AUC se zvýšila o 77% při souběžném podávání ritonaviru. Byla zaznamenána v zásadě kompletní inhibice tvorby 14-OH- klarithromycinu. Z důvodu širokého terapeutického okna klarithromycinu není nutné snižování dávky u pacientů s normální funkcí ledvin. Avšak u pacientů s postižením ledvin má být zvážena následující úprava dávky: U pacientů s CLCR 30 až 60 ml/min má být dávka klarithromycinu snížena o 50%. U pacientů s CLCR <30ml/min má být dávka klarithromycinu snížena o 75%. Dávky klarithromycinu větší než 1 g/den nemají být podávány spolu s ritonavirem. Podobné úpravy dávky se mají zvážit u pacientů se sníženou funkcí ledvin, pokud je ritonavir používán k posílení farmakokinetického účinku s jinými inhibitory HIV proteázy, zahrnujícími atazanavir a sachinavir (viz bod níže, Obousměrné lékové interakce). ÚČINKY KLARITHROMYCINU NA DALŠÍ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY Interakce založené na CY3A4 Souběžné podávání klarithromycinu, který je známým inhibitorem CYP3A a léku, který je primárně metabolizován pomocí CYP3A, může být spojeno se zvýšením lékových koncentrací, které by mohly zvýšit nebo prodloužit terapeutické a závažné účinky souběžně podávaného léku.klarithromycin se má užívat s opatrností u pacientů, kteří jiné léčivé přípravky, o nichž je známo, že jsou substrátem CYP3A, zejména, pokud má substrát CYP3A úzké bezpečnostní rozmezí (např. karbamazepin) anebo je substrát rozsáhle metabolizován tímto enzymem. Je možné zvážit úpravu dávky, a pokud je to možné, je třeba u pacientů léčených souběžně Klabaxem důkladně monitorovat sérové koncentrace léků primárně metabolizovaných CYP3A. 5/17

6 U následujících léků nebo třídy léků je známo nebo existuje podezření, že jsou metabolizované stejným isoenzymem CYP3A: alprazolam, astemizol, karbamazepin, cilostazol, cisaprid, cyklosporin, disopyramid, námelové alkaloidy, lovastatin, methylprednisolon, midazolam, omeprazol, perorální antikoagulancia (například warfarin), pimozid, chinidin, rifabutin, sildenafil, simvastatin, sirolimus, takrolimus, terfenadin, triazolam a vinblastin. Lékové interakce podobnými mechanismy prostřednictvím jiných isoenzymů v rámci systému cytochromu P450 zahrnují fenytoin, theofylin a valproát. Antiarytmika Vyskytly se zprávy po uvedení na trh o výskytu torsades de pointes, které se objevují při souběžném použití klarithromycinu a chinidinu nebo disopyramidu. Během souběžného podávání klarithromycinu u těchto léků je třeba sledovat elektrokardiogram s ohledem na prodloužení QT intervalu. Sérové hladiny těchto léků se mají monitorovat během léčby Klabaxem. Omeprazol Klarithromycin (500 mg každých 8 hodin) byl podáván v kombinaci s omeprazolem (40 mg denně) zdravým dospělým subjektům. Plazmatická koncentrace v ustáleném stavu omeprazolu byla zvýšená (C max, AUC 0-24 a t 1/2 zvýšené o 30%, 89%, resp. 34%) při současném podávání klarithromycinu. Průměrné 24 hodinové žaludeční ph bylo 5,2, pokud byl omeprazol podáván samostatně a 5,7, pokud byl omeprazol podáván souběžně s klarithromycinem. Cyklosporin, takrolimus a sirolimus Souběžné použití perorálního klarithromycinu způsobilo více než 2-násobné zvýšení C min hladin cyklosporinu a takrolimu. Podobné účinky jsou očekávány také pro sirolimus. Při zahájení léčby klarithromycinem u pacientů, kteří již dostávají jakýkoliv z těchto imunosupresivních léků, musí být důkladně monitorovány plazmatické hladiny cyklosporinu, takrolimu nebo sirolimu a případně musí být jejich dávka snížena. Pokud je podávání klarithromycinu zastaveno, má se opětovné podávání dávek cyklosporinu, takrolimu nebo sirolimu řídit plazmatickými hladinami. Inhibitory HMG CoA reduktázy Podobně jako u jiných makrolidů inhibuje i klarithromycin metabolismus některých inhibitorů HMG- CoA reduktázy (např. lovastatin a simvastatin), což způsobuje zvýšené plazmatické hladiny těchto léčivých přípravků. Vyskytly se vzácné zprávy rhabdomyolýzy u pacientů, kteří souběžně užívají tyto léky. Klarithromycin může způsobovat podobné interakce s atorvastatinem a menší interakce s cerivastatinem. Při současném podávání klarithromycinu a simvastatinu, atorvastatinu nebo cerivastatinu je indikováno, aby byli pacienti důkladně monitorováni s ohledem na příznaky myopatie. Léčba infekcí H. pylori: I když plazmatické koncentrace klarithromycinumu a omeprazolu mohou být zvýšené, pokud se podávají současně, není nutná žádná úprava dávkování. Klarithromycinum (500 mg každých 8 hodin) byl podáván v kombinaci s omeprazolem (40 mg denně) zdravým dospělým subjektům. Plazmatické koncentrace v ustáleném stavu omeprazolu byly zvýšené (C max, AUC 0-24 a t 1/2 zvýšené o 30%, 89%, resp. 34%) při současném podávání klarithromycinu. Průměrné 24 hodinové žaludeční ph bylo 5.2, pokud byl omeprazol podáván samostatně a 5.7, pokud byl omeprazol podáván souběžně s klarithromycinumem. Při doporučeném dávkování neexistuje žádná klinicky významná interakce mezi klarithromycinumem a lansoprazolem. Současné podávání klarithromycinumu s ranitidin bismutcitrátem způsobilo zvýšenou plazmatickou koncentraci ranitidinu (57%), zvýšené minimální plazmatické koncentrace bismutu (48%) a zvýšení plazmatických koncentrací 14 hydroxy klarithromycinumu v plazmě (31%). Tyto účinky jsou klinicky nevýznamné. Sildenafil, tadalafil a vardenafil Každý z těchto inhibitorů fosfodiesterázy je metabolizován, alespoň částečně, prostřednictvím CYP3A, a CYP3A může být inhibován současným podáváním klarithromycinu. Současné podávání klarithromycinu se sildenafilem, tadalafilem nebo vardenafilem by pravděpodobně způsobilo zvýšení 6/17

7 expozice inhibitoru fosfodiesterázy. Redukce dávek sildenafilu, tadalafilu a vardenafilu má být zváženo, pokud jsou tyto léky podávány společně s klarithromycinem. Theofylin, karbamazepin Výsledky klinických studií ukazují, že došlo k středně závažnému, ale statisticky významnému (p 0,05) zvýšení hladin cirkulujícího theofylinu nebo karbamazepinu, pokud byl kterýkoliv z těchto léků podáván současně s klarithromycinem. Může být nezbytné snížení dávky. Tolterodin Primární cesta metabolismu pro tolterodin je prostřednictvím 2D6 isoformy cytochromu P450 (CYP2D6). Nicméně u podskupiny populace postrádající CYP2D6 je identifikovaná metabolická cesta prostřednictvím CYP3A. V této populační podskupině způsobuje inhibice CYP3A významně vyšší sérové koncentrace tolterodinu. Snížení dávkování tolterodinu může být v populaci slabých metabolizátorů CYP2D6 nezbytné v přítomnosti inhibitorů CYP3A, jako je klarithromycin. Triazolobenzodiazepiny (například alprazolam, midazolam, triazolam) Pokud je midazolam podáván souběžně s klarithromycinem (500 mg dvakrát denně), byla AUC midazolamu zvýšena 2.7-krát po intravenózním podání midazolamu a 7-krát po perorálním podání. Souběžnému podání perorálního midazolamu a klarithromycinu je třeba se vyhýbat. Pokud je intravenózní midazolam podáván souběžně s klarithromycinem, musí být pacient důkladně sledován, aby bylo možné provést úpravu dávky. Stejná opatření se vztahují také na jiné benzodiazepiny, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A, zahrnujících triazolam a alprazolam. Pro benzodiazepiny, které nejsou při své eliminaci závislé na CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam) je klinicky významná interakce s klarithromycinem nepravděpodobná. Vyskytly se zprávy po uvedení na trh, které udávaly lékové interakce a účinky na centrální nervový systém (CNS) (např. somnolence a zmatenost) při souběžné podání klarithromycinu a triazolamu. Doporučuje se monitorování pacienta s ohledem na zvýšený farmakologický vliv na CNS. Perorální antikoagulační přípravky Klarithroimycin může potencovat účinky warfarinu. Prothrombinový čas by se měl sledovat často a dávky warfarinu by se měly dle potřeby upravit. Spontánní zprávy v období po uvedení na trh naznačují, že souběžné podávání Klarithromycin s perorálními antikoagulanciemi mohou potencovat účinky perorálních antikoagulancií. INR a prothrombinový čas je třeba po dobu, kdy pacienti dostávají klarithromycin a perorální antikoagulancia, často monitorovat. DALŠÍ LÉKOVÉ INTERAKCE Kolchicin Kolchicin je substrát pro CYP3A a efluxní transportér P- glykoproteid (Pgp). Je známo, že klarithromycin a další makrolidy inhibují CYP3A a Pgp. Pokud se klarithromycin a kolchicin podávají společně, inhibice Pgp anebo CYP3A působením klarithromycinu mohou způsobit zvýšení expozice kolchicinu. Pacienti mají být monitorováni s ohledem na klinické příznaky toxicity kolchicinu. (Viz bod 4.4). Digoxin Digoxin je považován za substrát pro efluxní transportér P-glykoprotein (Pgp). O klarithromycinu je známo, že Pgp inhibuje. Pokud se klarithromycin a digoxin podávají společně, inhibice Pgp působením klarithromycinu může způsobit zvýšení expozice digoxinu. Při sledování po uvedení na trh byly hlášené zvýšené sérové koncentrace digoxinu u pacientů, kteří dostávají klarithromycin a digoxin souběžně. Někteří pacienti vykazovali klinické příznaky shodné s toxicitou digoxinu, zahrnující potenciálně fatální arytmie. Koncentrace digoxinu v séru mají být důkladně monitorovány v době, kdy pacienti dostávají současně digoxin a klarithromycin. 7/17

8 Zidovudin Souběžné perorální podávání klarithromycinuu a zidovudinu u dospělých pacientů s HIV může vést k poklesu ustáleného stavu koncentrací zidovudinu. Vzhledem k tomu, že se zdá, že klarithromycin interferuje s absorpcí souběžně podávaného perorálního zidovudinu, může být této interakci předcházeno rozložením dávek klarithromycinu a zidovudinu tak, aby byl možný 4-hodinový interval mezi jednotlivými dávkami. Nezdá se, že by se tato interakce vyskytovala u pediatrických pacientů infikovaných HIV, kteří užívají suspenzi klarithromycinu spolu se zidovudinem nebo dideoxyinosinem. Tato interakce je nepravděpodobná, pokud je klarithromycin podáván nitrožilní infuzí. Fenytoin a valproát Vyskytly se spontánní nebo publikované zprávy o interakcích inhibitorů CYP3A zahrnujících klarithromycin s léky, které jsou metabolizovány pravděpodobně CYP3A (například fenytoin a valproát). U těchto léků je doporučeno stanovení sérové koncentrace, pokud se podávají souběžně s klarithromycinem. Byly hlášeny zvýšené sérové hladiny. OBOUSMĚRNÉ LÉKOVÉ INTERAKCE Atazanavir Klarithromycin a atazanavir jsou substráty a inhibitory CYP3A a existují známky dvojstranné lékové interakce. Současné podávání klarithromycinu (500 mg dvakrát denně) s atazanavirem (400 mg jednou denně) způsobilo 2-násobné zvýšení expozice klarithromycinu a 70% pokles expozice 14-OHklarithromycinuu s 28% zvýšením AUC atazanaviru. Z důvodu širokého terapeutického okna klarithromycinu, nemá být nutné snižování dávky u pacientů s normální funkcí ledvin. Pro pacienty se střední renální funkcí (clearance kreatininu 30 až 60 ml/min) má být dávka Klabaxu snížena o 50%. U pacientů s clearance kreatininu <30ml/min má být dávka Klabaxu snížena o 75% pomocí vhodné lékové formy klarithromycinu. Dávky Klabaxu větší než mg/den nemají být podávány spolu s inhibitory proteáz. Itrakonazol Klarithromycin a intrakonazol jsou substráty a inhibitory CYP3A vedoucí k dvojstranné lékové interakci. Klarithromycin může zvyšovat plazmatické hladiny itrakonazolu, zatímco itrakonazol může zvyšovat plazmatické hladiny klarithromycinuumu. Pacienti užívající itrakonazol a klarithromycin současně by měli být důkladně monitorováni s ohledem na příznaky zvýšeného nebo prodlouženého farmakologického účinku. Sachinavir Klarithromycin a sachinavir jsou substráty a inhibitory CYP3A a existují známky dvojstranné lékové interakce. Souběžné podávání klarithromycinu (500 mg dvakrát denně) a sachinaviru (měkké tobolky, 1200 mg třikrát denně) u 12 zdravých dobrovolníků vedlo k ustálenému stavu AUC a hodnotám C max sachinaviru, které byly o 177% a 187% vyšší než hodnoty, které byly zaznamenány u samotného sachinaviru. Hodnoty AUC a C max byly asi o 40% vyšší než hodnoty samotného klarithromycinu. Při současném podávání dvou léků po omezenou dobu v hodnocených dávkách nebo lékových formách není nutná žádná úprava dávky. Pozorování z lékových interakčních studií využívajících lékovou formu měkké tobolky nemusí být reprezentativní pro účinky pozorované při užití tvrdých tobolek sachinaviru. Pozorování v lékových interakčních studiích provedených pomocí samotného sachinaviru nemusí být reprezentativní pro účinky pozorované v kombinované terapii sachinaviru a ritonaviru, proto v případě souběžného podávání této kombinované terapie s klarithromycinem je třeba zvážit potenciální účinky ritonaviru na klarithromycin (viz bod 4.5 Ritonavir). Verapamil Hypotenze, bradyarytmie a laktátová acidóza byly zaznamenány u pacientů, kteří užívají klarithromycin a verapamil souběžně. 8/17

9 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Bezpečnost klaritromycinu pro použití během těhotenství a kojení nebyla stanovena. Na základě různých výsledků získaných ze studií na myších, potkanech, králících a opicích, nepříznivé účinky na embryofetální vývoj nelze vyloučit. Proto se nedoporučuje použití během těhotenství bez důkladného zvážení přínosů vůči riziku. Klarithromycin vylučuje do mateřského mléka. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nejsou k dispozici údaje o vlivu klarithromycinu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Možnost vzniku závratí, vertiga, zmatenosti a dezorientace, které se mohou u léku objevovat, je třeba vzít v úvahu předtím, než bude pacient řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky a. Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášené události u dospělých a dětí užívajících klarithromycin byly bolesti břicha, průjem, nauzea, zvracení, abnormální chuť (3%), Tyto nežádoucí reakce jsou obvykle mírné intenzity a jsou v souladu se známým bezpečnostním profilem makrolidových antibiotik (viz odstavec b v bodě 4.8). Nedošlo k žádnému významnému rozdílu v incidenci těchto gastrointestinálních nežádoucích reakcí během klinických studií mezi populací pacientů s nebo bez preexistujících mykobakteriálních infekcí. b. Tabulkový souhrn nežádoucích účinků Následující tabulka ukazuje nežádoucí reakce hlášené v klinických studiích a ze zkušeností po uvedení klarithromycinu ve formě tablet s okamžitým uvolňováním, granulí pro perorální suspenzi, prášku pro injekční roztok, tablet s prodlouženým uvolňováním na trh. Reakce, u nichž byla zvažována alespoň minimální souvislost s klarithromycinem, jsou uvedeny dle systému orgánových tříd a frekvence pomocí následující konvence: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1 000 až < 1/100) a neznámé (nežádoucí účinky ze zkušeností po uvedení na trh. Nelze odhadovat z dostupných údajů.). V každé frekvenční skupině jsou prezentovány nežádoucí reakce v pořadí snižující se závažnosti, kde bylo možné závažnost hodnotit. Třída orgánových systémů Infekce a infestace Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté 1/10 Časté 1/100 až < 1/10 Méně časté 1/1 000 až < 1/100 Celulitida 1, kandidóza, gastroenteritida 2, infekce 3, vaginální infekce Leukopenie, neutropenie 4, trombocytemie 3, eosinofílie 4 Poruchy Anafylaktoidní reakce 1, imunitního systému 5 hypersenzitivita Neznámé (není možné odhadnout z dostupných údajů) Pseudomembranózní kolitida, erysipel, erythrasma Agranulocytóza, trombocytopenie Anafylaktická reakce Poruchy metabolismu a výživy Anorexie, snížená chuť k jídlu Hypoglykemie 6 9/17

10 Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Poruchy ucha a labyrintu Nespavost Dysgeuzie, bolesti hlavy, porucha chuti Úzkost, nervozita 3, křik 3 Ztráta vědomí 1, dyskineze 1, závratě, somnolence 7, tremor Vertigo, porucha sluchu, tinitus Srdeční poruchy Srdeční zástava 1, fibrilace síní 1, elektrokadiogram s prodloužením QT 8, extrasystoly 1, palpitace Psychotické poruchy, zmatenost, depersonalizace, deprese, dezorientace, halucinace, abnormální sny Konvulze, ageuzie, parosmie, anosmie Hluchota Cévní poruchy Vazodilatace 1 Krvácení 9 Respirační, hrudní a mediastinální Astma 1, epistaxe 2, plicní embolie 1 poruchy Gastrointestinální poruchy Průjem 10, zvracení, dyspepsie, nauzea, bolest břicha Ezofagitida 1, gastrooezofageální reflux 2, gastritida, proktalgie 2, stomatitida, glositida, distenze břicha 4, zácpa, sucho v ústech, říhání, flatulence Torsade de pointes 8, komorová tachycardie 8 Akutní pankreatitida, změna barvy jazyka, změna barvy zubů Poruchy jater a žlučových cest Abnormální jaterní testy Cholestáza 4, hepatitida 4, zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení aspartátaminotransferázy, zvýšení gammaglutamyltransferázy 4 Jaterní selhnání 11, hepatocelulární žloutenka Poruchy kůže a podkožní tkáně Vyrážka, hyperhidróza Bulózní dermatitida 1, pruritus, urtikarie, makulopapulární vyrážka 3 Stevens-Johnsonův syndrom 5, toxická epidermální nekrolýza 5, poléková vyrážka s eosinofílií a systémovými příznaky (DRESS), akné Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Svalové spasmy 3, muskuloskeletální ztuhlost 1, myalgie 2 Rhabdomyolýza 2,12, myopatie Poruchy ledvin a močových cest Zvýšení krevního kreatininu 1, zvýšení dusíku močoviny 1 Renální selhání, instersticiální nefritida 10/17

11 Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření Flebitida v místě injekce 1 Bolesti v místě injekce 1, zánět v místě injekce 1 Malátnost 4, pyrexie 3, astenie, bolesti na hrudi 4,zimnice 4, únava 4 Abnormální poměr albuminu a globulinu 1, zvýšení krevní alkalické fosfatázy 4, Zvýšení krevní laktátdehydrogenázy 4 Zvýšení INR 9, prodloužení protrombinového času 9, abnormální barva moči 1 Nežádoucí lékové reakce s hlášené pouze pro prášek pro injekční roztok 2 Nežádoucí lékové reakce hlášené pouze pro tablety s prodlouženým uvolňováním 3 Nežádoucí lékové reakce udávané pouze pro granule pro perorální suspenzi 2 Nežádoucí lékové reakce hlášené pouze pro tablety se středním uvolňováním 5,8,10,11,12 Viz bod a) 6,7,9 Viz bod c) c. Popis vybraných nežádoucích reakcí Ve velmi vzácných případech bylo hlášeno jaterní selhání s fatálním výsledkem a obecně bylo spojeno se závažnými základními chorobami anebo souběžnou medikací (viz bod 4.4). Je třeba dbát zvláštní pozornosti při průjmu, protože byly hlášeny případy průjmu spojeného s výskytem Clostridium difficile (CDAD) při použití téměř všech antibakteriálních přípravků včetně Klabaxu a tento průjem může být různé závažnosti od mírného průjmu po fatální kolitidu. (viz bod 4.4) V případě závažné akutní reakce z přecitlivělosti, jako je anafylaxe, Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza, je třeba léčbu Klabaxem přerušit okamžitě a je třeba urgentně zahájit odpovídající léčbu (viz bod 4.4). Jako u ostatních makrolidů byl i u klarithromycinu vzácně zaznamenán výskyt prodloužení QT intervalu, komorové tachykardie a torsades de pointes (viz body 4.4 a 4.5). Pseudomembranózní kolitida byla hlášena při použití téměř všech antibakteriálních léků zahrnujících karithromycin a může být různé závažnosti od lehké formy až po formu život ohrožující. Proto je důležité zvažovat tuto diagnózu u pacientů, kteří přichází s průjmem po podání antibakteriálních léků (viz bod 4.4). V některých zprávách o rhabdomyolýze byl klarithromycin podáván souběžně se statiny, fibráty, kolchicinem nebo alopurinolem (viz body 4.3 a 4.4). Vyskytly se zprávy po uvedení na trh o toxicitě kolchicinu při současném použití klarithromycinu a kolchicinu, zejména u starších osob anebo pacientů s renální insuficiencí, z nichž některé byly s fatálním koncem (viz body 4.4 a 4.5). Vyskytly se vzácné zprávy o hypoglykemii, z nichž se některé případy vyskytly u pacientů užívajících současně perorální antidiabetika nebo inzulín (viz body 4.4 a 4.5). Vyskytly se zprávy po uvedení na trh, které udávaly lékové interakce a účinky na centrální nervový systém (CNS) (např. somnolence a zmatenost) při souběžném použití Klabaxu a triazolamu. Doporučuje se monitorování pacienta s ohledem na zvýšený farmakologický vliv na CNS (viz bod 4.5). Existuje riziko závažného krvácení a významného zvýšení mezinárodního normalizovaného poměru (INR) a protrombinového času v případě, že je Klabax podáván současně s warfarinem. INR a 11/17

12 prothrombinový čas je třeba často monitorovat po dobu, kdy pacienti dostávají Klabax a perorální antikoagulancia (viz body 4.4 a 4.5). Vyskytly se vzácné zprávy o výskytu klarithromycinu ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním ve stolici, z nichž mnoho se vyskytlo u pacientů s anatomickými (např. ileostomie nebo kolostomie) nebo funkčními gastrointestinálními poruchami se zkráceným časem průchodu GIT. V mnoha zprávách se zbytky tablet objevily v obsahu průjmovité stolice. Doporučuje se, aby pacienti, kteří zpozorují zbytky tablet ve stolici a žádné zlepšení jejich stavu, byli převedeni na jiné antibiotikum. Zvláštní populace: Nežádoucí reakce u imunokompromitovaných pacientů (viz bod e) d. Pediatrické populace Očekává se, že frekvence, typ a závažnost nežádoucích reakcí jsou u u dětí stejné jako u dospělých. e. Další zvláštní populace Imunokompromitovaní pacienti U pacientů s AIDS a jiných imunokompromitovaných pacientů léčených vyššími dávkami klarithromycinu po delší časové období z důvodu mykobakteriálních infekcí je často obtížné odlišit nežádoucí účinky, které jsou možná spojené s podáváním klarithromycinu kvůli základním příznakům HIV onemocnění nebo souběžnými chorobami. U dospělých pacientů byly nejčastěji hlášené následující nežádoucí účinky pacienty léčenými celkovými denními dávkami 1000 mg a 2000 mg klarithromycinu: nauzea, zvracení, porucha chuti, bolesti břicha, průjem, vyrážka, flatulence, bolesti hlavy, zácpa, poruchy sluchu, zvýšení aspartátaminotransferázy (AST a alaninaminotransferázy) v séru (ALT). Další události s nízkou frekvencí zahrnovaly dyspnoe, nespavost a sucho v ústech. Incidence byly srovnatelné u pacientů léčených dávkou 1000 mg a 2000 mg, ale byly obecně asi 3 až 4 krát častější u pacientů, kteří dostávali celkové denní dávky 4000 mg klarithromycinu. U těchto imunokompromitovaných pacientů bylo provedeno hodnocení laboratorních hodnot analýzou výsledků, které byly mimo rozsah abnormálních hodnot (tzn. extrémně vysoké nebo nízké limity) pro specifický test. Na základě těchto kritérií mělo asi 2% až 3% těchto pacientů, kteří dostávali 1000 mg nebo 2000 mg klarithromycinu denně závažné abnormální zvýšení hladin ALT a AST a abnormálně nízké počty leukocytů a trombocytů. Nižší procento pacientů u těchto dvou skupin dávek mělo také zvýšené hladiny dusíku močoviny v krvi (BUN). Mírně zvýšené incidence abnormálních hodnot byly zaznamenány u pacientů, kteří dostávali 4000 mg denně ve všech parametrech kromě leukocytů. 4.9 Předávkování Zprávy naznačují, že po užití velkého množství klarithromycinu je možné očekávat gastrointestinální příznaky. Nežádoucí reakce doprovázející předávkování mají být léčené rychlou eliminací nevstřebatného léku (žaludeční laváž) a zavedením podpůrných opatření. Jako u ostatních makrolidů, ani zde se neočekává, že budou sérové hladiny klarithromycinu významně ovlivněny hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou. Pacient s anamnézou bipolární poruchy požil 8 gramů klarithromycinu a vyvinula se porucha stavu psychiky, paranoidní chování, hypokalemie a hypoxemie. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčivy pro systémovou aplikaci, makrolidy ATC kód: J01FA09 12/17

13 Obecné vlastnosti Mechanismus účinku: Klarithromycin je semisyntetický derivát erythromycinu A. Uplatňuje svůj antibakteriální účinek vazbou na 50S podjednotku ribozómu citlivé baktérie a supresí syntézy proteinů. Mikrobiologie: Klarithromycin má excelentní in vitro účinky proti standardním kmenům bakterií a klinickým izolátům. Je vysoce potentní proti široké škále aerobních a anaerobních grampozitivních a gramnegativních organismů. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) klarithromycinu jsou obecně o jeden log 2 ředění potentnější než MIC erythromycinu. Údaje in vitro také ukazují, že klarithromycin má také vynikající účinnost proti Legionella pneumophila a Mycoplasma pneumoniae. Je baktericidní vůči Helicobacter pylori. Tento účinek klarithromycinu je vyšší při neutrálním ph než v kyselém ph. Údaje in vitro a in vivo ukazují, že toto antibiotikum má účinek proti klinicky významným mykobakteriálním kmenům. Bakteriální spektrum klarithromycinu in vitro je následující. Níže je uvedena tabulka MIC mezních hodnot. OBVYKLE CITLIVÉ BAKTERIE Streptococcus agalactiae Streptococcus pyogenes Streptococcus viridans Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Neisseria gonorrhoeae Listeria monocytogenes Legionella pneumophila Pasteurella multocida Mycoplasma pneumoniae Helicobacter (Campylobacter) pylori Campylobacter jejuni Chlamydia pneumoniae (TWAR) Chlamydia trachomatis Moraxella (Branhamella) catarrhalis Bordetella pertussis Borrelia burgdorferi Staphylococcus aureus Clostridium perfringens Peptococcus niger Propionibacterium acnes Bacterioides melaninogenicus Mycobacterium avium Mycobacterium leprae Mycobacterium kansaii Mycobacterium chelonae Mycobacterium fortuitum Mycobacterium intracellulare NECITLIVÉ BAKTERIE Enterobacteriacae Pseudomonas sp. Hlavní metabolit klarithromycinu u člověka a jiných primátů je mikrobiologicky účinný metabolit 14- OH-klarithromycin. Tento metabolit je stejně účinný nebo 1-2-krát méně účinný, než mateřská sloučenina pro většinu organismů, s výjimkou H. influenzae, proti kterému je dvakrát účinnější. Mateřská sloučenina a 14-OH-metabolit vykazují buď aditivní nebo synergistický účinek na H. influenzae. U morčat s legionelovou infekcí byla intraperitoneální dávka 1,6 mg/kg/den klarithromycinu efektivnější než 50 mg/kg/den erythromycinu. 13/17

14 Testy citlivosti: Kvantitativní metody, které vyžadují hodnocení průměru zóny, poskytují nejpřesnější odhad citlivosti bakterie na antimikrobiální látky. Jeden doporučený postup využívá disk impregnovaný 15 µg klarithromycinu pro testování citlivosti (Kirby- Bauerův difuzní test). Interpretace korelují průměry inhibičních zón tohoto diskového testu s hodnotou MIC pro klarithromycin. MIC je stanoveny pomocí bujónové nebo agarové diluční metody. Doporučené testovací medium pro testování citlivosti u Haemophilus influenzae dle National Committee of Clinical Laboratory Standards (NCCLS) je Haemophilus Test Medium (H.T.M.). Korelace průměrů zóny diskové inhibice s MIC je uvedena na následující tabulce: Interpretační standardy klarithromycinu Průměr inhibiční zóny (mm) MIC (mcg/ml) Organismy S I R S I R Všechny organismy (s výjimkou Haemophilus a Staphylococci) Staphylokoky Haemophilus influenzae při testování na HTM* * HTM = hemofilové testovací medium S = citlivý I = intermediární R = rezistentní Při těchto postupech ukazuje zpráva z laboratoře citlivý, že infekční agens bude pravděpodobně reagovat na terapii. Zpráva rezistentní ukazuje, že infekční organismus asi nebude reagovat na terapii. Zpráva intermediární citlivost ukazuje, že terapeutický účinek léku může být nejednoznačný nebo že by byl organismus citlivý, pokud by se použily vyšší dávky (dále označováno jako střední citlivost). Mezní hodnoty Následující mezní hodnoty pro klarithromycin, oddělující citlivé organismy od rezistentních organismů, byly stanoveny Evropskou komisí pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST). Mezní hodnoty (MIC, μg/ml) Mikroorganismus Citlivý ( ) Rezistentní (>) Streptococcus spp. 0,25 μg/ml 0,5 μg/ml Staphylococcus spp. 1 μg/ml 2 μg/ml Haemophilus spp. 1 μg/ml 32 μg/ml Moraxella catarrhalis 0,25 μg/ml 0,5 μg/ml Klarithromycin se používá pro eradikaci H. pylori, minimální inhibační koncentrace (MIC) 0,25 μg/ml, která byla stanovena jako mezní bod citlivosti institutem Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce: 14/17

15 Klarithromycin je rychle a dobře vstřebáván z gastrointestinálního traktu primárně v jejunu ale podléhá rozsáhlému metabolismu prvního průchodu po perorálním podání. Absolutní biologická dostupnost 250 mg tablet klarithromycinu je asi 50%. Potrava mírně zpomaluje absorpci, ale neovlivňuje rozsah biologické dostupnosti. Proto tablety klarithromycinu mohou být podány bez ohledu na potravu. Vzhledem k chemické struktuře (6-O-methylerythromycin) je klarithromycin celkem rezistentní na degradaci kyselinou v žaludku. Vrcholové plazmatické hladiny 1 2 μg/ml klarithromycinu byly pozorovány u dospělých po perorálním podání 250 mg dvakrát denně. Po podání 500 mg klarithromycinu dvakrát denně byla vrcholová plazmatická hladina 2,8 μg/ml. Po podání 250 mg klarithromycinu dvakrát denně dosahuje mikrobiologicky účinný 14- hydroxy metabolit vrcholové plazmatické koncentrace 0,6 μg/ml. Ustálený stav je dosažen během 2 dnů od podání. Distribuce: Klarithromycin penetruje dobře do různých kompartmentů s odhadovaným distribučním objemem l. Klarithromycin poskytuje koncentrace v některých tkáních, které jsou několikrát vyšší, než cirkulující hladiny léku. Zvýšené hladiny klarithromycinu byly nalezeny v tkáni tonzil i plic. Klarithromycin také penetruje sliznici žaludku. Klarithromycin je v terapeutických hladinách asi z 80% vázán na proteiny plazmy. Biotransformace a eliminace: Klarithromycin je rychle a rozsáhle metabolizován v játrech. Metabolismus zahrnuje zejména N- dealkylaci, oxidaci a stereospecifickou hydroxylaci na pozici C14. Farmakokinetika klarithromycinu je nelineární v důsledku saturace jaterního metabolismu ve vyšších dávkách. Poločas eliminace se zvyšuje z 2-4 hodin po podání 250 mg klarithromycinu dvakrát denně na 5 hodin po podání 500 mg klarithromycinu dvakrát denně. Biologický poločas účinného 14-hydroxy metabolitu je mezi 5 6 hodinami po podání 250 mg klarithromycinu dvakrát denně. Po perorálním podání radioaktivního klarithromycinu byla zjištěna 70-80% radioaktivita ve stolici. Asi 20 30% klarithromycinu se nachází jako nezměněná aktivní látka v moči. Tato část se zvyšuje, pokud se dávka zvyšuje. Renální insuficience zvyšuje hladiny klarithromycinu v plazmě, pokud není dávka snížena. Celková plazmatická clearance byla odhadnuta na asi 700 ml/min, s renální clearance asi 170 ml/min. Zvláštní populace: Porucha ledvin: Snížení výsledků při renální insuficienci vedlo ke zvýšené plazmatické hladině klarithromycinem a hladinám aktivního metabolitu v plazmě. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní, subchronická a chronická toxicita: Studie byly provedeny u myší, potkanů, psů anebo opic s klarithromycinem podaným perorálně. Trvání podávání bylo od jedné perorální dávky po opakované denní podávání po dobu 6 následujících měsíců. U akutních studií u myší a potkanů zemřel jeden potkan, ale žádná myš po podání jedné 5 g/kg tělesné hmotnosti. Střední letální dávka byla proto větší než 5 g/kg, nejvyšší přípustná dávka pro podání. Žádné nežádoucí účinky nebyly přisouzeny klarithromycinem u primátů exponovaných 100 mg/kg/den po dobu 14 následujících dnů nebo 35 mg/kg/den po dobu 1 měsíce. Podobně nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky u potkanů exponovaných 75 mg/kg/den po dobu 1 měsíce až 35 kg/den po dobu 3 měsíců nebo 8 mg/kg/den po dobu 6 měsíců. Psi byli citlivější na klarithromycin a tolerovali 50 mg/kg/den po dobu 14 dnů. 10 mg/kg/den v 1 a 3 měsících a 4 mg/kg/den po dobu 6 měsíců bez nežádoucích účinků. Hlavní klinické příznaky v toxických dávkách u těchto studií popisovaly výše uvedené zvracení, slabost, sníženou spotřebu jídla a nárůst hmotnosti, salivaci, dehydrataci a hyperaktivitu. Dvě z deseti opic dostávaly 400 mg/kg/den a zemřely 8. den léčby. Žlutě zbarvená stolice odcházela při několika samostatných příležitostech u některých přežívajících opic po podání dávky 400 mg/kg/den po dobu 28 dnů. 15/17

16 Primární cílový orgán při toxických dávkách u všech druhů byly játra. Rozvoj hepatotoxicity u všech druhů byl detekovatelný časným zvýšením sérových koncentrací alkalické fosfatázy, alanin- a aspartátaminotransferázy, gamaglutamyltransferázy anebo laktátdehydrogenázy. Přerušení podávání léku vedlo obecně k návratu nebo k normálním koncentracím těchto specifických parametrů. Další tkáně postižené méně často v různých studiích zahrnovaly žaludek, thymus a další lymfoidní tkáně a ledviny. Pouze u psů se objevila konjunktivální injekce a slzení po téměř terapeutických dávkách. Při masivní dávce 400 mg/kg/den se u některých psů a opic vyvinuly korneální opacity anebo otok. Fertilita, reprodukce a teratogenita: Studie fertility a reprodukce prokázaly, že denní dávky mg/kg/den podávané samcům a samicím potkanů by nezpůsobily žádné nežádoucí účinky na cyklus říje, fertilitu, porod a počet a životaschopnost mláďat. Dvě studie teratogenity u potkanů Wistar (p.o.) a Sprague-Dawley (p.o. a i.v.), jedna studie na Novém Zélandě na bílých králících a jedna studie na opicích Cynomolgus neprokázaly žádné teratogenní účinky klarithromycinem. Pouze v jedné dodatečné studii u potkanů Sprague- Dawley v obdobných dávkách a prakticky podobných podmínkách způsobily velmi nízké, statisticky nevýznamné incidence (asi 6%) kardiovaskulárních anomálií. Tyto anomálie byly asi v důsledku spontánní exprese genetických změn v kolonii. Dvě studie u myší také ukázaly variabilní incidenci rozštěpů patra (3-30%) po dávkách 70 krát horní hranice obvyklých denních klinických dávek u člověka (500 mg dvakrát denně), ale nikoliv při 35 násobku maximální denní klinické dávky u člověka, což naznačovalo maternální a fetální toxicitu, ale nikoliv teratogenicitu. Bylo prokázáno, že klarithromycin způsobuje embryonální ztráty u opic po podání v asi 10- násobku horní hranice obvyklé denní dávky u člověka (500 mg dvakrát denně) počínaje gestačním dnem 20. Tento účinek byl dán do souvislosti s mateřskou toxicitou léku při velmi vysokých dávkách. Další studie u gravidních opic v dávkách asi 2,5 až 5 krát maximální plánovaná denní dávka nepředstavovaly žádné zvláštní nebezpečí. Dominantní letální test u myší, kterým bylo podáváno 1000 mg/kg/den (asi 70-krát maximální denní klinická dávka u člověka) byla jasně negativní na jakoukoliv mutagenní aktivitu a v segmentu I studie u potkanů léčenými maximálně 500 mg/kg/den (asi 35 krát maximální denní klinická dávka u člověka) po dobu 80 dnů se nevyskytly žádné známky funkční poruchy u samčí fertility v důsledku dlouhodobé expozice těmto velmi vysokým dávkám klarithromycinem. Mutagenita: Studie hodnotící mutagenní potenciál klarithromycinem byly provedeny pomocí neaktivovaného a aktivovaného potkaního jaterního mikrozomálního testovacího systému (Amesův test). Výsledky těchto studií neukázaly žádné známky muteganního potenciálu v lékových koncentracích 25 μ g/petriho miska nebo méně. Při koncentraci 50 μg byl lék toxický pro všechny testované kmeny. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: mikrokrystalická celulóza povidon magnesium-stearát kyselina stearová mastek koloidní bezvodý oxid křemičitý sodná sůl kroskarmelózy čištěná voda Potahová vrstva tablety: Potahová soustava Opadry 20H52875 žlutá (hypromelóza, hyprolóza, propylenglykol, oxid titaničitý, vanilin, hlinitý lak chinolinové žluti), čištěná voda 16/17

17 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C v původním obalu. 6.5 Druh obalu a velikost balení Průhledný PVC/PVDC/Al blistr, krabička Velikost balení: Balení 14 potahovaných tablet. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI S.C. Terapia S.A. Str. Fabricii 124 Cluj-Napoca Rumunsko Souběžný dovozce: Galmed, a.s., Těšínská 1349/296, Ostrava-Radvanice, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 15/222/03-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/DATUM PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /17